Психические расстройства имеют наследственную составляющую. Это было известно на протяжении столетий и подтверждено в настоящее время как факт на основании огромного количества исследований. Подобное наблюдение привело многих людей к выводу, что первопричина психических заболеваний, по крайней мере у некоторых людей, кроется в их генах. Когда у болезни имеется наследственный компонент, принято считать, что она носит генетический характер, так как с помощью генов информация передается от родителей к детям. Теперь мы знаем, что все не так просто.
С 1990 по 2003 год международное сообщество исследователей взялось за одно из крупнейших научных начинаний нашего времени: проект «Геном человека» (HGP). Ученые поставили перед собой амбициозную задачу секвенировать весь геном человека – три миллиарда букв, или пар оснований, ДНК. Весь мир был взбудоражен мыслью о том, что это может помочь покончить со всеми заболеваниями, особенно с теми, что передаются по наследству. Психиатры представляли, что с помощью полного генетического плана смогут определить гены, ответственные за каждое психическое расстройство, выяснить, какой белок они кодируют, разработать лекарства для решения этих проблем и, возможно, даже научиться исцелять людей.
С момента завершения программы HGP исследователи обнаружили около 1800 генов, ответственных за различные заболевания, и разработали около двух тысяч генетических тестов, позволяющих определить наследственный риск развития определенных болезней. Некоторые пациенты могут сдать анализ, чтобы узнать, насколько быстро в их организме будут усваиваться лекарства. Эти усилия окупились во многих отношениях. Только, к сожалению, не в психиатрии.
Поиски генов, вызывающих психические заболевания, в большинстве случаев ни к чему не приводили, хотя попыток было сделано немало. Исследователи изучили геном человека, обратив внимание на гены, отвечающие за нейромедиаторы, ферменты, которые их производят, и их рецепторы. Это были очевидные мишени – химические соединения в рамках теории химического дисбаланса – серотонин, дофамин и другие. К сожалению, никаких значимых связей между этими генами и психическими заболеваниями обнаружено не было.
Далее стали проводиться исследования в поисках генов, которые могут быть непосредственно связаны с психическими заболеваниями. Ученые проверили все гены, даже те, которые, казалось бы, не имеют никакого отношения к мозгу или психиатрии, в поисках генов, отвечающих за развитие психических заболеваний. В результате этих исчерпывающих поисков исследователи выявили множество генов, которые могут быть связаны с психическими расстройствами, однако не обнаружили ни единого, наличие которого означало значительный риск для существенной части популяции с этим расстройством. Были выявлены некоторые очень редкие гены, которые могут давать высокий уровень риска, но для большинства людей с психическими расстройствами конкретные гены не дают большого риска. Кроме того, подавляющее большинство найденных генов не являются специфичными для отдельных расстройств. Вместо этого они обуславливают риск развития многих различных психических, метаболических и неврологических расстройств. Например, некоторые гены, связанные с повышенным риском развития психоза, также связаны с дополнительным риском развития шизофрении, биполярного расстройства, аутизма, задержки развития, умственной отсталости и эпилепсии [1]. Таким образом, один ген обуславливает риск развития многих расстройств. В отношении глубокой депрессии ведутся споры: некоторые исследования показывают, что существуют гены, обеспечивающие незначительный риск (я скоро расскажу вам о нескольких из них). Другие подтверждают, что не было найдено ни одного гена, обеспечивающего значительный риск, несмотря на изучение более чем 1,2 миллиона генетических вариаций в ДНК человека [2].
Разочарование оттого, что не удалось найти генетические ответы на эти наследственные расстройства, не ограничивается психиатрией. Оно также относится к метаболическим расстройствам – ожирению, диабету и сердечно-сосудистым заболеваниям. Они тоже имеют наследственную составляющую – причем зачастую передаются одновременно с психическими заболеваниями. Для этих болезней в ДНК человека также не удалось отыскать простые ответы.
