Профессор Клаудио Франчески быстро передвигался по лабиринту университетского квартала Болоньи. Этот путь он проделывал каждый день, если не был в отъезде: из старого здания, где находилась его лаборатория, – в здание не менее старое, где приютился небольшой ресторанчик. Ресторанчиков здесь было несколько, но Клаудио всегда приходил на ланч сюда, поскольку с незапамятных времен знал хозяина и был уверен в здешней кухне.
Войдя, он помахал рукой официанту, сел за любимый деревянный выбеленный стол в углу и в ожидании заказа начал читать «обеденную» порцию рабочих бумаг. Заказ был обычным – феттучини из домашнего теста с морепродуктами и маленький кувшин красного вина. Иногда он брал овощи, но – в разгрузочные дни. Он чувствовал, что набирает лишний вес, и был очень недоволен, но не потому, что это вредно именно для него, а потому что как ученый, который профессионально занимается исследованием механизмов продления жизни, должен был оставаться в форме.
Клаудио был уверен, что, будучи уроженцем Средиземноморья, находится под многовековой «генетической защитой». Не случайно – а его исследования это показали совершенно точно – самое большое число долгожителей в мире приходится на этот регион. Только в Италии – 15 тысяч человек, перешагнувших столетний рубеж. Здесь жили все предки профессора, все они веками пили местную воду и веками питались средиземноморской кухней. Именно ее Клаудио считал идеальной диетой для долгожителя: оливковое масло, рыба, морепродукты, овощи, фрукты и много воды.
Профессор Франчески недавно возглавил мега-проект Евросоюза «Генетика здорового старения в Европе», задачей которого было исследовать всех долгожителей (столетнего возраста и старше) в разных странах и найти общие черты и различия в их генетике, физиологии, образе жизни. Был в этом проекте такой эксперимент, когда добровольцы из Скандинавских стран в течение года питались только средиземноморской пищей. Результат оказался поразительным – невзирая на возражения многих коллег о том, что особенности каждой кухни обусловлены климатом, за этот год общие показатели здоровья участников эксперимента резко улучшились!
За счет чего это произошло, какие именно механизмы были задействованы, еще только предстояло выяснить – ради этого проект и был затеян. Еще нужно было понять, почему в мире есть в прямом и переносном смысле слова «островки» долгожителей: например, Окинава в Японии и его родная Сардиния. В этих местах совершенно разные условия, климат, пища, а люди и там, и там живут сто лет и больше. Что касается Сардинии, то сам он в старости собирался переехать жить именно туда, в провинцию Нуоро, где проводил исследования.
Действительно, в Италии долгожителей больше, чем в большинстве других стран: один на 4-5 тысяч человек, а в среднем по планете они встречаются в два раза реже. С попытки найти причины этого и начал Клаудио свои поистине титанические исследования. Их основой стала генетика – геном каждого из 15 тысяч человек был расшифрован, и удалось найти некоторые общие закономерности.
– У всех долгожителей действительно замедляется процесс старения, – Клаудио Франчески озвучил этот смелый вывод на пресс-конференции после выхода статьи с результатами исследований в том же Nature. – Они не заболевают самыми опасными заболеваниями, связанными с возрастом, – диабетом, раком, тяжелыми патологиями сердца и сосудов и, что интересно, – деменцией. А ведь это основные причины смерти большей части населения планеты.
У большинства долгожителей были обнаружены генетические мутации, предохраняющие от развития этих заболеваний. Особый интерес у Клаудио как иммунолога вызвал тот факт, что у некоторых участников эксперимента, напротив, были найдены варианты генов предрасположенности к опасным инфекционным болезням, но, что удивительно, – никто из них не заболел. Это подтвердило одну семейную историю, которую он однажды слышал и которая произошла в начале прошлого века в южном российском городе во время страшной эпидемии холеры. Нескольким маленьким детям пришлось ухаживать за умирающим отцом, поскольку они остались совсем одни. Они, естественно, не предпринимали никаких мер предосторожности, жили в одной комнате, доедали за ним еду, пили ту же воду. Отец в конце концов умер, а они выжили. Мало того: двое из них прожили больше ста лет! Судя по всему, думал Клаудио, здесь либо сформировались мощные защитные силы иммунитета, либо возникли изменения на уровне генов, которые блокируют более прочно «зашитые» генетические предрасположенности к инфекционным заболеваниям.
