Отношения Тахмаспа с сыновьями, как у многих монархов-тюрков, оставляли желать лучшего. Своего наследника Исмаила II он двадцать лет продержал в тюрьме за неповиновение отцу. Когда тот, наконец, пришел к власти, то обрушил свой гнев на других принцев, убив одного за другим шесть родных братьев вместе с их малолетними детьми.
Исмаил II правил недолго: он вел такой развратный образ жизни, что не протянул на троне и двух лет. Как-то ночью он отправился с кучкой друзей гулять по улицам, зашел в дом к какому-то кондитеру и на следующее утро был найден мертвым. Тайна его смерти так и осталась нераскрытой, хотя считается, что его отравила опиумом одна из гаремных рабынь – будто бы по приказу его родной сестры.
Сменивший его старший брат, Мухаммед Худабенде, не интересовался делами государства. Это был тихий и кроткий человек, почти слепой, проводивший всю жизнь в гареме и мечтавший только о мире и покое. Вместо него государством управляла его деспотичная жена Хейр ан-Ниса-бегим, которая выпускала указы от имени султана и ставила на них свою печать. В ее правлении совсем не было женской мягкости: она так же сурово и безжалостно расправлялась со своими соперниками и конкурентами, включая женщин и детей. По ее приказу казнили сестру Исмаила II, Перихан-хануми, и его маленького сына Шахшуджа, которому исполнилось чуть больше года. В конце концов ее жестокость привела к тому, что при дворе против нее составили заговор и задушили.
Внутренняя политика Худабенде была очень простой: ублажать гвардейцев из кызылбаши и заваливать их деньгами, насколько позволяли средства. Государственная казна в эти годы почти полностью опустела, распродали даже многолетние запасы драгоценных камней. Но порядка в государстве от этого не прибавилось: курды и туркмены без конца поднимали мятежи, с северо-запада наступали турки вместе с крымскими татарами, с северо-востока – узбеки. Энергичный сын султана Хамза Мирза пытался поправить положение, но его убили свои же кызылбашские эмиры, подослав к нему ночью цирюльника, который во сне перерезал принцу горло. В результате Сефевиды потеряли огромные территории, включая большую часть Закавказья и свою прежнюю столицу – Тебриз.