Гормоны – это химические мессенджеры, которые вырабатываются в одном типе клеток, а затем распространяются по организму и воздействуют на другие клетки. Человеческий организм производит множество гормонов. Все они влияют на функцию митохондрий и вызывают эпигенетические изменения в клетках-мишенях. Своим воздействием гормоны меняют обмен веществ в клетках, а значит, могут играть свою роль как в психических, так и в метаболических расстройствах.
Как я уже говорил, митохондрии поставляют энергию для производства и высвобождения гормонов, и они же инициируют процесс для нескольких ключевых гормонов.
На уровень гормонов влияет множество факторов. К ним относятся биологические, психологические и социальные факторы. Гормоны – это один из механизмов реагирования организма на стресс и благоприятные возможности. В некоторых случаях обычный выброс определенных гормонов может повлиять на настроение, энергию, мысли, мотивацию и поведение. Тестостерон – очевидный пример. Подумайте о том, какое влияние он способен оказывать на мужчин.
Гормональный дисбаланс может быть вызван многими факторами, включая аутоиммунные нарушения, стресс, старение и митохондриальную дисфункцию в клетках, вырабатывающих гормоны.
Помимо гормонов и нейромедиаторов, существует множество других регуляторов обмена веществ и функций митохондрий. К ним относятся нейропептиды, митокины, адипокины, миокины, молекулы РНК и другие мессенджеры. Почему так много факторов? Потому что все они контролируют различные аспекты метаболической функции в разных клетках при разных обстоятельствах. Если задуматься о регулировании дорожного движения, то большинство светофоров в городе включаются независимо друг от друга, однако на длинных дорогах есть некоторые светофоры, которые могут работать скоординированно. Эти гормоны и другие регуляторы обмена веществ, подобно различным светофорам, управляют метаболизмом в различных клетках для получения определенных результатов. В человеческом организме существует множество дорог и желаемых эффектов, отсюда и необходимость в таком количестве регуляторов.
Я не буду приводить полный обзор всех гормонов и их взаимосвязей с психическим и метаболическим здоровьем. Для этого потребовалась бы отдельная книга. Я лишь кратко рассмотрю некоторые из них – кортизол, инсулин, эстроген и гормоны щитовидной железы, чтобы проиллюстрировать некоторые связи между гормонами, обменом веществ и митохондриями.
Связь между кортизолом, обменом веществ, митохондриями и психическими симптомами, как я уже говорил, не вызывает никаких сомнений. Кортизол играет важную роль в реакции на стресс. Его высокий уровень связан со всеми нарушениями обмена веществ и многочисленными психическими симптомами, включая тревогу, страх, депрессию, манию, психоз и когнитивные нарушения. Высокие уровни внутриутробного кортизола влияют на развитие плода и эпигенетические изменения, что может способствовать последующему развитию как метаболических, так и психических расстройств.
Жизненный цикл кортизола всегда начинается в митохондриях, которые содержат фермент, инициирующий его производство. Попав в кровь, кортизол проникает в клетки и связывается с глюкокортикоидным рецептором (ГР), который затем включает или выключает тысячи генов, связываясь со специфическими участками ДНК – так называемыми элементами глюкокортикоидного ответа (GRE). Белки этих генов оказывают широкое воздействие на клетки, и все они связаны с обменом веществ. Причем GR содержатся не только в цитоплазме, а GRE – не только в ядре клетки: как оказалось, они также присутствуют и в самих митохондриях. Так что можно сказать, что кортизол начинает и заканчивает свой путь в этих органеллах.
В какой-то момент в психиатрии появилась надежда, что кортизол станет первым окончательным биомаркером психических заболеваний. Широко изучался тест на подавление дексаметазона, с помощью которого измеряются колебания уровня кортизола в организме в течение дня. К сожалению, у разных психиатрических пациентов уровень кортизола может быть как заниженным, так и завышенным. У одних людей он высокий в течение дня, а у других, особенно переживших тяжелую травму, может быть аномально низким. Споры о том, почему именно так происходит, не утихают до сих пор. Между тем моя задача – просто продемонстрировать, что кортизол – это гормон, который напрямую связывает обмен веществ и митохондрии как с метаболическими, так и с психическими расстройствами.
Большинство людей знакомы с инсулином из-за его связи с диабетом. У страдающих диабетом первого типа уровень инсулина пониженный, так как поджелудочная железа вырабатывает его слишком мало. При диабете второго типа у людей наблюдается «инсулинорезистентность», то есть инсулин в их организме недостаточно эффективно справляется со своей задачей – позволять клеткам использовать глюкозу для получения энергии. Я уже обсуждал тесную двунаправленную связь между диабетом и психическими расстройствами.
