Вернемся к теории химического дисбаланса. Теория «от тела к мозгу» не оспаривает наблюдений о том, что дисбаланс нейромедиаторов играет роль в психических расстройствах. Она также не выказывает несогласия с результатами клинических испытаний, которые продемонстрировали улучшение симптомов при использовании лекарств, воздействующих на нейромедиаторы. И я, конечно, не хочу оспорить реальный опыт многих людей, которым психиатрические препараты помогли или даже спасли жизнь. Все это основано на большом количестве доказательств. Тем не менее, как я уже отмечал, теория химического дисбаланса оставляет многие вопросы без ответа и не в состоянии вернуть полноценную жизнь слишком большому числу людей.
Теория «от тела к мозгу» предлагает новые подходы к пониманию дисбаланса нейромедиаторов, а также побочных эффектов лекарств. Митохондрии и обмен веществ объясняют недостаточную активность и чрезмерную активность/гипервозбудимость конкретных клеток мозга, которые приводят к дисбалансу и проблеме из-за слишком высокой или слишком низкой активности нейромедиаторов. Между тем нейромедиаторы также сами оказывают свое влияние на клетки-мишени, что приводит к стимуляции или ингибированию митохондрий в этих клетках. Так быстро запускается цепная реакция, в результате которой нарушение обмена веществ в одних группах клеток приводит к проблемам в других.
Многие люди рассматривают нейромедиаторы как простые объекты с простыми функциями. Серотонин приподнимает нам настроение. Дофамин движет психозом и зависимостью. Норадреналин помогает сосредоточиться. Хотя в этих утверждениях и есть доля правды, это слишком упрощенный взгляд на нейромедиаторы и связанные с ними расстройства. На самом деле взаимодействие между мозгом, нейромедиаторами и психическими расстройствами гораздо сложнее.
Нейромедиаторы – это не просто сигналы включения/выключения, передаваемые между клетками. Исследования, проведенные за последнее десятилетие, значительно расширили наше представление о роли медиаторов в обмене веществ и работе митохондрий. Нейромедиаторы и митохондрии находятся в постоянном цикле обратной связи друг с другом.
⇨ Митохондрии влияют на баланс нейромедиаторов. Нейромедиаторы влияют на баланс митохондрий и их функцию.
Как уже упоминалось в седьмой главе, митохондрии играют ключевую роль в производстве многих нейромедиаторов, включая ацетилхолин, глутамат, норадреналин, дофамин, ГАМК и серотонин. Кроме того, непосредственно на мембранах митохондрий расположены рецепторы для некоторых важных нейромедиаторов, например бензодиазепиновые и ГАМК-рецепторы. Они присутствуют не на всех митохондриях во всех клетках, но были обнаружены в некоторых типах клеток. В этих органеллах также содержится один важный фермент, известный большинству психиатров, – моноаминоксидаза. Этот фермент участвует в деградации и регуляции некоторых очень важных нейромедиаторов, таких как дофамин, адреналин и норадреналин. Все эти нейромедиаторы напрямую влияют на работу митохондрий, а митохондрии напрямую влияют на баланс этих нейромедиаторов.
Серотонин, нейромедиатор, наиболее известный своей ролью в депрессии и тревожных расстройствах, также играет очень важную и сложную роль в метаболизме и функционировании митохондрий [1]. Это чрезвычайно примитивный нейромедиатор, обнаруженный у всех животных, червей, насекомых, грибов и растений. Известно, что он контролирует аппетит, функции пищеварительного тракта и обмен питательных веществ в целом. Около 90 % серотонина в организме человека находится в пищеварительном тракте, а не в головном мозге. Недавние исследования продемонстрировали прямую роль серотонина в регулировании производства и работы митохондрий в нейронах коры головного мозга, где он стимулирует производство АТФ и снижает окислительный стресс [2]. Таким образом, серотонин не только напрямую усиливает функцию митохондрий, но и стимулирует их биогенез – один из механизмов улучшения обмена веществ! В дополнение к этой четкой и прямой связи есть еще кое-что. Серотонин преобразуется в мелатонин, важный гормон для регуляции сна, который также играет важную роль в обмене веществ. Кроме того, серотонин является продуктом важного метаболического пути, так называемого кинуренинового пути, в котором принимает участие аминокислота триптофан. Когда люди едят белок, содержащий триптофан, его судьба в организме может быть разной. Так, он может превратиться в серотонин или в кинуренин. Кинуренин в конечном счете приводит к повышению уровня критически важной молекулы NAD, о которой я уже упоминал ранее. NAD оказывает значительное влияние на здоровье и работу митохондрий, так как эта молекула необходима для производства энергии и управления электронами. Проблемы с метаболическим путем кинуренина были обнаружены при многих психических и неврологических расстройствах, включая депрессию, шизофрению, тревожные расстройства, синдром Туретта, деменцию и другие. Очевидно, что лекарства, влияющие на уровень серотонина, будут оказывать прямое воздействие на обмен веществ и митохондрии за счет вышеперечисленных механизмов. Этот факт, вероятно, объясняет, почему и как подобные препараты помогают при таких расстройствах, как депрессия и тревога.
