На замирение малоазийских провинций Антиоху потребовался по меньшей мере год. Подробности опять же утрачены. Легко предположить, что последовал поход «царя Азии» в горную Писидию, потом были долгие переговоры о статусе греческих городов, расположенных в Малой Азии. К счастью для Антиоха, пергамский царь Аттал в это время начал борьбу с Македонией на стороне римлян. Сама Македония оставалась союзником Карфагена. Грандиозный конфликт, охвативший Западное Средиземноморье и известный как Вторая Пуническая война, приблизился вплотную к границам «Азиатского царства». Но Антиох всё еще не вмешивался в дела Запада. Царю хватало проблем на Востоке. Для того чтобы обеспечить устойчивость царства и получить несколько миллионов новых налогоплательщиков, Антиох решил повторить подвиг Александра Македонского и расправиться со всеми противниками вплоть до самого Инда. Возможно, эта идея возникла не сразу и мы имеем дело не с одним четко задуманным походом, а с серией взаимосвязанных военных предприятий. Но результат оказался один — расширение империи до пределов, очерченных Александром Великим.
Подробности восточных походов Антиоха опять же неизвестны. Ясно, что после замирения Малой Азии базилевс двинулся в армянские страны, чтобы улучшить стратегические позиции своего обширного царства.
Напомним, что таких стран было три: Великая Армения вокруг озер Ван и Севан, Малая Армения к югу от Трапезунда до излучины реки Евфрат, а также Софена в самой излучине. Первой на его пути лежала Софена.
Основателем местной династии стал некто Аршам (260–228 годы до н. э.) — кажется, знатный иранец по происхождению. Он принялся энергично расширять границы маленького царства. Столицей Софены стал город Аршамашат в прекрасной долине между Евфратом и истоками Тигра (сейчас город носит название Шемшат). Царь назвал его без ложной скромности в свою честь. Селевкиды были заняты усобицами и войнами с Египтом. Пользуясь этим, Аршам захватил еще одну приевфратскую область — Коммагену (древняя Куммуха) и основал город Арсамею (грецизированная форма того же имени Аршам). Сперва он выплачивал какую-то дань Селевкидам, но после захвата Коммагены платить перестал. Это и стало поводом для войны, разразившейся, однако, уже после смерти Аршама.
Усиление Софены не могло не встревожить Антиоха. Это маленькое царство захватило контроль над торговыми путями, ведущими с запада на восток. После захвата Коммагены софенские цари вообще могли перерезать дорогу из Месопотамии в Малую Азию. То есть отделить две части державы Селевкидов друг от друга. Это было недопустимо.
К тому времени Софеной правил юный преемник (может быть, сын) Аршама — царь Хшаярша. Греки на свой манер называли его Ксерксом. В 212 году до н. э. Антиох III напал на Софену и осадил Ксеркса в его столице.
Юноша не отличался храбростью. Едва заметив военные приготовления Антиоха к штурму города (черепахи, башни, катапульты — полный набор осадных достижений греков), он решил бежать. От этого поступка его отговорили советники. Опасаясь, что с потерей столицы он может утратить всё царство, Хшаярша прислал гонца к Антиоху с предложением мира.
Советники Антиоха предлагали сменить династию на софенском троне, передав власть подходящему человеку. Таким был один из местных князьков по имени Митридат — племянник Хшаярши от его сестры. Но базилевс предпочел договориться с уже имеющимся царем, а не испытывать верность нового, который наверняка будет зависеть от временщиков. Антиох вызвал юношу Ксеркса к себе, заключил мир и договорился о размере репараций. Кроме того, он отторг от Софены Коммагену и присоединил ее к своей империи.
В то же время «царь Азии» простил большую часть дани, которую задолжал Аршам. В итоге Ксеркс выложил Антиоху 300 талантов, предоставил 1000 лошадей для кавалерии и столько же мулов. Вскоре выяснилось, что эти силы и средства нужны были Антиоху для нового грандиозного предприятия. Базилевс собирался отправиться на Восток, с которым уже познакомился в ранней юности, когда был наместником «верхних сатрапий» и жил в Экбатанах. Должно быть, эти земли очаровали царя и манили его богатствами и экзотикой. Теперь он возвращался туда уже зрелым мужем.
С Хшаяршей царь Антиох предпочел сохранить дружеские отношения. Он выдал за перса свою сестру Антиохиду. Софена вернулась в круг эллинистических государств. Эти мирные отношения продолжались больше десяти лет.