Вернемся к загадочным вставкам чужеродного генетического материала в первый интрон гена KIT, которые привели к мутациям W и W^S. Что же это были за вставки, откуда они взялись, и как попали в KIT, и что они с ним сделали? Поиск по базам геномных данных показал, что последовательности нуклеотидов в их ДНК практически полностью совпадают с последовательностью ДНК кошачьего эндогенного ретровируса FERV1.

Что такое эндогенные ретровирусы, откуда они берутся и что они делают в кошачьем геноме? Начнем с ретровирусов. Наиболее известный из них – HIV–1 (вирус иммунодефицита человека).

Их название (“ретро–”) следует понимать не так, что они древние, а так, что они обратные. Это такие РНК-содержащие вирусы, которые способны к обратной транскрипции, то есть они способны синтезировать ДНК по матрице своей РНК в цитоплазме клеток зараженного хозяина. Эта ДНК встраивается в ДНК хозяина. Встроенная ДНК ретровируса содержит длинные концевые повторы (long terminal repeats, LTR). В них находятся обманные регуляторные сигналы для хозяйской транскрипционной машины: промоторы, энхансеры и т. п. Обнаруживая эти сигналы в своем геноме, наивный хозяин транскрибирует вирусную ДНК и транслирует вирусную РНК, производя все новые и новые вирусные частицы, которые потом инфицируют другие его клетки.

Никто не знает, откуда взялись ретровирусы^32–34. Одна из школ мысли предполагает, что они могли произойти от мобильных генетических элементов (ретротранспозонов), которые, согласно другой школе мысли, могли произойти от других вирусов, которые, согласно третьей школе мысли, остались с незапамятных времен происхождения жизни.

В последнее время популярна идея, согласно которой настоящие вирусы вообще не имеют никакого отношения к возникновению ретровирусов. Предполагается, что ретротранспозоны (то есть генетические элементы, способные строить ДНК на основе своей РНК) произошли миллиарды лет назад от бактериальных самовырезающихся интронов. Потом бактерии, способные к таким трюкам, слились в симбиозе с определенной группой архей и стали протомитохондриями у протоэукариот. А уже после этого интроны из протомитохондрий проникли в геном протоэукариотического хозяина и сделались там настоящими интронами, как и паразитические ретротранспозоны, которые затем дали начало настоящим ретровирусам.

Наиболее известный ретровирус – вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) – это свободно гуляющий вирус. Он передается от человека к человеку, проникает в клетки иммунной системы, поджелудочной железы и некоторые нейральные клетки. В них он живет до тех пор, пока живы эти клетки. Потомкам этот вирус может передаться только из крови в кровь: через внутриутробное заражение или заражение в момент и после родов. Геном половых клеток человека не содержит этого ретровируса.

Ретровирусы обычно поражают клетки тела хозяина. Но чем дольше ретровирус паразитирует на хозяине, тем выше вероятность, что он когда-нибудь попадет в половую клетку или в клетку – предшественницу половых клеток. Это может привести к образованию гамет хозяина, несущих ретровирус. Если гамета со встроенной копией ретровируса после оплодотворения даст начало новому организму, то все его клетки будут нести его копии в своих геномах. И не просто нести, но транскрибировать его последовательность, транслировать его белки. Если это сильно патогенный вирус, то на этом его история и закончится вместе с короткой жизненной историей его несчастного хозяина. Только очень кроткий, почти или вовсе безвредный для хозяина вирус может стать эндогенным, встроенным в геном половых и всех остальных клеток хозяина.

Чем дольше эндогенный ретровирус коэволюционирует вместе с хозяином, тем более кротким, тем более безвредным он становится. “Кротость” его возникает за счет его очень высокой мутабильности. Отчасти потому, что обратная транскриптаза работает очень неаккуратно и делает множество ошибок при копировании, ретровирусы мутируют со страшной скоростью. Это очень полезно для нормальных ретровирусов, поскольку помогает им уходить от иммунитета, но очень вредно для эндогенных, потому что быстро ведет к их вырождению. Однако, с другой стороны, такое вырождение может обеспечить долгую и “счастливую” жизнь последовательности эндогенного ретровируса в поколениях генома-хозяина, что тоже можно считать долгоиграющей и выигрышной эволюционной стратегией.

Процесс этот обоюдный. С одной стороны, отбираются последовательности вируса, утратившие способность производить активные вирусные частицы, потом те, которые теряют способность к обратной транскрипции, то есть к перемещению по геному хозяина. С другой стороны, среди хозяев лучше всего выживают и размножаются те, которые способны подавлять вредоносную активность эндогенного ретровируса, закрывая, буквально залепляя их промоторы своими белками. Еще против эндогенного ретровируса хорошо помогает сильная упаковка того района хромосомы, где он располагается, навешивание в этом месте упаковочных белков. Полезно и саму ретровирусную ДНК смодифицировать, присоединив к ее нуклеотидам специальные приглушающие метки. Происходит своего рода одомашнивание ретровирусов. Из вредных элементов генома они превращаются в безвредный мусор, а некоторые и вовсе становятся полезными членами генного ансамбля³⁵.

Эндогенные ретровирусы составляют 4–5% генома кошки, человека и всех остальных млекопитающих. Один только FERV1 занимает 1% кошачьего генома. Сравнение последовательностей ДНК разных типов эндогенных ретровирусов внутри вида и между видами позволяет определить приблизительное время их внедрения. FERV1 это сделал около трех миллионов лет назад. Все места его встройки, кроме KIT, – это нефункциональные участки генома: межгенные пространства, интроны, не играющие регуляторной роли. Его вставка в KIT привела к нарушению функции этого гена не потому, что с нее транскрибировалось что-то вирусно-вредное, а потому, что она нарушила связывание транскрипционного фактора[19] с его регуляторным районом. Так возникла мутация белой пегости W^s.

Затем в ходе эволюции “поломался” сам ретровирус – от его почти 7125 нуклеотидов остался лишь один небольшой фрагмент размером около 617 нуклеотидов. Утраченная часть могла содержать важные регуляторные части интрона. Из-за этой утраты кусок экзона мог состыковаться с куском ретровируса. И то, и другое событие могли полностью заблокировать производство белка KIT. Так возникла доминантная белая мутация W. Но носителям такого урезанного ретроэлемента легче не стало. Белое пятно расползлось на все тело, да еще добавились глухота и пониженная жизнеспособность.