ГАМК также является важным нейромедиатором с широким спектром функций. Наиболее известна его роль при тревожных расстройствах, поскольку препараты, повышающие активность ГАМК («Валиум», «Клонопин» и «Ксанакс») оказывают успокаивающее, противотревожное действие. Между тем нарушения нейромедиации ГАМК были обнаружены и при других расстройствах, включая шизофрению и аутизм. Митохондрии непосредственно влияют на активность ГАМК, а иногда и контролируют ее. Одна группа исследователей обнаружила, что уровень митохондриальной РФК регулирует силу активности ГАМК [3].
Удивительно, но другая группа ученых продемонстрировала более прямую связь между ГАМК, митохондриями и психическими симптомами. Это исследование проводилось на мухах и касалось известного, но редкого генетического дефекта, связанного с аутизмом и шизофренией. Исследователи показали, что митохондрии фактически связывают ГАМК внутри себя, тем самым непосредственно контролируя ее высвобождение. Когда этот процесс предотвращался из-за генетического дефекта, развивался социальный дефицит. После восстановления уровня ГАМК или функции митохондрий социальный дефицит устранялся. Таким образом, эти ученые напрямую связали между собой редкий генетический дефект с функцией митохондрий, ГАМК и симптомами социального дефицита [4].
ГАМК не только влияет на психические функции, но и участвует в нарушениях обмена веществ, таких как ожирение. Одна группа исследователей обнаружила, что ГАМК играет важную роль в бурой жировой ткани – особом типе жира, который активируется, когда нам холодно, а также имеет большое значение в общем обмене веществ в организме. Проблемы с передачей сигналов ГАМК в этом типе жировой ткани приводят к перегрузке митохондрий кальцием и метаболическим аномалиям, которые часто встречаются у людей с ожирением [5]. Итак, эти несколько примеров иллюстрируют, как митохондрии могут контролировать активность ГАМК, а активность ГАМК может влиять на функцию митохондрий, тем самым создавая цикл обратной связи.
Последний пример – дофамин. Дофамин высвобождается из нейронов, связывается с рецепторами, а затем обычно возвращается обратно в высвободивший его нейрон для участия в следующем цикле. Часть дофамина, однако, остается внутри клеток, где с ним нужно как-то разобраться. Занимаются этим, как вы уже догадались, митохондрии. Они содержат фермент под названием «моноаминоксидаза», который расщепляет остаточный дофамин. Процесс напрямую стимулирует дополнительную выработку АТФ митохондриями [6]. Но и это еще не все. Одно недавнее открытие показало, что дофамин принимает непосредственное участие в регуляции уровня глюкозы и обмена веществ [7]. Дофаминовый рецептор D2 хорошо известен большинству психиатров, поскольку именно на него воздействуют почти все антипсихотические препараты. Теперь мы знаем, что дофаминовые D2-рецепторы расположены не только в мозге, они находятся также в поджелудочной железе и играют важную роль в высвобождении инсулина и глюкагона. Давно известно, что антипсихотические препараты могут влиять на вес, диабет и обмен веществ. Сейчас наука пытается объяснить, как это происходит. Между тем наиболее интригующей является возможность того, что влияние на инсулин может играть непосредственную роль в антипсихотическом эффекте. Это может не иметь никакого отношения к дофаминовым D2-рецепторам в мозге. Подробнее об инсулине и о том, почему это возможно, я расскажу в следующей главе.
