Мы уже знаем, что опухолевые клетки – хитрые, даром что «тупые»: с одной стороны, не поддаются контролю и не отвечают на нормальные стимулы, с другой – так научились обманывать иммунную систему, что она их не замечает, пока не становится слишком поздно. Но на хитрость клетки всегда найдется хитрость ученых: они придумали немало способов обмануть опухолевую клетку и подстегнуть иммунитет на борьбу. Химеры! В данном случае – искусственно созданные. Именно с их помощью разработали удивительный метод борьбы с опухолями – CAR-T (chimeric antigen receptor to T-cells, химерный антигенный рецептор к Т-клеткам).

Давайте вспомним греческую мифологию: химера – это огнедышащее чудовище с головой и шеей льва, туловищем, из которого растет голова козы, и хвостом в виде змеи, порождение Тифона и Ехидны (мы говорили о химерах в главе «Группы крови без мифов»). В переносном смысле – несбыточная идея, а в биологии – организм, который исходно состоит из генетически разнородных клеток. И Т-клетки, которые научились создавать ученые, – это огнедышащие химеры, способные распознавать и уничтожать опухолевые клетки. И Ехидна может родить что-то полезное, да.

Звучит сложно и даже немного загадочно с налетом мистицизма, а суть в том, что для борьбы с опухолью используют собственные иммунные клетки больного – T-лимфоциты. Медики забирают их из организма пациента, где они не работают как должны, и модифицируют: с помощью вирусного вектора «приделывают» химерный антигенный рецептор, который помогает им вспомнить свое истинное предназначение – распознавать и уничтожать зловредную клетку. После этого модифицированные клетки несколько дней активно делятся, а потом их вводят обратно пациенту, а дальше CAR-T-клетки сами находят и уничтожают опухоль.

Звучит просто (хотя и немного из области фантастики), но в жизни все, конечно, куда сложнее: технология эта – сложная и дорогостоящая. К тому же перед введением CAR-T нужно провести деплецию – курс химиотерапии (врачи и хотели бы от нее уйти, но пока не могут). В данном случае химиотерапия нужна, чтобы снизить активность тех Т-клеток, которые остались в организме больного, иначе они могут уничтожить модифицированные CAR-T клетки.

С одной стороны, это новейший способ терапии: первый CAR-T препарат официально разрешен к применению в 2017 году. С другой – исследования по этой теме идут более 30 лет. Первая статья на эту тему была опубликована в 1989 году командой израильских ученых под руководством профессора Зелига Эшхара. А дизайн первого CAR-T-клеточного продукта первого поколения был сделан в 1993 году. В 2006-м стало понятно, что правильно обученные Т-клетки могут распознавать и уничтожать опухоль. В 2010 году появилось первое сообщение об успешном, уже клиническом, использовании анти-CD19 CAR-T-клеточного продукта у пациента с рефрактерным течением фолликулярной лимфомы. Затем в 2011 году вышла статья об эффективном применении анти-CD19 CAR-T-клеток у пациента с хроническим лимфолейкозом, а в 2013 году опубликованы статьи по взрослым пациентам и детям с рефрактерными ОЛЛ. В декабре 2013 года журнал «Science» назвал CAR-T-клеточную иммунотерапию рака «Прорывом года».

70–71. В CAR-T лаборатории НМИЦ гематологии

Из архива НМИЦ гематологии

Терапия эта очень дорогостоящая: в клиниках США и Израиля она стоит 300–500 тысяч долларов США. Но в 2017–2018 годах в дело вступили китайские ученые, которые сейчас по многим параметрам опережают своих западных коллег, но при этом терапия CAR-T-клеточными препаратами в Поднебесной стоит в разы дешевле.