Даже если тысячи генов добавляют крошечные доли риска, как мы можем понять это в контексте теории «от тела к мозгу»? Если митохондрии и обмен веществ объясняют все психические расстройства, то какое вообще отношение гены имеют к психическим заболеваниям?
Во-первых, многие из генов риска напрямую связаны с митохондриями и обменом веществ. Например, ген под названием DISC1 обуславливает риск развития шизофрении, биполярного расстройства, депрессии и аутизма. Исследователи продолжают изучать все роли этого белка в работе клеток. Он был обнаружен в митохондриях и, как уже известно, влияет на их движение, слияние и контакт с другими частями клетки. Это, в свою очередь, воздействует на развитие нейронов и их пластичность [3]. Один из самых сильных генов риска развития аффективных расстройств, CACNA1C, играет важную роль в окислительном стрессе, целостности и функционировании митохондрий [4].
Другой пример – ген APOE, который повышает риск развития болезни Альцгеймера. Этот ген кодирует белок, аполипопротеин Е, который связан с транспортировкой и обменом жиров и холестерина. Ген существует в трех вариациях (они называются аллелями): APOE2, APOE3 и APOE4. Примерно у 25 % людей имеется одна копия APOE4, а у 2–3 % – две копии. Вероятность развития болезни Альцгеймера у людей с одной копией в 3–4 раза выше, а с двумя копиями – в 9–15 раз выше, чем в среднем по популяции [5]. В поддержку теории «от тела к мозгу» можно сказать, что этот ген оказывает сильное влияние на обмен веществ и митохондрии.
⇨ У людей с геном APOE4, скорее всего, уже в 20 лет будут наблюдаться признаки нарушения глюкозного обмена в мозге, и со временем оно будет только усугубляться [6].
Аполипопротеин Е, судя по всему, оказывает прямое воздействие на митохондрии. Ученые изучали людей с различными типами APOE и измеряли уровень белков, влияющих на митохондриальный биогенез, динамику (их слияние и деление друг с другом) и окислительный стресс [7]. У людей с аллелем APOE4 уровень этих важных митохондриальных белков был ниже, причем этот пониженный уровень напрямую коррелировал с симптомами болезни Альцгеймера. В другом исследовании рассматривались астроциты, важные вспомогательные клетки мозга, и было обнаружено, что APOE4 связан с нарушением аутофагии, митохондриальной функции и митофагии [8]. Хорошая новость заключается в том, что, как выяснилось, введение препарата, стимулирующего аутофагию, помогает исправить как минимум некоторые из этих проблем.
Итак, повышает ли APOE4 риск всех метаболических и психических расстройств? Этот ген действительно повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, некоторых психических расстройств и эпилепсии, однако, как ни парадоксально, снижает риск ожирения и диабета второго типа [9]. Вот здесь-то и проявляется вся сложность обмена веществ. Содержание аполипопротеина Е варьируется в зависимости от конкретного типа клеток человеческого организма. Так, в мозге он находится главным образом в астроцитах и микроглии. Эти клетки выполняют специфические функции. Похоже, что APOE4 приводит к очень медленному и постепенному снижению их функции, и эти клетки более тесно связаны с когнитивными, чем с какими-либо другими симптомами. Таким образом, именно эти «компоненты» мозга со временем изнашиваются и начинают выходить из строя, что приводит к появлению специфических симптомов. Вместе с тем, когда они начинают полностью отказывать, возникают и другие психические проявления болезни Альцгеймера, обусловленные взаимосвязями этих участков мозга. Итак, как было сказано ранее, это пример уже существующей уязвимости (ген риска) и ее различного влияния на разные клетки, которое определяет характер развивающихся симптомов. Тем не менее исследования, проводимые в этом направлении, напрямую указывают, что обмен веществ и работа митохондрий являются общим механизмом развития болезни Альцгеймера.
