Однажды вечером в октябре 1740 года Анна Иоанновна внезапно упала без чувств и через несколько дней умерла в возрасте всего лишь 47 лет. У нее были очень больные почки, что было не редкостью среди аристократии XVIII века, так как в те времена не было еще представлений о правильном питании и кухня была крайне жирной.

Преемником Анны стал ее годовалый внучатый племянник Иоанн Антонович – внук царя Иоанна V, сын его старшей дочери Екатерины, вышедшей замуж за герцога Мекленбург-Шверинского.

Бирона Анна назначила регентом, но его свергли раньше, чем успели похоронить Анну Иоанновну. Тогда регентшей при малолетнем сыне стала его мать – Анна Леопольдовна Мек-ленбург-Шверинская, слабохарактерная и патологически глупая женщина.