С османами, новой мощной силой Ближнего Востока, мамлюки поддерживали дружеский нейтралитет, но со временем их отношения начали портиться. Один из претендентов на османский трон бежал в Каир и заручился поддержкой мамлюков против своего брата, Баязида II. Позже, когда к власти пришел Селим I по прозвищу Грозный (1512–1520), мамлюки окончательно поссорились с османами.

Поводом послужила война османов с Севефидами, молодой династией, основанной в Азербайджане Исмаилом I. Исмаил был курд по крови, но говорил на турецком и придерживался шиитской веры. Он позиционировал себя не только как светский, но и как религиозный лидер, создав новый суфийский орден. Через семь лет своего правления Исмаил сумел захватить Ирак и большую часть Ирана. Османы, которым был не нужен такой сильный сосед, объявили Севефидам войну.

Воинственный Селим разбил армию Исмаила в Азербайджане и собирался завершить разгром севефидской династии, когда узнал, что мамлюки собираются нанести ему удар с тыла. Мамлюкский султан аль-Гаури считал, что сейчас самый походящий момент, чтобы, объединившись с Севефидами, навсегда избавиться от османской угрозы. Он выступил из Каира в Алеппо и собрал у османских границ огромное войско, готовое вторгнуться на территорию соседей. Селим немедленно развернул армию и ударил по мамлюкам. 24 августа 1516 года в битве при Мардж Дабике, рядом с Алеппо, османы полностью разгромили войска аль-Гаури. Два мамлюкских эмира перешли на сторону турок, а сам султан погиб на поле боя.

Селим захватил всю Сирию, но не собирался иди на Египет. Он хотел заключить мир с преемником аль-Гаури, Туман-беем, на выгодных для себя условиях. Однако мамлюки погубили себя сами. Другая мамлюкская партия, враждебная Туман-бею, перешла на сторону Селима и уговорила его пойти дальше и захватить Египет. Селим провел свое войско через Синайскую пустыню и в битве при Каире разбил Туман-бея (1517). Египетский султан сбежал на юг, собрал войско из остатков мамлюков и бедуинов, подошел к Каиру и дал сражение у Гизы, но снова был разбит, на этот раз окончательно. Туман-бей был казнен, а Египет стал частью Османской империи. С мамлюкской династией было покончено.