С генетикой у митохондрий тоже все сложно, так как на них влияют гены как из ядерной, так и из митохондриальной ДНК. Гены, расположенные внутри митохондрий, в гораздо большей степени подвержены мутациям. Генетические мутации митохондриальной ДНК напрямую связаны с многочисленными аспектами работы мозга, включая поведение, когнитивные функции, потребление пищи и стрессовую реакцию [10]. К сожалению, гены митохондрий не изучались в рамках крупных популяционных исследованиях, поскольку большинство ученых полагали, что митохондриальная ДНК не играет особой роли.
Даже если гены связаны с другими белками, выполняющими другие функции в клетках, они все равно будут так или иначе влиять на обмен веществ. Гены – это чертежи различных белков, из которых состоит человеческое тело. Подобно различным деталям автомобиля и всевозможным вариациям этих деталей в различных марках и моделях автомобилей, некоторые из них более надежные и экономичные, чем другие. Одни приспособлены к неблагоприятным условиям и имеют более короткий срок службы, в то время как другие способствуют экономии топлива и долговечности. В зависимости от того, какие «детали» достались вам в наследство, они будут тем или иным образом влиять на работу ваших клеток, обмен веществ и общее состояние здоровья. Кроме того, они также могут наделять нас разной степенью восприимчивости к сбоям в обмене веществ.
Когда речь идет о метаболизме, всегда имеется какое-то «слабое звено». Компоненты клетки отличаются друг от друга, и некоторые из них будут более предрасположенными к сбоям, чем другие.
Учитывая все вышесказанное, можно с уверенностью заявить, что для большинства людей с психическими заболеваниями ответ на их проблему кроется не в самих генах. Если гены не могут полностью объяснить, почему психические расстройства передаются по наследству, тогда в чем же может быть причина?
Эпигенетика, которую мы кратко рассмотрели во второй части, – это область наук, изучающая причины, по которым гены включаются и отключаются. У большинства из нас похожие гены. По сути, у нас одинаковые чертежи, по которым наш организм должен работать. Да, существуют очевидные вариации, такие как рост, цвет кожи и волос. Все они обусловлены различиями в наших генах. Тем не менее большинство генов одинаковые. У многих людей организм устроен одинаково, однако имеются явные отличия в экспрессии генов.
Клетки кожи, мозга и печени имеют одинаковую ДНК, а их отличие друг от друга объясняется эпигенетическими факторами. В этих клетках происходит экспрессия разных генов.
В течение дня гены в клетках постоянно включаются и выключаются. На этот процесс влияют внешние факторы и потребности организма. Другими словами, наш организм постоянно адаптируется. Иногда ему срочно нужно выработать какой-то гормон, и тогда активируются соответствующие гены. Иногда нужно восстановить какую-то клетку, и тогда включаются другие гены, которые после завершения восстановительных работ успешно отключаются, потому что клетки не расходуют ресурсы понапрасну.
Между тем существуют и более долгосрочные изменения в экспрессии генов, а некоторые из них и вовсе связаны с индивидуальными особенностями людей. Так, у одних много мышц, у других более худощавое телосложение, третьи страдают ожирением. Экспрессия у этих людей отличается в течение длительных периодов времени, хотя гены у всех похожие. Имеются определенные модели экспрессии генов, которые ассоциируются с различными индивидуальными особенностями как физическими, так и психическими. С помощью этих долгосрочных эпигенетических изменений организм вырабатывает свою метаболическую стратегию и придерживается ее.
Есть множество механизмов, посредством которых организм контролирует экспрессию генов. Один из них – изменение самой ДНК путем нанесения метильных групп на определенные участки ДНК. Эти метильные группы влияют на включение и выключение генов. Они могут добавляться или удаляться по мере необходимости, однако как минимум в некоторых местах становятся со временем более стабильными. Другой механизм управления экспрессией генов связан с так называемыми гистонами. Гистоны – это белки, на которые наматывается ДНК. Они также влияют на то, какие гены включаются или выключаются. Помимо метилирования и гистонов, в эпигенетических изменениях задействовано множество других факторов, причем с каждым годом открываются новые. Среди них микроРНК, гормоны, нейропептиды и другие. Запутаться можно.