«Сколько же еще работы!» – иногда масштабность проекта пугала даже его, человека очень обстоятельного, обладающего огромным терпением и потрясающей трудоспособностью. И кроме того, умеющего, будучи истинным итальянцем, расслабиться, переключиться на приятные занятия. И все-таки…
«Мы даже не приблизились к разгадке закономерностей долгожительства, „скребем“ по поверхности, – рассуждал он. – Нужно вовлекать в исследования больше людей из разных стран, со своими особенностями. Потом когда-нибудь можно будет сделать полную математическую обработку данных и вывести некую единую формулу».
Это было идеалом, о котором можно только мечтать, но сам он подозревал, что своя «формула» существует если не у каждого столетнего человека, то по крайней мере у многих отдельных групп долгожителей – в зависимости от их места проживания и образа жизни. Опять соотношение между генетикой и средой! До сих пор они не могут определить его окончательно: с получением новых знаний это соотношение скачет в ту или другую сторону. Хотя какой-то определенности они все-таки добились: чем дольше после 80 лет человек живет, тем в большей степени это заслуга генов.
Итак, постепенно проект из итальянского превратился в общеевропейский, в котором участвовало все больше исследователей и который включал все больше показателей для исследования. Например, содержание и виды бактерий, которые находятся в микрофлоре кишечника.
«У бактерий, населяющих человеческий организм, в сто раз больше генов, чем у самого человека, и странно было бы считать, что они не оказывают влияния на продолжительность жизни», – Клаудио предложил исследовать этот параметр, предполагая, что здесь они могут обнаружить интересные данные, и не ошибся. Оказалось, что у большинства долгожителей в микрофлоре кишечника обитают полезные бактерии, высвобождающие энергию для подавления инфекций. Франчески решил расширить эту часть исследований, которая позже вылилась в отдельный минипроект «Микробиом».
У Клаудио, практически всю жизнь занимавшегося иммунологией, уже давно сформировалась гипотеза о том, что старение во многом представляет собой «хронический воспалительный процесс», – по крайней мере, именно воспаление играет негативную роль в пожилом возрасте и вызывает многие заболевания. И вообще он давно уже осознал главный парадокс: в молодости и в старости иммунная система ведет себя по-разному.
Если в молодости она «подстегивает» защитные силы и спасает от болезней, то в старости – все наоборот. Активизация иммунной системы усиливает воспалительный процесс, который «сжигает» стареющий организм. Получается, что в пожилом возрасте иммунитет нужно не повышать, а подавлять. И тогда становится понятным, почему, например, рапамицин претендует на роль одного из «препаратов от старости», – ведь изначально он разработан именно для подавления иммунитета и применяется в трансплантологии. Или: почему аспирин? Он «гасит» воспаление и именно в этом качестве теоретически может влиять на процессы старения.
После всех отчетов и докладов о результатах этого долгосрочного проекта обычно возникала масса споров, в основном с американцами, которые не очень-то признавали роль средиземноморской диеты в продлении жизни.
– Клаудио, вся проблема в мясной и молочной пище: большинство долгожителей США являются вегетарианцами, – спорило «американское лобби». – Белковая пища в старости очень вредна, даже рыба. Клетки получают большое количество строительного материала и берут курс на рост и размножение, а это ускоряет старение.
Те, кто проводил эксперименты по многократному продлению жизни на животных, ратовали за ограничение питания в принципе. Не важно, что ты ешь (если, конечно, это не «чистые» канцерогены), важно – сколько. Есть надо мало, чтобы после каждого приема пищи ощущать чувство голода.
Теоретически Клаудио был согласен с этим, но практически – нет. Закономерности, которые являются определяющими для кольчатого червя или даже мыши, могут не подойти человеку, у которого и геном, и физиология гораздо сложнее, не говоря уже о личностных особенностях… Сам он мог бы предложить по меньшей мере 50 способов продления жизни, но не все из них подойдут каждому.
В любом случае, должен быть объективный критерий или набор критериев, которые помогли бы оценить эффективность воздействия на продолжительность жизни лекарств, пищи, физической нагрузки и вообще – любой деятельности. Поставить эксперимент с животным, срок жизни которого не более двух лет, легко. Но что делать с человеком? Многие долгожители просто переживут исследователя, который за ними наблюдает! Необходимо найти объективные показатели, так называемые биомаркеры биологического возраста и старения. Но какие именно отобрать? Спор продолжается постоянно. Вот, например, длина теломер или уровень активности теломеразы – вскоре после их открытия начали считать, что это идеальный биомаркер, однако теперь, когда начали измерять длину теломер у людей уже в качестве платной медицинской услуги, поняли, что это очень непостоянный показатель, оценивающий функциональное состояние, и его можно использовать только вместе с другими.
