Эволюция сформировала наши тела путем случайных генетических мутаций и последующего естественного отбора. Что такое естественный отбор? Если организм плохо приспособлен к своей экологической нише, если ему трудно найти пищу или конкурировать за внимание полового партнера, он умирает, не оставляя потомства, и его генетический материал теряется. Напротив, более приспособленные генетические варианты оставляют больше потомства, и их генетический материал используется в качестве отправной точки для последующих раундов мутаций и отбора. За миллионы лет эволюция создала организмы невероятных форм и расцветок, наделенные уникальными приспособлениями, которые позволяют им выживать и эффективно размножаться.

«Ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции» — эта цитата великого американского эволюционного биолога Феодосия Добржанского одинаково применима ко всем наукам о жизни. В этом отношении биология является уникальной областью естественнонаучного знания, поскольку только здесь мы можем говорить об эволюционной цели того или иного свойства организма. Все физиологические явления можно и нужно рассматривать в свете их роли для выживания и размножения особи, и старение — не исключение.

Как мы узнали из примера с Антикитерским механизмом, представление о цели может быть чрезвычайно продуктивным свойством парадигмы. Однако, как это ни удивительно, эволюционные аргументы редко упоминаются в современном геронтологическом дискурсе. Вместо этого ученые обычно исследуют разные типы биохимических повреждений, не задаваясь вопросом, почему эволюция позволяет этим повреждениям накапливаться и убивать организм.

В 2013 году группа ученых опубликовала известную статью «Ключевые признаки старения» [15], где описаны наблюдения, связанные со старением. Это собрание наблюдений долгое время рассматривалось некоторыми учеными как своего рода парадигма современной геронтологии. В 2023 году эта же группа представила обновленную и дополненную версию — «Ключевые признаки старения: расширяющаяся Вселенная» [16]. В последней редакции статья описывает следующие признаки:

1) нестабильность генома (включая мутации и активацию вирусов, «спящих» в геноме);

2) укорочение теломер (об этом подробнее можно прочесть в главе 50);

3) возрастные эпигенетические изменения;

4) нарушение протеостаза (метаболизма белков);

5) снижение активности макроаутофагии (способности клеток переваривать свои поврежденные компоненты);

6) дерегулирование обмена и рецепции питательных веществ;

7) дисфункция митохондрий (клеточных органелл, производящих энергию);

8) клеточное старение (об этом также можно прочесть в главе 50);

9) истощение стволовых клеток (стволовые клетки отвечают за восполнение возобновляемых тканей, таких как кожа, кишечный эпителий или кровь);

10) изменение межклеточных коммуникаций;

11) хроническое воспаление;

12) дисбиоз (изменение состава кишечной флоры).

Каждый из этих двенадцати признаков — интереснейшая проблема, заслуживающая отдельной главы. К сожалению, погружение в такие тонкие детали выходит за рамки задач этой книги. Мы хотим лишь оценить признаки старения в целом — как общую теорию. Если посмотреть с этой позиции, она — скорее каталог, чем парадигма. Список признаков выглядит еще более эклектичным и бессистемным, чем обсуждавшаяся выше теория флогистона.

Как уже упоминалось, список признаков старения в версии 2023 года был расширен: к нему присоединились хроническое воспаление, дисбиоз и макроавтофагия [16]. Мало того, многие ученые ожидают, что количество признаков будет увеличиваться и в дальнейшем. Каковы критерии включения в список? Во-первых, признак должен изменяться с возрастом, во-вторых, искусственное возвращение признака к его более «молодым» показателям

Рис. 3. «Признаки старения». Диаграмма отображает биологические механизмы, которые, по мнению авторов статьи, имеют отношение к старению (по [16]).

должно продлевать жизнь или, по крайней мере, улучшать здоровье пожилого организма. Этим критериям удовлетворяют, например, ожирение или нарушения сна, которые, вероятно, пополнят список в будущем 10.

Из предыдущей главы мы узнали, что добавление дополнительных сущностей обычно является признаком слабости парадигмы, поэтому неудивительно, что некоторые ученые в настоящее время отходят от списка признаков, приписывая им скорее роль путеводителя для ученых, начинающих работать в области, нежели общей парадигмы [18]. В этой роли «ключевые признаки» остаются полезными, и я тоже использую их при обучении студентов.