Тем не менее если сделать шаг назад и окинуть взглядом общую картину, все встает на свои места. Что же влияет на эпигенетические изменения? В результате чего все эти различные факторы меняют экспрессию генов? Почти все они так или иначе связаны с обменом веществ и митохондриями. Считается, что на эпигенетические изменения воздействуют такие факторы, как питание, физическая активность, употребление алкоголя, гормоны, свет и сон – все они связаны с обменом веществ и митохондриями (как вы скоро узнаете). В качестве конкретного примера можно привести курильщиков, у которых наблюдается менее выраженное метилирование гена AHRR, чем у некурящих [11]. Причем это можно исправить, если бросить курить.
По сути, эпигенетические изменения – это метаболические чертежи клетки. Они просто отражают генные схемы, которые позволяют клеткам делать все возможное для выживания в текущих условиях. Проблемы начинаются, когда они застревают в дезадаптивном поведении либо не происходит передачи каких-то важных сигналов.
Как я уже говорил, митохондрии являются регуляторами эпигенетических изменений. Они влияют на экспрессию генов за счет изменения уровня РФК, глюкозы и аминокислот, а также уровня АТФ. Более того, митохондрии контролируют экспрессию практически всех генов клетки. Я уже рассказывал об исследовании, которое показало, что с увеличением количества дефектных митохондрий в клетке растет и количество нарушений экспрессии генов.
Оказывается, эпигенетические факторы носят наследственный характер. Их наследование объясняется разными механизмами. Я расскажу вам о некоторых из них.
СРЕДА МАТЕРИНСКОЙ УТРОБЫ
Пока плод растет и развивается в утробе матери, он купается в метаболических сигналах. Пища, кислород, витамины и минералы играют очевидную и важную роль. Между тем свое влияние оказывают также и материнские гормоны, нейропептиды, употребление алкоголя, рецептурных лекарств и многие другие факторы.
Знаменитый голландский голод, который произошел в 1944–1945 годах из-за немецкой оккупации Нидерландов, стал наглядным примером очевидной роли эпигенетики в наследовании как метаболических, так и психических расстройств. Изучались дети, которые были зачаты или выношены во время этого голода, и сравнились с общей популяцией и даже с их родными братьями и сестрами, которые родились, когда у матери был нормальный доступ к пище. Дети, родившиеся во время голода, оказались более склонными к развитию метаболических и психических расстройств в течение жизни. Это и другие исследования привели к появлению гипотезы бережливого фенотипа, которая предполагает, что дети, лишенные нормального питания во время внутриутробного развития, подвержены повышенному риску развития ожирения, диабета и сердечно-сосудистых заболеваний в течение жизни. К сожалению, эта гипотеза упускает из виду или игнорирует тот факт, что эти дети также более склонны и к развитию психических расстройств. Было установлено, что у них вдвое выше риск развития шизофрении и антисоциального расстройства личности, а также депрессии, биполярного расстройства и зависимости [12]. Исследователи изучали поджелудочную железу, чтобы понять причину повышенного уровня сердечно-сосудистых заболеваний, и мозг в попытке объяснить психические и неврологические расстройства, однако так и не смогли увидеть между ними метаболической связи.
РАННЕЕ ДЕТСТВО
Некоторые факторы, регулирующие эпигенетические изменения, обмен веществ и работу митохондрий, наследуются ребенком уже после рождения через поведение и детский опыт. Во многих исследованиях изучалось поведение воспитателей по отношению к младенцам в раннем возрасте и их влияние на долгосрочные последствия для здоровья. Как правило, результаты совпадали с полученными в ранее описанных мной исследованиях неблагоприятного детского опыта. Пренебрежение и лишения со стороны воспитателей оказывают глубокое воздействие на детей в течение всей жизни. Сюда входят как метаболические, так и психические расстройства. Эпигенетические механизмы играют во всем этом определенную роль.