Эти несколько примеров наглядно иллюстрируют некоторые связи между нейромедиаторами, митохондриями и обменом веществ.
Лекарства, повышающие или понижающие уровень серотонина, ГАМК или дофамина, несомненно, оказывают влияние на митохондрии и обмен веществ в результате вышеописанных механизмов. Сюда относятся многие классы антидепрессантов, противотревожных препаратов и антипсихотиков.
Например, все мы знаем, что валиум помогает снижать тревожность. В одном из исследований было изучено влияние валиума на тревожность и поведение, связанное с социальным доминированием, у крыс, с целью выяснения принципа его действия. Исследователи уже знали, что снижение функции митохондрий в области мозга под названием «прилежащее ядро» вызывает поведение, связанное с социальной тревожностью, и хотели выяснить, оказывает ли «Валиум» какое-либо влияние на эту область мозга. В конечном счете было обнаружено, что препарат действует путем активации другой области мозга под названием «вентральная область покрышки» (VTA), которая отправляет дофамин в прилежащее ядро. Этот дофамин стимулирует функцию митохондрий в прилежащем ядре, тем самым увеличивая уровень АТФ, что, в свою очередь, приводит к снижению тревожности и усилению поведения, связанного с социальным доминированием. Когда исследователи заблокировали действие дофамина, этот терапевтический эффект был утрачен. Но вот что самое интересное: когда они подавляли работу митохондрий в прилежащем ядре, этот терапевтический эффект также пропадал, хотя клетки продолжали получать дополнительный дофамин. Полученные результаты «подчеркнули, что функция митохондрий является потенциальной терапевтической мишенью для социальных нарушений, связанных с тревогой» [9].
Различные лекарства оказывают на митохондрии совершенно разное влияние. В одной из обзорных статей «Влияние нейропсихиатрических препаратов на функцию митохондрий: к лучшему или к худшему» [10] был рассмотрен важный парадокс: некоторые лекарства улучшают функции митохондрий, в то время как другие их ухудшают.
Ингибиторы моноаминоксидазы – это класс антидепрессантов, которые увеличивают содержание адреналина, норадреналина и дофамина непосредственно в митохондриях. Они стимулируют митохондриальную активность. Было установлено, что литий, стабилизатор настроения, увеличивает производство АТФ, повышает антиокислительный потенциал и улучшает передачу сигналов кальция в клетках – а все это, как вы уже знаете, связано с митохондриями [11].
Известно, что довольно многие антипсихотические препараты вызывают серьезные неврологические проблемы, иногда хронические, такие как тремор, ригидность мышц и поздняя дискинезия (ПД), расстройство, связанно с непроизвольным сокращением мышц. В ходе многих исследований были зафиксированы нарушения функций митохондрий на клеточном уровне, включая снижение выработки энергии и увеличение окислительного стресса, которые были вызваны этими препаратами [12]. В одном из исследований изучили спинномозговую жидкость пациентов с шизофренией, часть которых страдали ПД, в результате чего обнаружили прямую корреляцию между маркерами нарушения митохондриального энергообмена и симптомами ПД [13]. Эти и многие другие ученые пришли к выводу, что митохондриальная дисфункция является наиболее вероятным объяснением рассмотренных неврологических побочных эффектов.
Работая с пациентами уже более 25 лет, я не понаслышке знаю, как психиатрические препараты могут нарушать обмен веществ. Увеличение веса, метаболический синдром, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и даже преждевременная смерть – все это хорошо известные побочные эффекты многих из этих лекарств.
Как же так получается? Если психические симптомы вызваны дисфункцией/дисрегуляцией митохондрий, то как за счет еще большего нарушения их работы можно добиться снижения психических симптомов?
Ответ кроется в клетках с повышенной возбудимостью. Когда какая-то клетка находится в таком состоянии, снижение симптомов может произойти за счет двух механизмов.