Однако мы не должны забывать, что «ключевые признаки» или любое другое описание биохимических аспектов старения на данный момент являются не более чем наблюдениями, подобными парализованным конечностям в случае полиомиелита. Мы не знаем, какие эффекты являются причинами старения, а какие — вторичными последствиями этих причин. Поэтому, несмотря на достоверность наблюдений, не факт, что они обязательно помогут нам решить проблему старения.

Вот еще один исторический пример капитальных описательных исследований, которые быстро устарели, — лечение сифилиса в начале ХХ века. В то время эта болезнь была практически неизлечимой и очень широко распространенной. Обычный врач в ходе своего обучения должен был проштудировать несколько толстых томов обо всех аспектах сифилиса. Изобретение антибиотиков (прорыв, который никак не был связан с этими исследованиями) позволило вылечить сифилис и сделало большую часть этих описательных знаний ненужными. Объем информации, который должен усвоить современный врач о сифилисе, — одна глава в учебнике. Весьма вероятно, что значительный массив накопленных биохимических результатов о старении также станет бесполезным, когда мы найдем научную парадигму.

Тем не менее большинство исследователей в этой области все еще рассматривают проблему старения через призму биохимии:

• атомы собираются в биологические молекулы;

• нуклеотиды ДНК образуют гены;

• РНК и белки, производимые этими генами, собираются в более крупные комплексы, образуя клетки, из которых формируются организмы, существующие в экосистемах.

Биохимики считают, что для того, чтобы разобраться во всем этом, мы должны сначала понять взаимодействия атомов, затем молекул, которые, в свою очередь, дадут понимание функционирования клеток и организмов. А если мы поймем как функционируют организмы, то сможем лечить старение, не разбираясь в экологии и эволюции. Как свидетельство этого подхода, эффекты, касающиеся молекулярных и субклеточных процессов, согласно последней редакции концепции признаков старения, обозначены как «первичные».

В настоящее время существует множество механистических теорий. Большинство из них рассматривают накопление химических повреждений различного типа как причину старения. Здесь можно упомянуть некогда популярную теорию оксидативного стресса, которая утверждала, что окисление биологических макромолекул (белков, липидов и нуклеиновых кислот) является первопричиной старения, а непосредственную механическую роль играют активные формы кислорода.

Другая модель подобного рода считает главной причиной старения эгоистическую эволюцию митохондрий.

Митохондрии — это потомки бактерий, когда-то захваченных нашими одноклеточными предками и приспособившихся к жизни и размножению внутри наших клеток. Ныне митохондрии играют роль электростанций в клетках эукариот (животных, растений и грибов). В одной клетке может содержаться до нескольких тысяч митохондрий.

Они сохранили свой ДНК-геном и способны к самостоятельному размножению и эволюции. Со временем в геномах митохондрий могут накапливаться вредные мутации, повреждающие их способность производить энергию, но способствующие более быстрому размножению по сравнению с нормально работающими митохондриями. Согласно одной из гипотез, такие дефектные митохондрии накапливаются с возрастом, приводя к старению.

Третий пример энтропической модели — гликирование клеточного матрикса. Молекулы белка, организующего межклеточное пространство, коллагена, заменяются очень медленно. Модификация молекул коллагена остатками сахаров называется гликированием и, как считается, может необратимо повреждать ткани.

Другие модели такого типа рассматривают соматические мутации 11, накопление ошибок в сворачивании белков, укорочение теломер 12 и другие биохимические процессы как первопричину старения.

Можем ли мы выбрать лучшие из них, чтобы начать разрабатывать лекарство от старения? К сожалению, это сложно, поскольку наше понимание биологических механизмов еще очень неполно. Этот недостаток знаний приводит к такой свободе воображения, что, в сущности, позволяет построить непротиворечивую теорию старения практически вокруг любого гена в геноме или любого биологического процесса.

Российский геронтолог Жорес Медведев насчитал около 300 различных теорий старения, и большинство из них — это модели накопления повреждений. Однако, не зная, что такое старение, мы не имеем инструментов для проверки этих идей. Допустим, на основе нашей механистической теории разработан препарат, который воздействует на определенный биологический процесс и увеличивает продолжительность жизни на 15 % у мышей. О чем это говорит? Это провал или успех? С одной стороны, мы не устранили старение, с другой — получен статистически значимый результат. Нужно ли вкладывать миллионы в повышение эффективности этого лекарства или, напротив, переключиться на другие проекты? Без основополагающей парадигмы мы не сможем сделать рациональный выбор и, что еще важнее, не можем эффективно проверять механистические гипотезы.