Конкретным примером, вплоть до молекулярного уровня, является передача метаболического фактора от матери к ребенку в грудном молоке. Одной из таких молекул является никотинамидадениндинуклеотид, или NAD. Это критически важный кофермент, который может быть получен из витамина B3 (ниацина), или организм может производить его, используя аминокислоту триптофан из белка. Он необходим митохондриям для производства энергии, а также играет роль в поддержании целостности ДНК и эпигенетических изменениях. Известно, что низкий уровень этого фермента нарушает функцию митохондрий, вызывает негативные эпигенетические изменения и связан со старением и многими заболеваниями [13]. Одна группа исследователей изучала мышей и долгосрочные результаты для их потомства в зависимости от того, получали ли их матери добавки с NAD [14]. Мамы, получавшие дополнительный NAD, потеряли больше веса после родов, что является приятным метаболическим преимуществом. Больше же всего от этого выиграли их дети! Потомство таких мышей отличалось более эффективным контролем уровня глюкозы в мозге, более высокими физическими показателями и позитивными изменениями в мозге, включая снижение уровня тревожности, улучшение памяти, снижение признаков «выученной беспомощности» (маркер депрессии) и даже более активный нейрогенез во взрослом возрасте. Очевидно, что этот кофермент, полученный в младенчестве, оказал долгосрочное влияние на их мозг и на их психические симптомы. От природы у матерей может быть разный уровень этого кофермента, который они потом передают своим детям.
ПЕРЕДАЧА ТРАВМЫ ОТ ПОКОЛЕНИЯ К ПОКОЛЕНИЮ
Наиболее широко изученным примером связи эпигенетических изменений с психическим здоровьем является передача травмы из поколения в поколение. Доктор Рейчел Иегуда, ведущий авторитет в этой области, изложила результаты десятилетних исследований во всеобъемлющей обзорной статье под названием «Передача последствий травмы из поколения в поколение: предположительная роль эпигенетических механизмов» [15]. Подобные исследования начались в 1966 году, когда проницательный психиатр, доктор Вивиан Ракофф, заметила, что дети людей, переживших холокост, иногда страдали более тяжелыми формами психических заболеваний, чем их родители, хотя именно родители побывали в концентрационных лагерях. Она предположила, что здесь есть какая-то связь. Тогда многие в это не поверили, а те, кто согласился с ней, полагали, что родители каким-то образом прививают своим детям страх, тревогу или депрессию. Они были убеждены, что причина непременно должна носить психологический или социальный характер. Последовали многочисленные исследования, которые одно за другим стали выявлять связь между психологической травмой у родителей и проблемами с психикой у их детей и даже внуков. Тем не менее все равно многие были уверены, что дело в воспитании, что родители приучали своих детей бояться окружающего мира и испытывать стресс.
Это предположение было впервые опровергнуто в 1980-х годах, когда исследователи обнаружили различия в реакции людей на кортизол. У переживших травму людей и их детей меняется чувствительность к глюкокортикоидам. В частности, воздействие высоких уровней кортизола внутриутробно, по всей видимости, особым образом «программирует» детей, увеличивая риск развития психических и метаболических расстройств в течение жизни. В результате грандиозных достижений в области генетики и эпигенетики было обнаружено, что у многих из этих людей наблюдаются отличия в структуре метилирования глюкокортикоидного рецептора и других участков ДНК (так называемых промоторов), связанных с системой реакции на стресс. Совсем недавно было выяснено, что даже отцы могут передавать свой травмирующий опыт через эпигенетические механизмы в сперме, такие как молекулы микроРНК, которые, как известно, изменяют экспрессию генов. Исследования показали, что сперма как мышей, так и мужчин содержит микроРНК, которые передаются потомству. Было показано, что уровень определенных микроРНК (449 и 34) напрямую зависит от уровня стресса отцов, причем начиная с их самого раннего детства [16]. У мышей, подвергшихся раннему стрессовому воздействию, уровень этих микроРНК в сперматозоидах резко снижался, и у их потомства мужского пола так же наблюдался такой же низкий уровень в сперматозоидах, что свидетельствует о передаче стресса между поколениями. В исследованиях на людях мужчины заполняли стандартный опросник по неблагоприятному детскому опыту, который показал, что у имеющих самый высокий уровень стрессовых событий в жизни уровень этих микроРНК был самым низким, вплоть до трехсоткратного снижения.
