Считается, что это место было заселено во второй половине VII тыс. до н. э., возможно, около 6300 г. до н. э. Однако есть данные о поселениях в более широком бассейне реки Барада, которые датируются IX тыс. до н. э.

До II тыс. до н. э. в стенах Дамаска крупных поселений не было.

Первые исторические упоминания о Дамаске относятся к XV в. до н. э. В то время город находился под властью египетских фараонов. Впоследствии он входил в состав различных стран и государств, таких как Ассирия, Нововавилонское царство, Персия Александра Македонского и эллинистический Яван Селевкидов.

Античные ворота Дамаска

Дамаск был известен как центр торговли хелбонским вином и белой шерстью. Кроме того, здесь активно торговали рыбой, улов, который рыбаки приносили с собой, продавали не только в городах Финикии, но и в Иерусалиме и Дамаске. Вяленая рыба была одним из основных продуктов питания бедняков, а также использовалась для приготовления маринадов и пряных соусов, которые пользовались спросом. Необходимую для этого соль получали путём выпаривания морской воды в специальных «соляных садках». Этот метод применяется и в настоящее время.

Из самых ранних египетских записей к 1350 г. до н. э. относится Архив Амарны из Ахетатона, где рассказывается о том, как Дамаском (называемом Димаску) правил Бирьяваза. Регион Дамаска, как и остальная Сирия, стал полем битвы между хеттами с севера и египтянами с юга около 1260 г. до н. э. В результате был подписан договор между Хаттусили III и фараоном Рамсесом II, по которому первый передал контроль над районом Дамаска Рамсесу II в 1259 г. до н. э. Набеги «народов моря», произошедшие около 1200 г. до н. э., ознаменовали конец бронзового века в Египте. Они также привели к новому витку военных действий.

Но настоящая слава пришла к Дамаску после смерти адона Соломона, который жил примерно в 928 г. до н. э. В то время территория Дамасского государства была обширной и включала в себя Израильское государство. Завоёванные государства должны были платить дань или участвовать в войнах против врага Дамасского государства – Ассирийской державы. В 853 г. до н. э. ассирийцы вторглись в Сирию. В 734–732 гг. до н. э. Дамаск был разгромлен и разграблен. После падения Ассирии Дамаск, как и вся Сирия, стал частью Нововавилонского (Халдейского) государства, а затем в 539 г. до н. э. отошёл к государству персидской династии Ахеменидов. Артаксеркс II приказал установить статуи Анахиты для почитания в Вавилоне, Сузах, Экбатанах, Персеполе, Бактрах, Дамаске и Сардах.

Во время Панэллинского похода Александра, сына Филиппа, против Дария Кодомана, правителя персов, Дамаск был усиленно укреплён и превращён в крепость. Там в ноябре 333 г. до н. э. Дарий спрятал свои деньги, обозы и казну перед битвой при Иссе. Курций сообщает, что у Дамаска находилось 30 тысяч воинов «бессмертных», которые прикрывали обоз с казной. После победы македонской армии над войсками персидского шахиншаха Дария III в сражении при Иссе Парменион, один из крупнейших македонских полководцев, во главе небольшого корпуса, состоящего преимущественно из конницы, был отправлен в Дамаск. Его задачей было захватить богатую казну, пожитки, жен и детей персов, которые жили в этом городе. Успешно выполнив задание, Парменион остался в Дамаске в качестве сатрапа Келесирии. Он обеспечил контроль над регионом, способствуя продвижению основных сил македонского войска на юг. Во время эллинизации города начали перестраивать в соответствии с чёткой прямоугольной планировкой кварталов. Это было характерно для большинства эллинистических городов, таких как Приена, Милет, Александрия, Дамаск, Алеппо и Латакия.

Внутри стен город был построен по плану, известному как Гипподамов: две главные улицы пересекали город с севера на юг или с востока на запад, а узкие улицы шли параллельно им или пересекали их под прямым углом, образуя четырёхугольные блоки (кварталы). Большая агора открывалась с северной стороны главной дороги, пересекавшей город с востока на запад и являвшейся продолжением этой улицы. Храмы занимали некоторые из этих квадратных блоков, включая храм Аполлона и Артемиды – великих покровителей Селевка.

В античности Дамаск славился производством железа. Для обозначения железа и стали использовалось несколько терминов: «халипс», «сидерос», «кианос», а у Гесиода – ещё и «адамас». Возможно, именно последний термин со временем превратился в «Дамаск».

В 83 г. до н. э. Дамаск и вся Сирия стали частью Армянского государства Тиграна Великого. В 64 г. до н. э. в Дамаск вошёл римский полководец Гней Помпей. Сирия стала провинцией Римской империи.