Сейчас разрабатываются четвертое и пятое поколения препаратов, в которые встраивается так называемый суицидальный ген. Дело в том, что введенные в организм пациента клетки иногда проявляют, скажем так, избыточное рвение: так активно борются с опухолью, что порождают малоуправляемую воспалительную реакцию – цитокиновый шторм, о котором все узнали во время эпидемии COVID: температура за 40, давление резко падает. Американские и китайские ученые научились вставлять в химерную клетку-убийцу специфический ген, и когда CAR-Тубийцы выполнили свою миссию, можно ввести определенный препарат, который убьет уже их: ну, примерно как владелец ночного клуба Джек Руби застрелил (кстати, в прямом эфире) Ли Харви Освальда, который убил президента США Джона Кеннеди. Только с клетками-химерами эта цепочка убийств – сначала они, потом их – будет управляемой и прогнозируемой. Создание таких клеток – вопрос ближайшего будущего.

К 2022 году в мире использовалось всего девять CAR-T препаратов. Прогнозируется, что мировой рынок промышленных CAR-T клеток к 2036 году вырастет в сто (!) раз. В 2024 году в НМИЦ гематологии начались первые в России клинические испытания CAR-T препарата «Утжефра». Исследование завершилось в 2025 году. Результаты полностью соответствуют мировому опыту.

Сегодня CAR-T – самая быстроразвивающаяся область клеточной терапии. К 2024 году число зарегистрированных клинических исследований в этой области выросло в полтора раза до 1580, при этом 71,2 % из них посвящены лечению опухолевых заболеваний системы крови. В какой-то момент возникло даже что-то вроде «головокружения от успехов»: уж очень соблазнительно думать, что универсальное лекарство от онкологических заболеваний найдено, ведь препараты на основе CAR-T клеток эффективно работают тогда, когда, казалось, больному уже ничто не помогает. Это особенно актуально для пациентов с лимфатическими опухолями. «Показания к применению CAR-T клеточной технологии расширяются уже до аутоиммунных заболеваний, – говорит Генеральный директор НМИЦ гематологии Е. Н. Паровичникова. – CAR-T клетки могут нести большое количество химерных рецепторов к различным антигенам, и их используют при множественной миеломе, острых миелоидных лейкозах и так далее. Спектр болезней очень большой, но наиболее эффективно эти технологии себя зарекомендовали именно при гематологических заболеваниях, потому что все значительные эффекты и все успехи CAR-T – это гематология, опухолевые заболевания системы крови. Хотя, несомненно, разработки ведутся и для солидных опухолей, и в других областях».

Но у каждой медали есть обратная сторона, и у CAR-T терапии она тоже обнаружилась: среди самых распространенных побочных эффектов – системная воспалительная реакция (тот самый «цитокиновый шторм»), неврологическая токсичность, повреждение здоровых тканей. От четверти до трети пациентов, получивших CAR-T-терапию, оказываются в реанимации с осложнениями.

И все же Е. Н. Паровичникова отмечает, что вряд ли CAR-T препараты смогут полностью заменить трансплантацию костного мозга: «При каких-то заболеваниях четкие таргетные препараты позволяют уменьшить ту долю больных, которым мы выполняем трансплантацию, но в целом трансплантация для опухолевых заболеваний системы крови входит в рекомендации фактически при каждой нозологии». Более того, CAR-T терапию чаще всего используют (возможно, только пока) при рецидиве заболевания, не в первой линии терапии. Здесь нужно понимать, что это именно биологическая терапия: в организм пациента вводится не химический препарат с конкретной формулой и более или менее прогнозируемым и ожидаемым результатом, а живой объект, поведение которого не всегда можно спрогнозировать.

Новые препараты, о которых мы говорим, – тирозинкиназные ингибиторы, моноклональные антитела, CAR-T-клеточная терапия – позволяют подготовить пациента к процедуре трансплантации так хорошо, что она становится высокоэффективной: заменить ее пока нельзя, но существенно улучшить результативность можно. «Наша иммунная система способна победить опухоль, если ей немного помочь», – уверена Е. Н. Паровичникова.