Некоторые гены настолько сильно влияют на процессы старения, что их усиление с помощью всего одной инъекции может продлевать жизнь и улучшать здоровье на годы вперед. Это звучит как научная фантастика, но уже становится реальностью в экспериментах на животных и приближается к клиническому применению у людей.

Klotho – это белок, названный в честь Клото, одной из трех мойр, богинь судьбы в греческой мифологии, которая прядет нить жизни каждого человека. Название было выбрано неслучайно, потому что этот белок оказался одним из ключевых регуляторов продолжительности жизни. Klotho участвует в регуляции фосфатно-кальциевого обмена, работая в связке с витамином D и паратгормоном, защищает клетки от окислительного стресса, поддерживает нормальную функцию почек, предотвращая их фиброз и недостаточность, критически важен для здоровья мозга, защищая нейроны от повреждения и поддерживая когнитивные функции. Уровень Klotho в организме естественным образом снижается с возрастом, и этот спад связан с ускоренным старением множества систем.

У мышей, генетически модифицированных для повышенной экспрессии Klotho, продолжительность жизни увеличивается на 20–30 % по сравнению с обычными мышами, они дольше остаются физически активными, имеют лучшую когнитивную функцию, более здоровые почки, меньше атеросклероза. Обратная картина у мышей с дефицитом Klotho: они стареют преждевременно, умирают рано с множественными признаками ускоренного старения, включая атрофию мышц, остеопороз, когнитивные нарушения, сосудистую кальцификацию.

У людей определенные варианты гена Klotho ассоциированы с большей продолжительностью жизни, лучшими когнитивными функциями в старости, меньшим риском сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта.

AAV-sKlotho – генная терапия на основе аденоассоциированного вируса, безопасного вирусного вектора, который не интегрируется в геном и не вызывает заболеваний, доставляющего ген растворимой формы Klotho, sKlotho, которая циркулирует в крови и действует на множество органов одновременно. В экспериментах на мышах однократная инъекция AAV-sKlotho показала поразительные мультиорганные омолаживающие эффекты. Уровень Klotho в крови остается повышенным месяцами и годами после одной инъекции, потому что вирусный вектор встраивается в клетки печени или мышц, и они начинают постоянно производить этот белок. Мыши, получившие эту терапию, демонстрировали улучшение функции почек, защиту от возрастного снижения когнитивных функций, улучшение метаболических параметров, снижение воспаления. Это буквально однократная системная инъекция долголетия, о которой мечтали писатели-фантасты. Конечно, для применения у людей критически важны долгосрочная безопасность, токсикология, точный подбор доз, контроль иммунного ответа на вирусный вектор, но направление обнадеживает.

Другой ген-кандидат для терапии долголетия – это TERT, каталитическая субъединица фермента теломеразы. Теломераза – это фермент, который может достраивать теломеры, добавляя повторяющиеся последовательности обратно, по сути, обращая вспять их укорочение. Она активна в эмбриональных, стволовых и половых клетках, позволяя им делиться неограниченно. Но большинство взрослых соматических клеток, клеток тела, не экспрессируют теломеразу, поэтому их репликативный ресурс ограничен укорочением теломер. Раковые клетки обычно реактивируют теломеразу, что позволяет им делиться бесконечно, это один из признаков злокачественной трансформации.

AAV-TERT – генная терапия, которая вводит ген теломеразы в соматические ткани взрослых и старых мышей. Звучит рискованно из-за опасности рака, но в тщательно проведенных исследованиях это увеличило продолжительность жизни мышей без увеличения частоты рака.

Это критически важное наблюдение: хроническая неконтролируемая выработка теломеразы действительно может вызвать рак, потому что снимает лимит на деление клеток, но в условиях эксперимента удалось найти баланс. Умеренная выработка теломеразы, достаточная для ремонта укороченных теломер в стареющих клетках, но не настолько высокая, чтобы полностью снять ограничения на деление, не приводила к онкогенезу. Более того, мыши с экспрессией TERT жили дольше, имели меньше возрастных патологий, их ткани сохраняли лучшую регенеративную способность. Возможно, умеренное поддержание длины теломер – это путь к более долгой и здоровой жизни без повышения онкологических рисков, если делать это правильно.

Третий пример генной терапии долголетия – это FGF21, фактор роста фибробластов 21. Этот ген кодирует гормоноподобный белок, который секретируется печенью и действует на жировую ткань, поджелудочную железу, мозг, регулируя метаболизм жиров и углеводов. FGF21 – это своего рода метаболический стрессовый гормон, который активируется при голодании, кетогенной диете, других состояниях метаболического стресса, и перестраивает обмен веществ на более эффективный режим: усиливает окисление жиров, улучшает чувствительность к инсулину, снижает воспаление, защищает печень от стеатоза. У мышей с повышенным уровнем FGF21 продолжительность жизни увеличивается, они защищены от ожирения и диабета даже на высокожировой диете, у них лучше сохраняются функции органов.

Генная терапия FGF21, когда ген вводится через аденоассоциированный вирус в жировую ткань или печень, создает постоянный источник этого гормона в организме. Механизмы действия включают изменение профиля церамидов, класса липидов, которые накапливаются в тканях при ожирении и диабете и вызывают инсулинорезистентность, воспаление, липотоксичность, повреждение клеток избытком жиров. FGF21 снижает синтез церамидов и усиливает их деградацию, тем самым защищая ткани. У мышей, получивших AAV-FGF21, метаболические траектории стабилизировались на долгие месяцы, они были защищены от ускоренного старения, связанного с ожирением и диабетом, имели меньше воспаления, лучшую функцию печени, поджелудочной железы, сердца.

Все три примера – Klotho, TERT, FGF21 – демонстрируют концепцию того, что старение можно замедлить или частично обратить вспять, усилив ключевые защитные гены, которые естественным образом снижаются с возрастом или недостаточно активны. Генная терапия с помощью аденоассоциированных вирусов позволяет добиться долгосрочной экспрессии этих генов от одной инъекции, что делает такой подход практичным для клинического применения, в отличие от ежедневного приема белковых препаратов, которые быстро разрушаются в организме. Конечно, безопасность – это главный вопрос: нужно убедиться, что терапия не вызывает рак, аутоиммунные реакции, токсичность от избыточной экспрессии, нежелательные эффекты на другие органы.

Клинические испытания генной терапии для старения только начинаются, но прогресс в этой области стремителен, и вполне возможно, что через 10–20 лет инъекция генов долголетия станет доступной опцией для тех, кто хочет замедлить свое старение.