1. Улучшение митохондриальной функции и производство дополнительной энергии, чтобы клетка могла восстановиться и вернуться к нормальной работе. Проблема этой стратегии в том, что она сопряжена с риском усугубления симптомов на первоначальном этапе, так как этим клеткам бывает сложно остановиться. Таким образом, получив дополнительную энергию, они не сразу способны разобраться, как ее использовать, что может спровоцировать повышенную возбудимость.
2. Отключение проблемных клеток – другими словами, подавление их функций путем ингибирования их митохондрий. Это поможет остановить симптомы, по крайней мере, на какое-то время. Эта стратегия сопряжена с риском ухудшения ситуации со временем по мере усугубления митохондриальной дисфункции.
Очевидно, что это очень тревожная ситуация. Лечение, которое может помочь в краткосрочной перспективе, как правило, ухудшает ситуацию в долгосрочной. К сожалению, дилемма повышенной возбудимости не так проста. Нужно учесть еще две вещи.
1. Скорее всего, степень воздействия на разные клетки отличается. Действие лекарств направлено на конкретные клетки. Некоторые из них могут улучшить функцию митохондрий, в то время как другие могут быть не затронуты, а у третьих возможны проблемы. Во всех проведенных исследованиях ученые были вынуждены сосредоточиться на каких-то конкретных клетках. Они определенно не изучали все клетки мозга и тела.
2. Даже если лекарства нарушают митохондриальную функцию в целом, мы должны учитывать последствия отказа от лечения. Клетки в состоянии повышенной возбудимости могут извергать большое количество нейромедиаторов, таких как глутамат или дофамин, которые, как известно, токсичны для мозга. Тем не менее суммарная польза для человека все равно может перевесить риски. Яркий пример – судорожные припадки, которые являются следствием повышенной возбудимости клеток мозга. Остановить припадок – задача первостепенной важности. Человек может умереть, если припадок затянется. Между тем известно, что многие препараты для лечения эпилепсии, такие как «Депакот», нарушают функцию митохондрий, тем самым подавляя возбудимость клеток [14].
Я знаю, что в случае подобных дилемм люди всегда хотят получить простые ответы. «Итак, следует ли принимать лекарства, которые, как известно, нарушают работу митохондрий? Да или нет?» К сожалению, я не могу дать на этот вопрос универсального ответа, потому что разные ситуации требуют разных вмешательств. Очевидно, что в опасных или угрожающих жизни ситуациях эти препараты могут спасти человека. Тем не менее я изложил некоторые вопросы, которые следует рассмотреть. К счастью, все они могут быть затронуты в рамках исследований, так что, хочется надеяться, будущие научные изыскания помогут подобрать более эффективные протоколы лечения.
⇨ Уже сейчас очевидно, что длительное подавление митохондриальной функции – не путь к выздоровлению. В лучшем случае это способ уменьшить симптомы.
Теория «от тела к мозгу» дает ответы на многочисленные вопросы, на которые не могут ответить специалисты в области психического здоровья. Она объясняет, почему для лечения депрессии можно использовать препараты, воздействующие на серотонин, норадреналин и дофамин. Все они улучшают работу митохондрий. Тогда возникает логичный вопрос: «Почему не все пациенты одинаково реагируют на одни и те же лекарства?» Это связано с уже существующими уязвимостями и разными воздействиями на разные клетки. Так, симптомы депрессии возникают во многих областях мозга, а не только в каком-то одном отделе. Контуры мозга связаны между собой и постоянно друг с другом взаимодействуют. Если в какой-то одной области происходит сбой, это неизбежно отразится и на других участках. Одни из них будут более чувствительны к серотонину, другие – к норадреналину, и все же они связаны между собой. Таким образом, если в одной области мозга нарушен обмен веществ, это повлияет на другие участки, подобно тому как пробка в одной части города постепенно приводит к замедлению движения в других. Метаболические проблемы взаимосвязаны и могут распространяться по организму.
Эта теория также помогает нам понять, почему лекарства действуют не сразу. Так, СИОЗС, скорее всего, работают путем усиления биогенеза митохондрий и улучшения их функций. Этот процесс требует времени: он не происходит в одночасье, хотя СИОЗС и увеличивают уровень серотонина всего за считаные часы. Дело в том, что улучшения вызывает не сам серотонин, а результаты его воздействия на митохондрии и обмен веществ. На восстановление метаболического здоровья нужно время – от двух до шести недель – и именно столько обычно проходит, прежде чем начинают действовать СИОЗС.
