Эта глава далась мне с самым большим трудом по сравнению со всеми остальными. Здесь мы попытаемся описать свойства желаемой парадигмы, не имея четкого представления о том, откуда она должна прийти и как выглядеть. Злой царь из детской сказки, стремясь уничтожить главного героя, дает ему задания возрастающей сложности. После того как все окрестные чудовища побеждены, а принцессы и драгоценности из соседних королевств добыты, царь предлагает выполнить самое трудное задание: «Пойди туда — не знаю куда, принеси то — не знаю что».
Поиск парадигмы старения напоминает эту задачу — старение встречается практически повсеместно. Тонкость в том, что в науке мы обычно сравниваем контрольный образец с опытным. Несложно, скажем, сравнить больного диабетом со здоровым человеком. Однако поскольку все люди и почти все животные подвержены старению, довольно сложно найти лишенный старения организм для сравнения. Поэтому то, что встречается повсюду, может оказаться столь же неуловимым, как и то, что встречается очень редко. На протяжении столетий врачи знали, что моча больных диабетом содержит повышенное количество сахара. Это дало нам прямой намек на связь диабета с метаболизмом сахара, предоставив нам основополагающую парадигму. Но как быть со старением? Откуда могут взяться подсказки? Неясно, с чего мы должны начать и что мы ожидаем найти.
Для начала давайте оглянемся на существующие научные парадигмы и попытаемся найти желаемые свойства искомой теории старения, а также черты, потенциально указывающие на ее слабые стороны. При этом надо иметь в виду, что все парадигмы уникальны и мы не рассчитываем найти точный перечень атрибутов. Тем не менее попытаемся сделать полезные наблюдения, которые пригодятся нам в дальнейших поисках.
Успешные парадигмы часто удивительно просты и могут быть сформулированы одним предложением. Вот, например, ключевые положения четырех величайших научных парадигм:
• формула E=mc 2 определяет отношение между энергией и материей во Вселенной;
• утверждение Omnis cellula e cellula(«Каждая клетка происходит от клетки»), сказанное основоположником клеточной теории Рудольфом Вирховом, дало начало клеточной биологии;
• выживание сильнейших и генетическая наследственность являются двумя ключевыми принципами дарвинизма;
• передача генетической информации от ДНК к РНК и белку является центральной догмой молекулярной биологии 7.
Напротив, неверные теории часто очень сложны и внутренне противоречивы. Рассмотрим, например, теорию флогистона — устаревшую концепцию, доминировавшую в химии XVIII века. Некоторые ученые считают эту модель одной из самых вредных идей в истории науки, поскольку время ее расцвета совпало с многолетним застоем в развитии химии 8. Теория флогистона предполагала существование огнеподобного элемента, который содержится в горючих телах и поглощается воздухом во время горения. Она хорошо объясняла, почему древесина, сгорая, становится легче, но не могла объяснить, почему металлы становятся тяжелее при их окислении в огне. В одной из своих последних формулировок, составленной прусским химиком Иоганном-Генрихом Поттом, эта парадигма включала следующие положения.
1. Форма флогистона представляет собой вихреобразное движение вокруг своей оси.
2. Когда флогистон находится вне соединения с другими веществами, он не может быть потреблен или рассеян в огне.
3. Причина, по которой флогистон вызывает расширение в большинстве тел, неизвестна, но не случайна. Она пропорциональна компактности текстуры тел или близости их строения.
4. Увеличение веса при обжиге становится очевидным только через долгое время и происходит либо из-за того, что частицы тела становятся более компактными, уменьшаясь в объеме и таким образом увеличивая плотность, как в случае свинца, или из-за того, что небольшие частицы тяжелого воздуха оседают в веществе, как в случае порошка оксида цинка.
5. Воздух поглощает флогистон тел.
6. Если флогистон приходит в движение, он является основным активным началом всех неживых тел.
7. Это основа цвета.
8. Это главный агент в ферментации.
Можно заметить разительный контраст между этой теорией и успешными парадигмами, рассмотренными выше. Теория флогистона эклектична (то есть сочетает разнородные идеи и постулаты) и бессистемна. Она делает большие предположения для объяснения частных наблюдений. Конечно, нам нужно сделать скидку на то, в какую эпоху была сформулирована эта гипотеза. С другой стороны, элегантные принципы ньютоновской физики были предложены примерно в то же время.