В то же время потенциал эволюционной теории старения еще только предстоит реализовать. Большинство моделей накопления повреждений игнорируют аргументы, которые мы обсуждали в главе 3, и рассматривают старение как проявление энтропии или других физических свойств органической материи. Беспомощность таких представлений может быть легко выявлена при помощи элементарных эволюционных аргументов.

Один из таких простых аргументов заключается в том, что продолжительность жизни животных — разная. Например, крысы обычно живут менее пяти лет, а древесные белки могут доживать и до двадцати [19]. Близкородственные виды мелких летучих мышей, принадлежащих к роду Myotis, могут различаться в два-четыре раза по продолжительности жизни [20]. Значит ли это, что базовые законы физики по-разному влияют на эти виды животных? Конечно нет! Очевидно, что дело не в энтропии как таковой, а в эффективности механизмов борьбы с ней.

Долголетие эволюционировало многократно в разных группах живых организмов, поэтому приобретение более эффективных механизмов контроля энтропии (если мы считаем энтропию основной причиной старения) не представляется особенно сложным. Никто еще не продемонстрировал убедительных доказательств наличия фундаментальных препятствий для эволюции продолжительности жизни.

Почему же тогда короткоживущие виды не эволюционировали по направлению к большей продолжительности жизни? Чем дольше животное живет, тем дольше оно может размножаться, а ключевая идея эволюции — репродуктивный успех. Таким образом, долголетие по определению всегда должно приносить эволюционную выгоду! Почему же, несмотря на это, животные стареют? Почему одни животные живут дольше других?

Очевидно, что ответы на эти вопросы заложены в свойствах экологических ниш, которые занимают животные, и они могут быть найдены с помощью методов экологии и эволюционной биологии. Приведенная выше цитата Феодосия Добржанского — это не сентиментальное высказывание, а прямой призыв к действию. Старение должно рассматриваться как экологический феномен, а не как набор биохимических реакций. Выживание организмов в экосистемах определяет их эволюцию, формируя клетки, гены и молекулы. Первичные причины старения должны быть экологическими и могут быть найдены с помощью эволюционных исследований. Результаты этих исследований должны привести нас к механизмам старения и вдохновить на разработку лекарств.

В качестве первого шага можно использовать сравнение крыс и бе́лок как формальный критерий для отбраковки теорий, которые априори не могут стать основополагающей парадигмой. Назовем этот критерий «беличьим тестом»[3]. Если мы сравним крыс и белок, то обнаружим, что у белок меньше соматических мутаций, они лучше контролируют белковый гомеостаз и медленнее укорачивают теломеры, чем крысы. Однако механистические модели не способоны объяснить причины существования разных скоростей старения родственных видов животных.

Поясним это на примере: если гликирование является основной причиной старения, то почему оно убивает крыс гораздо быстрее, чем белок? Если белки могут контролировать гликирование и жить до двадцати лет, почему аналогичные механизмы не развились у крыс? То же самое относится и ко всем остальным теориям класса накопления повреждений. Перечисленные выше биохимические процессы безусловно могут быть вовлечены в старение. Они даже могут играть решающую механистическую роль, однако не могут быть основой парадигмы старения. Первичная причина старения — это фактор, который диктует, почему гликирование, теломеры и другие молекулярные процессы эволюционировали так, чтобы повреждаться быстро (у крыс), в то время как они могут повреждаться медленнее (у белок).

Но почему так много ученых до сих пор придерживается идей, ориентированных на повреждения? Главная проблема заключается в том, что они игнорируют эволюционные соображения и фокусируются на конкретных биохимических путях и механизмах, пытаясь объяснить долголетие животных, изучая их физиологию. Чтобы объяснить огромную разницу скоростей старения животных, некоторые исследователи утверждают, что продолжительность жизни определяется в результате сложных взаимодействий между:

• процессами, которые приводят к повреждениям разного типа;

• эффективностью работы репарации повреждений организма;

• устойчивостью компонентов тела к повреждениям;

• избыточностью компонентов организма — например, если одна система выходит из строя, другая может заменить ее функцию.