У нас есть возможность понять, почему одно лекарство может использоваться для лечения широкого спектра расстройств. Например, антипсихотические препараты действенны при шизофрении, биполярном расстройстве, депрессии, тревоге, бессоннице и ажитации при деменции, потому что они снижают возбудимость многих типов клеток. Подавление функции митохондрий может остановить проблемные симптомы, однако каждый, кто принимал эти препараты, прекрасно знает об их побочных эффектах, таких как снижение когнитивных функций и повышенный аппетит. Пожилых людей, принимающих эти лекарства, даже предупреждают о повышенном риске смерти.
Кроме того, теперь мы можем понять, почему некоторые психиатрические препараты могут вызывать другие симптомы – например, почему антидепрессанты иногда провоцируют тревогу, манию и психоз. Антидепрессанты обычно увеличивают поступающую в мозг энергию. У людей с уже нарушенным обменом веществ это быстро может привести к повышенной возбудимости клеток и связанными с ней симптомам.
Теория «от тела к мозгу» также объясняет, почему, помимо традиционных психиатрических препаратов, на психическое здоровье также могут влиять и «метаболические» средства. Любопытно, что некоторые из них психиатры используют уже не одно десятилетие.
В психиатрии применяются многие препараты от артериального давления, такие как клонидин, празозин и пропранолол. Они назначаются при самых разных расстройствах, включая СДВГ, посттравматическое стрессовое расстройство, тревожные и наркологические расстройства и синдром Туретта.
В одном исследовании рассматривалось действие трех классов «метаболических» препаратов у более чем 140 000 пациентов с шизофренией, биполярным расстройством или другими психотическими расстройствами с целью выяснить, влияют ли эти лекарственные средства на частоту случаев селфхарма или психиатрических госпитализаций [15]. Как оказалось, влияют. В исследовании анализировали препараты для снижения уровня холестерина – статины (ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА), лекарства от давления (антагонисты кальциевых каналов L-типа) и от диабета, такие как метформин (бигуаниды). В целом, эти препараты оказали влияние на «психические» показатели, особенно в плане снижения случаев селфарма. Теория «от тела к мозгу» предлагает этому объяснение. Известно, что статины ухудшают функцию митохондрий и снижают воспаление, блокаторы кальциевых каналов снижают возбудимость, уменьшая количество кальция в клетках, а метформин, как известно, также играет непосредственную роль в функции митохондрий. Между тем с метформином быстро возникает путаница, поскольку его действие зависит от дозы. Большинство исследований показали, что препарат нарушает функцию митохондрий, но некоторые обнаружили увеличение биогенеза этих органелл и производства АТФ [16].
Наконец, я хочу отметить, что сокращение или прекращение приема психиатрических препаратов может быть трудным и опасным занятием, которое всегда должно происходить под наблюдением медицинского специалиста. Симптомы могут быстро усугубиться, и даже появиться новые. При резком сокращении дозировки или полном отказе от лекарств у многих пациентов развивается острая депрессия, суицидальные, маниакальные или психотические состояния. Это не означает, что люди не могут перестать принимать лекарства, – это говорит лишь о том, что самостоятельно этим лучше не заниматься.
• Психиатрические препараты помогли бесчисленному количеству людей с психическими расстройствами. Они будут продолжать играть свою роль для многих пациентов.
• Теория «от тела к мозгу» предлагает новые объяснения тому, как и почему действуют лекарства.
• Важно понимать, какое влияние оказывают лекарства на обмен веществ и митохондрии.
• Лекарства, повышающие обмен веществ и улучшающие функцию митохондрий, могут улучшить симптомы недостаточно активных клеток, однако их прием сопряжен с риском обострения симптомов, связанных с гиперактивностью или повышенной возбудимостью клеток.
• Лекарства, нарушающие функцию митохондрий, следует применять с осторожностью. Мы понимаем, как и почему они могут уменьшить симптомы, связанные с повышенной возбудимостью клеток, в краткосрочной перспективе, однако они могут помешать долгосрочному выздоровлению и восстановлению. В некоторых случаях такие препараты могут быть даже причиной симптомов. Тем не менее в опасных и угрожающих жизни ситуациях они могут спасти жизнь.