Конкретный период воздействия стресса также имеет значение и может по-разному влиять на работу мозга [17]. Воздействие на плод материнского стресса приводит к более высоким показателям нарушения обучаемости, депрессии и тревожности в последующей жизни. Разлучение ребенка с матерью в первые несколько лет жизни может привести к повышенному уровню кортизола на протяжении всей жизни, в то время как жестокое обращение, наоборот, приводит к снижению уровня этого гормона. Как ни парадоксально, оба состояния влекут за собой метаболические последствия и могут быть напрямую связаны с работой митохондрий, так как именно они инициируют выработку кортизола.
Исследования в этом направлении продолжаются и по сей день, однако уже сейчас можно сделать вывод, что эпигенетика играет важную роль в передаче психических расстройств от родителей к детям и даже внукам.
Нам не удалось выявить конкретные гены, связанные с психическими расстройствами. Возможно, это и хорошо. Теперь мы знаем, что, как правило, не существует каких-то «дефектных» генов, которые бы провоцировали психические заболевания. Гораздо более вероятно, что передача подобных болезней от родителей к детям происходит за счет эпигенетических механизмов. К счастью, большинство этих процессов, как известно, обратимы!
Влияние внутриутробного стресса, уровень микроРНК и уровень NAD – все эти факторы можно изменить, причем иногда только корректировкой образа жизни. Другая обнадеживающая новость – это то, что люди, как правило, не рождаются с «плохими генами», из-за которых просто не могут быть здоровыми.
Вспомните мою аналогию с тремя автомобилями – A, Б и В. Все они были одной марки и модели, и поэтому у них были одинаковые чертежи (или гены). Но они сильно отличались друг от друга. Двумя основными причинами различий в здоровье, обслуживании и долголетии автомобилей были (1) окружающая среда и (2) дисфункциональный водитель, применяющий адаптивные стратегии в неподходящее время или не использующий их, когда это необходимо. В нашей ситуации это означает, что основные причины психических заболеваний обычно кроются не в генах, а в окружающей среде или в водителях наших клеток – митохондриях. Итак, вам, вероятно, интересно, какие именно факторы способствуют митохондриальной дисфункции. В оставшейся части книги я подробно рассмотрю многие из них.
Надежда есть даже у людей с аллелью APOE4, из-за которой со временем нарушается функция митохондрий. Не у всех обладателей этого варианта гена развивается болезнь Альцгеймера. Я уже упоминал об исследовании, которое показало, что справиться с проблемой помогает стимуляция аутофагии. В следующих главах я расскажу о других терапевтических методах, включая те, которые целенаправленно стимулируют аутофагию, а пока лишь знайте, что психические заболевания, даже такие, как биполярное расстройство и шизофрения, скорее всего, не связаны с какими-то постоянными и неизменными генетическими дефектами. Метаболические проблемы обратимы.
• Психические расстройства имеют наследственный компонент, однако причина их возникновения кроется не в самих «дефектных» генах, передаваемых из поколения в поколение, а в эпигенетике.
• Эпигенетические изменения – это перемены активности генов во время роста и деления клеток, такие изменения могут носить длительный характер. Регуляторами эпигенетических изменений являются митохондрии и обмен веществ.
• Эпигенетика играет важную роль в передаче психических расстройств от родителей к детям и даже внукам.
• Даже самые серьезные психические заболевания, скорее всего, не связаны с неизменными «дефектными» генами, а значит, есть надежда, что с помощью корректировки образа жизни получится с ними справиться.