Биомаркеры старения, по определению Американской федерации исследований старения (AFAR), – это комплексный биологический параметр, помогающий лучше предсказывать функциональное состояние организма человека в пожилом возрасте, чем его фактический возраст («по паспорту»). Биомаркер должен отвечать следующим критериям:
1. Предсказывать физиологическое, физическое и когнитивное (то есть мыслительные процессы) состояние человека.
2. Быть легко доступным для анализа, не доставляя лишнего беспокойства пациенту. Например, простой анализ крови.
3. Быть простым и недорогим в исполнении и одинаково работать как на лабораторных животных, так и у человека.
К сожалению, комплекса параметров, полностью удовлетворяющего этим критериям, пока не найдено. И самая главная трудность – с первым пунктом. Но «кандидаты» на включение в этот комплекс существуют.
Вот те, что сегодня активно рассматриваются (но на самом деле их гораздо больше):
Уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6). Это многофункциональный цитокин[15], играющий важную роль в острой фазе воспаления. В отсутствие воспалительных процессов он практически не определяется в крови. Однако с началом процесса старения уровень ИЛ-6 начинает увеличиваться.
Секреция гормона роста, уровень которого снижается при старении – примерно на 14 % за 10 лет, начиная с 20-25-летнего возраста. Полагают, что подобное снижение отвечает за возраст-зависимые накопления жировой ткани, снижение мышечной массы, а также уменьшение содержания минералов в костях. Пониженный уровень гормона роста ведет к ускоренному старению.
Накопление свободных радикалов. При старении происходит окисление белков свободными радикалами. При этом поврежденные белки могут участвовать в возникновении возраст-ассоциированных болезней, таких как болезни Паркинсона и Альцгеймера.
Белки, производство которых в организме повышается при повреждениях теломер. Ученые, исследовав большую разнородную группу пожилых людей, обнаружили, что уровень этих белков увеличивается в плазме их крови и продолжает расти при старении.
Гликирование[16] белков. Конечные продукты этого процесса накапливаются в тканях при старении. В научной печати широко обсуждается возможная роль их образования в клетках при возрастном диабете. Они способны повреждать клетки различными способами.
Состояние фибробластов[17] кожи. С возрастом оно меняется, и это можно зафиксировать.
Все подобные наборы биомаркеров во многом случайные, поскольку формировались просто по мере новых открытий (вот появился еще этот, а еще – вот этот), они требуют упорядочения, подчиненности, градации. Клаудио Франчески вместе с несколькими коллегами инициировали и получили финансирование на еще один общеевропейский проект с сокращенным названием MARK-AGE, что можно перевести как «Отметка возраста».
В предисловии к статье, в которой были опубликованы результаты этого грандиозного проекта, говорилось: «За последние годы в научной литературе было предложено много кандидатов на роль биомаркеров старения, и все они рассматриваются, но ни один из них не может служить универсальным показателем определения биологического возраста или скорости старения организма. Причина в том, что процесс старения очень сложный, и в него вовлечены многие системы организма».
Недавно законченное исследование MARK-AGE стало многопрофильным проектом, в котором участвовали ученые разных областей из разных стран. Они провели исследования по 3200 критериям, чтобы определить набор биомаркеров старения как комбинацию различных параметров, которая позволит измерить биологический возраст более точно и научно обоснованно, чем разрозненные единичные показатели. Теперь настало время эти показатели проверить.
Один из главных участников MARK-AGE, профессор Андреас Симм из университета Халле в Германии, начиная эту работу, думал прежде всего о том, что теперь, используя новую систему биомаркеров, можно будет целенаправленно влиять на биологический возраст. Причем не когда-нибудь в будущем, а уже сегодня, сейчас. Главное, чтобы был точный метод измерения, с помощью которого можно доказать, что возраст действительно изменился. А уж что для этого нужно делать, он знает.