В начале своей карьеры я работал в некоторых домах престарелых консультантом по психиатрии. Среди тех, с кем я там познакомился, была Джейн, 81-летняя женщина с болезнью Альцгеймера. Меня попросили осмотреть ее на предмет ажитации. Медсестры сообщили, что она не спала по ночам, кричала, а в другое время спала более 12 часов подряд. Ее крики беспокоили других пациентов, и они хотели, чтобы я назначил пациентке что-нибудь, чтобы остановить такое поведение. Это продолжалось более шести месяцев, и ей уже прописали пять транквилизаторов, включая два антипсихотика и противотревожные средства. Ничего не помогало. Было проведено медицинское обследование, однако никаких явных проблем обнаружить не удалось.
Я встретился с Джейн всего на пять минут в столовой. Когда я сел, чтобы поговорить с ней, она не могла меня понять. Женщина произносила случайные слова и фразы (в психиатрии это называется «салат из слов») и размазывала еду по себе и своему стулу. У меня было достаточно информации, чтобы поставить диагноз «делирий». Наиболее вероятная причина? Седативные препараты. Я заполнил бумаги и сообщил врачу, чтобы он как можно быстрее отменил большинство из них.
Я вернулся в дом престарелых три недели спустя. В коридоре я встретил пожилую женщину, которую прежде никогда не видел. «Это вы доктор Палмер?» – спросила она, и я ответил, что это я. Она протянула руки, обняла меня со слезами на глазах и горячо поблагодарила за то, что я спас ее сестру. Я сказал ей, что она, должно быть, ошиблась; я не знаю ни ее, ни ее сестру. Тогда женщина сказала мне, что сестру зовут Джейн. Оказалось, что последние несколько лет она навещала ее три раза в неделю. Раньше сестры вели приятные беседы и вместе обедали, однако последние полгода превратились в сущий кошмар. Джейн стала злой, растерянной и просто потеряла человеческий облик. Это было душераздирающее зрелище. Около 10 дней назад ситуация начала меняться. Джейн перестала кричать и стала лучше спать. Она снова начала узнавать свою сестру, и впервые за долгие месяцы они смогли поговорить.
Думаю, тем, кому доводилось бывать в домах престарелых, описанная мной ситуация покажется очень знакомой. Это распространенная дилемма: у людей с деменцией беспокойство и ажитация могут развиться по разным причинам – из-за инфекции, недосыпа или даже, казалось бы, незначительного стресса, например из-за смены комнаты. Все это может привести к делирию. Скорее всего, у Джейн развился делирий за шесть месяцев до нашей встречи, до того, как ей назначили психиатрические препараты. Собственно, их и назначили из-за того, что она кричала и плохо спала. Причем лекарства, скорее всего, поначалу даже помогли, так что врачи продолжали их ей давать. Когда симптомы возвращались, они увеличивали дозу или пробовали новые препараты.
Поэтому неудивительно, что Джейн в итоге стала принимать столько разных лекарств. Вместе с тем известно, что некоторые из них нарушают функции митохондрий. Таким образом, они могут помочь в краткосрочной перспективе, однако в долгосрочной привести к ухудшению ситуации с пациентом. Похоже, именно это и произошло с Джейн. Когда мы с ней встретились, первоначальная причина ее делирия уже была устранена, а текущие симптомы стали результатом получаемого лечения.
Большинство медицинских работников знают, что транквилизаторы иногда могут вызывать делирий у пожилых людей. Гораздо сложнее понять, что подобное может происходить и с молодыми пациентами. Теория «от тела к мозгу» это допускает, а моя собственная 25-летняя медицинская практика показывает, что это, вероятно, происходит, по крайней мере, в некоторых случаях. Об одном таком человеке вы еще прочитаете в этой книге.
Это не означает, что антипсихотики и стабилизаторы настроения не следует использовать или что они не могут привести к избавлению от симптомов. Я убежден, что они помогают некоторым людям, и продолжаю назначать их по сей день. К сожалению, для Джейн эти препараты в конечном счете обернулись лишь усугублением ее психиатрических симптомов. Отказ от них помог ей вернуться к нормальной жизни.