Стремление к простоте в познании было формализовано английским философом Уильямом Оккамом. Согласно предложенному им принципу, называемому «бритвой Оккама», хорошая теория должна быть экономной и не должна вводить ненужные сущности. Например, гипотеза, утверждающая, что Летающий Макаронный Монстр является основной причиной старения, не является экономной. Почему? Потому что существование Макаронного Монстра само по себе является сомнительной гипотезой, которая требует огромных изменений в нашем ви́дении мира. Соответственно, такая гипотеза старения не упрощает, а усложняет модель. Вместо одной неопределенной сущности (старения) мы получили две: Монстра и его гипотетическую связь со старением.
Очевидно, что гипотезы такого типа бесполезны. Тем не менее они периодически встречаются в геронтологической литературе. Ученые иногда пытаются объяснить или переопределить старение через другие, не вполне четко определенные или не объясненные до конца понятия, такие как, например, жизненная энергия или регенеративная способность.
Успешная модель должна быть способна объяснить феномен и (в идеале) те его аспекты, которые другие модели объяснить не могут. Очевидно, она также не должна противоречить доказанным научным фактам. И, что еще важнее, модель должна быть фальсифицируема.
Принцип фальсификации, предложенный австрийским философом науки Карлом Поппером, гласит, что научная теория должна быть принципиально опровержима. Иначе говоря, чтобы теория могла считаться научной, должна существовать физическая возможность доказать ее несостоятельность. Объясним это на примере.
Давайте возьмем известную конспирологическую теорию о том, что к Земле из космоса приближается планета Нибиру, которая столкнется с нашей планетой и уничтожит все живое на ней. Эта модель не противоречит известным фактам — наука не может исключить существование небесного тела, движущегося где-то в космосе. Но есть ли гипотетическая возможность как-то опровергнуть эту теорию? Для этого нужно доказать, что планеты Нибиру нет. Это можно сделать, только изучив все пространство Вселенной и проверив все ее точки без исключения, что невозможно на существующем уровне развития технологий. Иначе говоря, эта теория не подразумевает возможность опровержения, следовательно, она не фальсифицируема, то есть ненаучна.
Теперь возьмем обратную теорию: планеты Нибиру не существует. Чтобы ее опровергнуть, нужно доказать, что планета Нибиру все-таки есть. Это несложно: если Нибиру реально врежется в Землю (или если мы хотя бы увидим ее в телескоп), мы совершенно точно будем знать, что она существует, и теория о несуществовании Нибиру будет опровергнута. Значит, эта теория фальсифицируема, то есть научна.
Такой подход касается и предсказаний. Любые теории — и научные, и ненаучные — умеют прогнозировать эффекты, которые еще не продемонстрированы. Если теория научна (то есть фальсифицируема), эти предсказания можно опровергнуть, а если она псевдонаучна — то нельзя.
Важно понимать, что возможность опровержения не означает необходимость это делать. Если теория соответствует истине, то опровержения не случится. Однако ключевой критерий состоит в том, что опровержение в принципе возможно.
Принцип фальсифицируемости довольно хорошо работает в физике, и поэтому попытки опровергнуть физическую модель считаются более ценными, чем работа над поиском подтверждающих ее фактов. Альберт Эйнштейн говорил о своей теории относительности:
«Никаким количеством экспериментов нельзя доказать теорию; но достаточно одного эксперимента, чтобы ее опровергнуть».
Однако в биологии такой подход следует применять с большей осторожностью. Например, какой эксперимент может доказать, что теория эволюции Дарвина неверна? Согласно этой теории, дети рождаются похожими на своих родителей, и те, кто обладает чертами, подходящими для данной экологической ниши, оставляют больше похожих на себя детей. В то же время эта теория не допускает наследования приобретенных признаков: например, животные, потерявшие хвосты, должны производить на свет детенышей с нормальными хвостами, независимо от того, полезны эти хвосты или нет. И наоборот, в геноме может произойти случайная мутация, нарушающая развитие хвоста. Потомство такого мутанта будет бесхвостым в нескольких поколениях, даже если хвост жизненно необходим для выживания.
Доказательство того, что приобретенные черты передаются по наследству, разрушит теорию эволюции. У животных с хорошо натренированными хвостами рождаются хвостатые детеныши, а у животных, которые ими почти не пользуются, — бесхвостое потомство. Да, это звучит как нонсенс. Однако в научной литературе есть такие примеры! Мыши, которым ученые давали нюхать лисью мочу, передавали эту информацию своему потомству на уровне эпигенетических модификаций ДНК.
Эпигенетические модификации означают, что к нуклеотидам — буквам, составляющим наш геном, — добавляются некоторые химические группы. Они не меняют того, как читаются буквы, но влияют на то, когда и как активируются гены.