Коллеги, которые видели его несколько лет назад в Болонье, на конференции, организованной Клаудио, или примерно в то же время на SENSе, посетив в этом году его новую лабораторию, заметили, что Андреас сильно помолодел. Несмотря на то, что работы в проекте было очень много, да и строительство и оснащение лаборатории потребовало непрерывного многомесячного напряжения.
Лабораторию он формировал постепенно, в течение многих лет, докупая аппаратуру, но все время чего-то не хватало, не только приборов, но и места. Если собираешься исследовать старение, то необходимо иметь все доступные на сегодняшний день технологические возможности. В конце концов он добился финансирования, и теперь у него есть абсолютно всё, чтобы определять и обсчитывать параметры биологического возраста и начать полноценные клинические исследования на добровольцах.
Он пока не собирается проверять действие лекарственных препаратов. Уменьшить биологический возраст можно гораздо проще… Хотя нет, он не прав – проще как раз таблетка, а вот чтобы найти для каждого только ему одному подходящий комплекс питания и физических нагрузок, требовалось сначала составить правильные опросники, потом потратить массу времени на сами опросы, плюс еще поработать с психологами, которые должны были определить, подходит ли этот человек для клинического исследования. Это значит, способен ли он питаться согласно выбранной схеме в точности, выполнять упражнения в нужном объеме и точно в назначенные часы целенаправленно избегать некоторых нежелательных стрессовых ситуаций.
Люди должны понять, что питание и физические нагрузки нужно «принимать» в правильных дозах, в правильной комбинации и в правильное время – точно так же, как и лекарства. И что нарушение этого режима может нанести бо́льший вред организму, чем неправильный прием препаратов. Кроме того, в этот набор обязательных действий для участников клинического исследования Андреас Симм добавлял несколько часов регулярных интеллектуальных занятий. Главным же условием был добровольный выбор – и состава питания, и вида нагрузки, и этого занятия, с тем чтобы они доставляли удовольствие. Кому-то больше подходил бег, кому-то плавание, кому-то йога. И диета составлялась индивидуально, исходя из предпочтений и особенностей организма (исключая, конечно, заведомо вредные продукты). В начале исследования всем участникам при помощи специального прибора снимали с руки микроскопический слой кожи и по этому материалу определяли биомаркеры. Через полгода те же люди должны прийти еще раз. Если они точно выполнят программу, то у них есть шанс уменьшить свой биологический возраст как минимум лет на пять.
Сам Андреас уже проверил эту систему на себе. Не то чтобы прежде он не уделял внимания своему здоровью – питанию, физическим нагрузкам, – просто теперь, когда появилась система измерения, он стал относиться к этим вещам более четко и внимательно, как к лекарству. Он разработал свою собственную систему снижения биологического возраста, используя отпуск как базовый период. За месяц до отпуска они вместе с женой начинали «лечение», при этом вели дневник, отмечая все свои действия, продолжали во время отпуска и продлевали такой режим еще на месяц после возвращения. «Продержаться» дольше не позволяли обстоятельства, рабочие обязанности, деловые поездки, быт, но все-таки в общей сложности у них получалось около четырех месяцев полноценных исследований. Эффект был поразительным: минус пять-семь лет, согласно показаниям биомаркеров! Более того, эффект накапливался – за то время, что им не удавалось в точности выполнять свой режим, биологический возраст, конечно, увеличивался, но уже ненамного, и значит, в целом они молодели!
Все это Андреас Симм только что рассказал на заседании университетского Этического комитета, который следил за ходом клинических исследований. Еще раньше он получил соответствующее разрешение, а теперь представил первые отчеты. Отчеты были приняты, но вот что показалось ему странным: он не заметил среди членов комиссии энтузиазма.
«Они, конечно, в основном клиницисты, и в этом смысле сильно отличаются от людей науки», – объяснял он сам себе. Но все-таки понять такого равнодушия не мог. Ведь речь идет о настоящей мечте – управлении своим возрастом!
Впрочем, Андреас уже давно не расстраивался из-за таких вещей. Он вообще практически всегда пребывал в радостном расположении духа, а если уж совсем честно – постоянно чувствовал себя счастливым. Вот и сейчас, вбегая в свой корпус и на ходу снимая с брюк «велосипедные» прищепки, он в который уже раз подумал, что такое состояние прибавляет ему еще несколько лет жизни. Но оно вовсе не было искусственным, специально культивированным. Просто в этот самый момент он открывает дверь своей лаборатории – «лаборатории мечты». И этого ему достаточно, чтобы ощущать радость.