Парабиоз, хирургическое соединение кровеносных систем молодого и старого животного, когда их буквально сшивают бок о бок и их кровь начинает циркулировать через оба организма, – это классический эксперимент, который уже более столетия интригует ученых. Современные исследования парабиоза, начавшиеся в 2000-х годах, убедительно показали: в крови молодых животных есть что-то, что омолаживает старые ткани. Старые мыши, соединенные с молодыми, демонстрировали улучшение регенерации мышц, печени, сердца, нейрогенеза в мозге, когнитивных функций. Обратное тоже верно: молодые мыши, соединенные со старыми, начинали стареть быстрее, их ткани теряли регенеративный потенциал. Это указывало на то, что в крови существуют циркулирующие факторы, которые либо стимулируют молодость и регенерацию, либо подавляют их, и баланс этих факторов меняется с возрастом.

Сама процедура парабиоза, очевидно, для людей неприменима по этическим, практическим и медицинским причинам. Но она открыла важнейший вопрос: какие именно молекулы в крови ответственны за эти эффекты? Исследователи начали охоту за конкретными молекулами-посредниками и разрабатывать более практичные подходы, которые можно было бы использовать в клинике.

Одна из таких стратегий – это нейтральный обмен плазмы, процедура, которая звучит удивительно просто. Часть плазмы крови старых мышей удаляли и заменяли физиологическим раствором с альбумином, основным белком плазмы, то есть просто разбавляли кровь, снижая концентрацию всех растворенных в ней факторов. Не добавляли молодую кровь, не вводили специфические омолаживающие молекулы, просто разбавляли. И этого оказалось достаточно, чтобы улучшить регенерацию тканей, результаты когнитивных тестов, снизить нейровоспаление в мозге. Эффект был сопоставим с тем, что давал парабиоз с молодым животным.

Это удивительное открытие сдвинуло фокус с поиска молодых факторов на понимание того, что с возрастом в крови накапливаются ингибиторные факторы, подавляющие регенерацию, и простое снижение их концентрации разблокирует восстановление тканей. Процедура технологически близка к плазмаферезу, медицинской манипуляции, которая уже десятилетиями применяется в клиниках для лечения аутоиммунных заболеваний, отравлений, некоторых неврологических состояний. Вопрос лишь в показаниях, оптимальной частоте, объеме обмена и долгосрочных эффектах у людей. Несколько стартапов уже начали клинические испытания терапевтического плазмафереза для омоложения.

Но что именно разбавляется, какие вредные факторы? Это активная область исследований. Кандидаты включают провоспалительные цитокины, белки, нарушающие проницаемость гематоэнцефалического барьера, факторы, подавляющие активность стволовых клеток. С другой стороны, что насчет позитивных молодых факторов, тех, что присутствуют в молодой крови и уровень которых падает с возрастом?

TIMP2, тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ второго типа, – это белок, который был выделен из пуповинной плазмы, крови новорожденных, самой молодой крови, которую только можно найти. При введении старым мышам TIMP2 улучшал функцию гиппокампа, области мозга, критически важной для памяти и обучения, усиливал синаптическую пластичность, способность нейронов формировать новые связи. Это не просто поддержка существующих функций, а восстановление пластичности, которая была утрачена.

GPLD1, гликозилфосфатидилинозитол-специфическая фосфолипаза D, – это фермент, уровень которого в крови повышается при физических тренировках. Исследования показали, что GPLD1 передает через кровоток часть когнитивных и нейропластических эффектов упражнений. Когда старым мышам вводили GPLD1 без тренировок, они демонстрировали улучшение когнитивных функций, сопоставимое с теми, кто регулярно бегал в колесе. GPLD1 влияет на метаболизм в печени, что через сложную цепь событий улучшает функцию мозга.

PF4, тромбоцитарный фактор четыре, – это белок, выделяемый тромбоцитами, клетками крови, ответственными за свертывание. Оказалось, что тромбоциты – это не просто клетки-пластыри, они несут везикулы, крошечные пузырьки, наполненные белками, РНК, факторами роста, которые влияют на другие ткани, включая мозг. PF4 связывают с улучшением нейрогенеза, рождением новых нейронов в гиппокампе, и снижением воспаления. Уровень PF4 также повышается при физических упражнениях, это еще один фактор упражнений, идущий от активированных тромбоцитов.

В целом тромбоцитарные факторы оказываются ключевыми медиаторами того, как периферическая физиология, то, что происходит в мышцах, печени, жировой ткани во время упражнений, влияет на мозг. Тромбоциты постоянно циркулируют в крови, контактируют с эндотелием, внутренней выстилкой сосудов, включая сосуды мозга, и могут пересекать или влиять на гематоэнцефалический барьер, защитный фильтр между кровью и мозговой тканью.

При старении и гиподинамии, отсутствии движения профиль факторов, выделяемых тромбоцитами, смещается в сторону провоспалительного, способствующего тромбозу, нейродегенерации. При регулярных упражнениях профиль меняется в сторону нейропротективного, противовоспалительного, прорегенеративного.

Можно представить себе терапевтический коктейль из GPLD1, PF4, TIMP2 и других идентифицированных факторов, который имитировал бы для мозга и метаболизма эффект часа бега или плавания. Это не замена физической активности для здоровых людей, но потенциальное лекарство для тех, кому движение недоступно. Исследования в этом направлении активно продолжаются, идентифицируются новые факторы, тестируются комбинации, изучаются механизмы. Возможно, через десятилетие мы увидим первые препараты-миметики упражнений в клинической практике, не для ленивых, а для тех, кому они действительно жизненно необходимы.