Таким образом, стрессовое воздействие запаха лисы не изменяет порядок букв мышиной ДНК, но приводит к добавлению или удалению некоторых химических групп в этих буквах, что меняет экспрессию генов, в частности гена, участвующего в восприятии запаха. Более того, эти изменения передаются по наследству, и потомство мышей, нюхавших лисью мочу, очень чувствительно к этому запаху [13]. Это однозначный пример наследования приобретенных признаков. Опровергает ли это удивительное открытие теорию эволюции? Конечно же нет. Оно лишь демонстрирует сложность биологических систем, которая предполагает большое количество исключений. Однако если эти исключения чрезмерно обобщать, это направит нашу мысль по ложному пути.
Вот почему, когда дело доходит до общих теорий, биологи редко руководствуются принципом фальсифицируемости в его исходной формулировке. Если кто-то из них и обращается к Карлу Попперу в пылу биологической дискуссии, то это, скорее, следует воспринимать как признак интеллектуального отчаяния, а не как реальный аргумент.
Венгерский философ науки Имре Лакатос предложил модифицированный подход к фальсифицируемости, который гораздо лучше подходит для биологии. Согласно его идеям, теория имеет «ядро» и «защитный внешний слой». Если вновь открывшиеся факты противоречат теории, некоторые изменения могут произойти в ее защитном слое, чтобы привести теорию в соответствие с этими новыми фактами и защитить ее ядро. Если же внешний слой не может быть изменен для учета новых фактов, то это значит, что пришло время изменить или отвергнуть основную, базовую часть теории.
На примере мышей, нюхавших мочу лисицы, согласно методу Лакатоса, мы можем предположить, что наследование приобретенных эпигенетических модификаций является редким исключением из общего правила, в то время как в основном приобретенные черты не наследуются. Эта поправка в защитном слое позволяет согласовать новое наблюдение с эволюционной теорией Дарвина без необходимости изменения ее основных постулатов. Если же произойдет невозможное и эпигенетическое наследование приобретенных признаков будет обнаружено повсеместно, то это будет означать разрушение защитного слоя эволюционной теории и необходимость изменения ее ядра.
Слишком частые изменения во внешнем слое или добавление новых объектов, необходимых для объяснения новых наблюдений, которые не вписываются в парадигму, часто являются признаком ошибочности теории. В качестве примера можно привести геоцентрическую модель Вселенной. В начале XVI века астрономические наблюдения становились все более точными, и новые данные о ретроградном движении планет 9 уже не вписывались в геоцентрическую модель. Чтобы согласовать наблюдения с теорией, астрономы вводили эпициклы — дополнительные маленькие орбиты, по которым двигались планеты. Невидимые для астрономов центры этих маленьких орбит, в свою очередь, вращались по большим орбитам вокруг Земли. Перед тем как Коперник поставил Солнце в центр, геоцентрическая модель включала до шестидесяти эпициклов.
Этот пример показывает, как нарастающая сложность может быть признаком скорого отказа внешнего слоя теории и приближающейся смерти парадигмы.
Таким образом, наша желаемая парадигма старения не должна противоречить имеющимся данным и должна быть фальсифицируема в лакатосовском смысле этого принципа, поскольку он больше подходит для сложных биологических моделей.
Рис. 1. Ретроградное движение планет.
При наблюдении с Земли Солнце и Луна равномерно движутся вдоль плоскости эклиптики, в то время как планеты периодически меняют направление движения и смещаются в обратном направлении. В рамках геоцентрической модели Солнечной системы эти движения объясняли при помощи орбитальных эпициклов — небольших орбит, центр которых движется по орбите вокруг Земли. В нижней части рисунка приведена траектория движения Венеры с гравюры XVI века.
Хорошая парадигма обычно открывает новые возможности для будущих рутинных исследований. Например, микробная теория Пастера в конечном итоге создала основу для массовой разработки вакцин от многих инфекционных заболеваний. Благодаря ей выделение и изучение патогенов стало обычной процедурой, не требующей больших интеллектуальных усилий. Таким образом, появление правильной парадигмы приводит к ускоренному прогрессу в соответствующей области. Напротив, господство ошибочной парадигмы часто сопровождается застоем. Чтобы оправдать отсутствие прогресса, сторонники ошибочной парадигмы часто утверждают, что прогресс теоретически невозможен, несмотря на то что все уже открыто и на все вопросы уже есть ответы. Такая ситуация обычно знаменует кризис, который предшествует смене парадигмы.
