Прогерия, или синдром Хатчинсона – Гилфорда, это редкое генетическое заболевание, встречающееся примерно у одного на четыре-восемь миллионов новорожденных, при котором дети стареют в десятки раз быстрее нормального. Уже к двум-трем годам у них появляются признаки, характерные для глубокой старости: выпадают волосы, кожа становится тонкой и морщинистой, нарушается рост, развивается тяжелый атеросклероз, артериальная жесткость, остеопороз. Дети с прогерией выглядят как крошечные старики, и трагедия в том, что они обычно умирают к 13–14 годам от инфарктов миокарда и инсультов, их сосуды настолько изношены и забиты атеросклеротическими бляшками, как у 70-летних людей.

Причина прогерии известна с 2003 года: это мутация в гене LMNA, который кодирует ламин A, структурный белок, формирующий внутренний каркас ядерной оболочки, ламину. Ламины поддерживают форму ядра, организуют хроматин, участвуют в регуляции экспрессии генов, репликации ДНК, репарации повреждений. При прогерии точечная мутация, замена всего одной буквы в ДНК, цитозина на тимин в позиции 1824, приводит к тому, что в процессе созревания белка не удаляется токсичный фрагмент, и образуется аномальная укороченная форма ламина A, которую назвали прогерином. Он накапливается в клеточном ядре, делая его деформированным, нестабильным, нарушает нормальные функции ядра, запускает клеточное старение, повреждение ДНК, воспаление.

Интересно, что прогерин в небольших количествах обнаруживается и в клетках здоровых стареющих людей, что предполагает, что механизмы прогерии могут быть релевантны и для нормального старения.

До недавнего времени лечение прогерии было симптоматическим и малоэффективным. Препарат лонафарниб, ингибитор фарнезилтрансферазы, который частично блокирует токсичность прогерина, давал некоторое продление жизни, в среднем на полтора года, но не исправлял корневой причины. Генная терапия казалась очевидным решением, но технически сложным: нужно исправить мутацию в миллиардах клеток во всем организме, не повредив нормальные гены.

В 2021 году исследователи применили революционную технологию in vivo редактирования оснований ДНК, конкретно аденинового редактора, ABE. Редактирование оснований – это более точная и безопасная версия CRISPR, которая не создает двухцепочечных разрывов ДНК, опасных тем, что они могут приводить к нежелательным перестройкам хромосом, вставкам, делециям. Вместо этого редактор оснований действует как молекулярный карандаш, который стирает одну букву и пишет другую на ее месте. Адениновый редактор превращает пару аденин-тимин в гуанин-цитозин, то есть меняет A на G в одной цепи ДНК, что приводит к замене T на C в комплементарной цепи после следующей репликации.

Мышам с моделью прогерии, несущим ту же мутацию в гене LMNA, что и у детей с синдромом Хатчинсона – Гилфорда, однократно ввели аденоассоциированный вирус AAV9, который эффективно доставляет генетический груз во множество типов клеток, включая сердце, печень, мышцы, эндотелий сосудов. Вирус нес компоненты редактора оснований и направляющую РНК, которая указывала, где именно в геноме нужно сделать исправление. Редактор оснований исправлял мутацию прямо в клетках живого организма, превращая патогенную последовательность обратно в нормальную, или, точнее, в достаточно близкую к нормальной, чтобы не производился прогерин.

Результат был поразителен и дал надежду. Патология сосудов, главная причина смерти при прогерии, резко уменьшилась. Стенки аорты, которые у нелеченых мышей были утолщены, фиброзированы, воспалены, стали намного ближе к нормальным. Медианная продолжительность жизни мышей с прогерией, получивших терапию, увеличилась более чем вдвое по сравнению с нелечеными. Мыши, которые обычно умирали в возрасте около 100 дней, после терапии жили более 200 дней, некоторые даже дольше. Улучшились не только продолжительность жизни, но и качество: мыши были более подвижны, имели лучший вес, меньше признаков дистресса.

Это один из самых наглядных примеров причинно-следственной связи между единичной молекулярной ошибкой и фенотипом ускоренного старения. Исправление всего одной буквы в геноме из трех миллиардов резко тормозит весь каскад патологических изменений, характерных для старения: сосудистое повреждение, воспаление, клеточную дисфункцию.

Это доказывает, что старение, по крайней мере в этой модели, – не неумолимое накопление множества независимых повреждений, а может быть обращено вспять исправлением ключевых молекулярных дефектов.

Хотя прогерия – это редкое заболевание и модельная система для изучения старения, подход базового редактирования применим к любым моногенным патологиям, болезням, вызванным мутацией в одном гене, которые ускоряют старение или имитируют его признаки. Это могут быть различные прогероидные синдромы, наследственные формы болезни Альцгеймера, вызванные мутациями в генах пресенилинов или APP, семейные формы бокового амиотрофического склероза, связанные с мутациями в гене SOD1, наследственные кардиомиопатии, нарушающие работу сердца. Список длинный, и технология базового редактирования, которая становится все более точной и безопасной, открывает возможность лечить их радикально, исправляя генетическую причину, а не просто управляя симптомами.

Для прогерии уже начаты первые клинические испытания базового редактирования у детей, и медицинское сообщество следит за ними с огромным вниманием и надеждой. Если терапия окажется безопасной и эффективной, это будет не просто лечением редкой болезни, а доказательством концепции, что генная медицина может обращать вспять процессы старения, и откроет дверь к применению этих технологий для более широкого круга возрастных заболеваний и, возможно, когда-нибудь, для замедления нормального старения.