Вто время как большинство новгородцев подчинились своей судьбе, некоторые из бояр попытались найти пути избавления от московской власти. Опасаясь открытого сопротивления, они стали действовать тайно. Сам архиепископ Феофил вступил в число заговорщиков. Все они понимали, что Новгород может быть освобожден лишь с внешней помощью. Несмотря на то что Казимир не помог Новгороду в 1471 году, заговорщики вновь решили обратиться к нему. Казимир также искал союзников для борьбы с Москвой; в 1479 году он вел переговоры с ханом Ахматом, правителем Золотой Орды, о совместном наступлении на Московию. Новгородские заговорщики, без сомнения, знали об этих планах.
Они попытались также привлечь на свою сторону братьев Ивана III. Любимый брат Ивана, князь Юрий Дмитровский, умер в 1473 году. После его смерти оставалось еще три брата. Андрей Большой, князь Угличский (родился в 1446 году), Борис, князь Волоцкий (родился в 1449 году) и Андрей Меньшой (родился в 1452 году). Андрей Большой и Борис были не согласны с политической программой Ивана III, отстаивали расширение прав для меньших князей и поэтому видели в новгородцах союзников. Едва ли есть сомнения, что они, подобно боярским предводителям в Новгороде, поддерживали тайную связь с Казимиром.
Очевидно, в октябре 1479 года Иван получил от своих агентов в Новгороде донесение о созревшем там боярском заговоре и уже 26 октября направился в Новгород с малым войском в 1000 человек — без всякого объявления войны, чтобы не возбуждать подозрений. При этом он приказал своему сыну Ивану Молодому (ему было тогда двадцать два года) собрать большее количество войск и следовать за ним. Возможно, что князь Андрей Большой или князь Борис предупредили новгородцев о намерениях Ивана III. В любом случае те не были застигнуты врасплох. Заговорщики собрали вече и вступили в открытую борьбу с Иваном, восстановив древние формы новгородского правления.
Ивану III пришлось ждать подкрепления. Когда же оно подошло и Новгород был окружен, новгородцы сначала отказались подчиниться, но, как и в первый раз, продержались недолго. Поняв, что помощи ниоткуда не будет и дальнейшее сопротивление бесполезно, они открыли ворота и запросили о прощении. Иван вошел в город около 15 января 1480 года, обещая простить всех, кроме главных заговорщиков. Пятьдесят человек немедленно схватили. Под пыткой они открыли имена других заговорщиков, включая архиепископа Феофила. 19 января Феофил был взят под стражу, перевезен в Москву и заточен в Чудовом монастыре. Были произведены дальнейшие аресты, и сто бояр было казнено; сотню житьих людей и купцов с семьями вывезли в Суздаль. В этот момент Иван III получил известие, что его братья Андрей Большой и Борис выступили против него, осадили некоторые московские города и разграбили княжество. Он вернулся в Москву и быстро подавил восстание; в апреле 1480 года непокорные князья бежали в Великие Луки на бывшей новгородской территории и запросили защиты у Казимира. Он обещал вмешаться и отвел их женам для резиденции город Витебск. Со своей стороны Иван III отправил в Великие Луки своих людей, которым велено было убедить Андрея Большого и Бориса вернуться в Московию и посулить им два города в придачу к их прежним владениям.
Иван хотел достичь соглашения с взбунтовавшимися братьями как можно скорее, поскольку стало известно, что армия хана Ахмата направляется к Оке. В сентябре Андрей Большой и Борис вернулись в Москву и были хорошо встречены Иваном III. В это время Москва готовилась к нападению Ахмата, которое казалось неотвратимым. Однако поход Ахмата провалился; 11 ноября 1480 года хан спешно отступил к Сараю.
После того как опасность миновала, Иван III вновь обратился к новгородским делам. В 1481 году были схвачены еще четыре боярина. Три года спустя Ивану сообщили, что некоторые новгородцы опять ведут переписку с Казимиром. На основании этого донесения арестовали еще тридцать бояр и житьих людей. Под пытками они обвиняли друг друга. Всех их приговорили к смерти, но, когда привезли на эшафот для повешения, каждый стал просить у других прощения за ложные обвинения. Иван III, услышав это, всем заменил казнь тюремным заключением. Приблизительно в это время были арестованы еще два знатных лица: «славная Настасья», которая угощала на пиру Ивана III еще в 1476 году, и боярин Иван Кузьмин, который бежал в Литву в 1478 году, но ничего не получил от Казимира и вскоре вернулся в Новгород. Собственность как Настасьи, так и Кузьмина была конфискована.
С арестом архиепископа Феофила автономия новгородской церкви кончилась, и пост владыки оставался незанятым в течений четырех лет. В 1488 году Феофил заявил, что не способен «вести за собой паству Христову», и отказался от сана. Наследник Феофила был выбран московскими властями из московских монахов. Чтобы сохранить сходство со староновгородской процедурой, великий князь и митрополит Геронтий (наследник Филиппа I, умершего в 1473 году) назначили три кандидатуры, выбор среди которых должен был осуществиться жеребьевкой. Новым архиепископом Новгородским стал монах Сергий из монастыря Троицы, но вскоре, не выдержав нападок со стороны новгородского духовенства, он заболел психической болезнью и вернулся в монастырь. Вместо него в сан архиепископа был возведен архимандрит Геннадий из Чудова монастыря. Это был энергичный и хорошо образованный человек с сильной волей, но даже и он не смог сразу сломить оппозиции новгородского духовенства и вынужден был вести весьма острожную политику.
После ареста и казни новгородских бояр в 1480–1484 годах становой хребет боярского сопротивления был сломан, но оставались еще не во всем лояльные средние классы. В 1487 году пятьдесят богатых торговцев были высланы из Новгорода во Владимир. В следующем году наместник великого князя, раскрыв заговор среди житьих людей, приказал сразу же казнить несколько его предводителей. Около 7000 житьих людей были доставлены в Москву, некоторых здесь казнили, а остальных расселили в Нижнем Новгороде, Владимире, Ростове и иных городах Волжско-Окского региона. Вместо них на постоянное житье в Новгород были отправлены московские «боярские сыны» и торговцы.
В результате всех этих мер убрали высший слой новгородского общества и выселили почти весь средний класс. Простолюдины остались без предводителей и политических свобод, а церковь подчинили московскому контролю. Это был политический конец Великого Новгорода. И все же даже после расправы дух новгородцев не был полностью сломлен. Вместо политики они теперь выражали себя в литературе, искусстве и религиозных дискуссиях. До середины XVI столетия Новгород оставался одним из важных центров русской духовной культуры.