Сочетая эту многофакторную модель с непреодолимой сложностью биологических организмов, очень легко построить гипотезу ad hoc 13, объясняющую долголетие любого вида. Например, долголетие голых землекопов можно объяснить относительно низким уровнем метаболизма и малым производством повреждений, а долголетие птиц (продолжительность жизни которых намного больше по сравнению с млекопитающими сопоставимых размеров) — гипотезой о том, что их чрезвычайно высокий метаболизм потребовал изобретения неких сверхэффективных механизмов репарации, которые, по счастливой случайности, помогают им устранять повреждения, связанные со старением [21]. Концепции, ориентированные на повреждения, не требуют ответа на вопрос, почему эффективные механизмы репарации, продлевающие жизнь, не развились у землероек, которые тоже имеют очень высокий уровень метаболизма, но живут очень недолго. Старение и продолжительность жизни, согласно этим концепциям, эволюционно не важны и объясняются какими-то случайными причинами.

В следующей части мы увидим, что этот подход игнорирует весь объем экологических и эволюционных исследований. Моя позиция заключается в том, что если модель не может объяснить, почему эволюционировали разные скорости старения, то она не может объяснить эволюционную природу старения в целом. В таком случае, мы оказываемся неспособны решить, какие механизмы более важны, а какие менее.

В то же время я не знаю ни одного эксперимента, который бы доказал модель накопления повреждений как исходную причину старения. Действительно, мы можем наблюдать множество типов повреждений в старых организмах и даже можем продемонстрировать скромные результаты по улучшению здоровья и долголетия лабораторных мышей, если устраняем эти повреждения с помощью терапевтических средств или генетических манипуляций. Однако доказывает ли это причинную роль повреждений в старении? Нет. Такие же наблюдения и эксперименты можно провести и при любом другом заболевании: ткани животных, страдающих диабетом или вирусными инфекциями, содержат много повреждений, устранение которых немного улучшит их состояние. Значит ли это, что эти повреждения тканей являются основной причиной диабета или инфекции? Конечно же нет. Согласно этой же логике, у нас нет никаких оснований считать повреждения причиной старения.

В этой книге мы попытаемся создать общую теорию, которая объяснит наблюдения, связанные со старением, в рамках универсальной эволюционной модели.

Мы сосредоточимся на тех немногих эволюционных моделях, которые могут пройти «беличий тест». Почему они относительно малочисленны? Длительное внимание к механистическим аспектам старения создало эволюционным исследованиям репутацию второсортного научного направления, над которым ученые могут работать разве что из любопытства. Многие исследователи старения рассматривают эволюционные теории как «пыльный подвал» геронтологии: неважно, что находится в этом подвале, и, напротив, что бы туда не забросили, очень хорошо там разместится. Примеры этого мы увидим далее.

При этом, если геронтологов спрашивают, почему они проводят эксперименты именно так, а не иначе, дискуссия в итоге приводит нас к рассуждениям именно о содержимом «пыльного эволюционного подвала». Из-за исторического пренебрежения эволюцией эти размышления не всегда последовательны и научно корректны. Мы попробуем провести в этом подвале генеральную уборку и вернуть ему его главную роль — роль фундамента геронтологии.

10 Во время подготовки этой книги к списку признаков добавились повреждения внеклеточного матрикса и психологическая изоляция [17].

11 Соматические мутации происходят в соматических клетках, из которых состоят наша кожа, кровь, мозг и остальные части тела. Эти мутации не могут передаваться следующим поколениям. Их необходимо отличать от зародышевых мутаций, которые происходят в половых клетках (яйцеклетках и сперматозоидах, из которых получаются эмбрионы). Примечательно, что частота мутаций в зародышевой линии в 10 раз меньше, чем в соматических тканях. Более того, с помощью некоторых генетических манипуляций исследователи снижают частоту соматических мутаций, активируя механизмы восстановления ДНК зародышевой линии в соматических клетках. Так что, в принципе, каждая клетка нашего организма может снизить уровень соматических мутаций. Почему же эволюция не использует эту возможность?

12 Теломеры — это «колпачки» на концах хромосом, которые становятся короче при каждом делении клетки.

13 ad hoc(лат.) — «для данного случая», «специально для этого».