Подобные проявления наблюдаются и в геронтологии. Многие выдающиеся ученые и организаторы науки, занимающиеся проблемами старения, выступают за переход от «продолжительности жизни» (lifespan) к «здоровому долголетию» (healthspan) [14]. Они считают, что вылечить старение практически невозможно. Вместо этого предлагается улучшать здоровье пожилых людей путем борьбы с многочисленными возрастными заболеваниями. Общеизвестно, что старение является основным фактором риска развития многих болезней, таких как рак, сердечно-сосудистые, легочные и почечные заболевания, артрит, деменция, нейродегенеративные состояния всех видов и т. д. Полное решение каждой из этих проблем добавит лишь несколько лет здоровой жизни, потому что другие болезни возьмут свое. Таким образом, чтобы существенно улучшить здоровье пожилых людей, нам необходимо добиться колоссального прогресса в десятке областей.
Почему нужно работать над решением этих многочисленных проблем, а не сосредоточиться на главном факторе риска — старении? Это похоже на то, как если бы кто-то предложил сосредоточиться на кашле, температуре, головной боли и потере обоняния для лечения COVID-19 вместо того, чтобы пытаться изобрести вакцины и противовирусные препараты. Причина в том, что эти ученые уверены: лекарство от старения находится далеко за пределами наших возможностей. В то же время на вопрос: «Что такое старение?» они почти никогда не дадут нам честного ответа: «Мы не знаем». Вместо этого мы скорее всего услышим стандартный набор клише, включающий клеточные и молекулярные повреждения, энтропические процессы и отсутствие эволюционной целесообразности выживания старых организмов. На мой взгляд, такое сочетание уверенности и низкой продуктивности указывает на кризис парадигмы.
Выше, на примере полиомиелита, мы обнаружили, что парадигмы, основанные на наблюдениях, могут быть непродуктивны. Хорошие парадигмы часто включают представление о причинах явления или о его предназначении. Первое известное вычислительное устройство в истории человечества, Антикитерский механизм, датируемый примерно 100 годом до н. э., был найден на затонувшем античном корабле и представлял собой деревянную коробочку, заполненную окислившимися бронзовыми шестеренками.
Поворотным пунктом в реконструкции этого механизма стала гипотеза, что это устройство — календарь, который предсказывал положение планет, солнечные и лунные затмения, а также даты Олимпийских игр. Эта гипотеза позволила археологам понять входные данные и ожидаемые результаты расчетов, выполняемых Антикитерским механизмом. Сейчас механизм полностью реконструирован, включая детали, которые были безвозвратно утрачены.
Альтернативный подход к объяснению Антикитерского механизма, основанный на наблюдениях, заключался бы в том, чтобы смоделировать траектории всех атомов окислившейся бронзы, с помощью этой модели определить их первоначальное положение и понять предназначение устройства, основываясь на реконструкции его структуры. Следуя этому подходу, мы, скорее всего, узнали бы много нового об окислении металлов, включая воздействие морских течений и организмов на этот процесс, но вряд ли выяснили бы предназначение механизма. Таким образом, информация о причине или предназначении явления — это преимущество парадигмы, которое расширяет ее возможности.
Рис. 2. Антикитерский механизм. В верхней части рисунка изображены фрагменты механизма в том виде, в каком они были найдены. Нижняя часть рисунка — современная реконструкция.
Итак, на основе этого краткого сравнительного анализа мы пришли к выводу, что неправильная теория, скорее всего, будет эклектичной, потребует постоянного ввода дополнительных сущностей, не будет объяснять причин или предназначение старения и предлагать четкого плана действий. Напротив, желаемая парадигма должна в идеале быть экономной, фальсифицируемой, непротиворечивой относительно экспериментальных данных и продуктивной, то есть предлагать четкие идеи разработки терапии, а главное, объяснять первичные причины старения.
В дальнейшем мы будем уделять повышенное внимание именно этому последнему свойству парадигмы. И для начала обсудим, почему именно эволюционная биология является ключевым инструментом в наших поисках причин старения.
7 Разумеется, эти предложения понятны только аудитории, знакомой с такими терминами, как ДНК, РНК и белок. Было бы наивно ожидать, что вся дисциплина может уместиться в несколько слов. Однако способность передать суть в краткой формуле — признак зрелости парадигмы и области.
8 Справедливости ради следует отметить, что концепции, предшествовавшие теории флогистона, были еще менее связными и скорее напоминали оккультизм, чем научные модели. Поэтому теорию флогистона можно рассматривать как первую научную теорию в химии, ознаменовавшую уход от алхимического мышления, а потому плодотворную, хотя и неверную.
9 В отличие от Солнца и Луны, планеты иногда меняют направление своего движения по небу навстречу друг другу.