Появившиеся за последние 15 лет данные свидетельствуют о том, что митохондрии являются важными регуляторами выработки и секреции инсулина. Митохондрии участвуют в метаболизме глюкозы и определяют ее количество, доступное для использования. При необходимости они увеличивают выработку и секрецию инсулина [1].
Известно, что митохондрии играют важную роль в развитии диабета первого и второго типов, причем некоторые эксперты убеждены, что митохондриальная дисфункция может быть главной причиной болезни. Многочисленные доказательства это подтверждают. Так, в одной обзорной статье говорится, что митохондрии играют важную роль в развитии, осложнениях, лечении и профилактике диабета первого и второго типов [2]. Инсулин сам по себе стимулирует дополнительную выработку АТФ митохондриями, а также стимулирует их биогенез, как показали измерения, проводимые в мышечной ткани [3]. Тем не менее когда ученые провели это исследование на людях с диабетом второго типа, эти эффекты оказались слабовыраженными или вовсе отсутствовали. Следовательно, у диабетиков со временем может развиться еще большая митохондриальная дисфункция из-за резистентности к инсулину – очередной порочный круг.
⇨ Инсулинорезистентность может быть как причиной, так и следствием митохондриальной дисфункции.
Между тем влияние инсулина на здоровье мозга не ограничивается одним только диабетом. Этот гормон во многом напрямую определяет его работу [4]. Инсулиновые рецепторы расположены по всему мозгу и принимают участие в регулировании обмена веществ всего организма, аппетита, репродуктивной функции, функции печени, запасов жира и температуры тела. Инсулин в мозге также модулирует активность нейромедиаторов и функцию митохондрий в клетках мозга. Было показано, что изменения в передаче инсулиновых сигналов связаны с нарушением функции нейронов и формирования синапсов.
Было также продемонстрировано, что инсулин оказывает специфическое влияние на ГАМК, серотонин и дофаминовые нейроны [5]. Одна группа исследователей показала, что активность ГАМК может быть увеличена под воздействием одного только инсулина [6]. Известно, что клетки мозга также подвержены развитию инсулинорезистентности, которая может привести к митохондриальной дисфункции, влекущей дисбаланс нейромедиаторов и, как следствие, чрезмерную или недостаточную активность нейронов. Я расскажу вам о данных, которые это подтверждают.
Инсулиновые рецепторы расположены не только на нейронах, но и на поверхности вспомогательных клеток, таких как астроциты, которые участвуют в обеспечении нейронов энергией для работы. Эти клетки могут влиять на наше настроение и поведение. Эксперименты по их удалению у животных на генетическом уровне показали, что это приводит к изменениям в энергообмене мозга, а также к тревожному и депрессивному поведению [7]. Инсулинорезистентность может иметь аналогичные последствия.
Другое исследование на животных показало более прямую связь между инсулином в мозге, митохондриальной дисфункцией и нарушениями поведения [8]. Исследователи на генетическом уровне удалили специфические для мозга инсулиновые рецепторы у подопытных животных, что привело к митохондриальной дисфункции, которая выражалась в снижении выработки АТФ и увеличению производства РФК. Ну и, конечно же, у животных также развилось тревожное и депрессивное поведение.
У нас есть данные в пользу того, что инсулинорезистентность может играть определенную роль и у людей. Доктор Виржини-Анна Чуинар и мои коллеги из Гарварда и больницы McLean сделали томографию мозга людей с шизофренией и биполярным расстройством и изучили уровень инсулинорезистентности в их мозге [9]. Среди участников были пациенты с недавно начавшимся психозом, а также их братья и сестры, у которых не было психиатрических симптомов, и здоровые контрольные группы. Известно, что у братьев и сестер таких пациентов риск развития психического расстройства выше, поскольку оно уже имеется у их близкого родственника. Полученные результаты поражают воображение. В мозге людей с уже имеющимся психозом наблюдалась повышенная инсулинорезистентность по сравнению со здоровыми контрольными группами, однако у их здоровых братьев и сестер также были обнаружены признаки инсулинорезистентности – следовательно, инсулинорезистентность может быть наследуемым фактором риска. Также учеными были обнаружены различия в митохондриальной функции между пациентами с психозом и их здоровыми братьями и сестрами. Все это говорит о том, что первоначально может развиться инсулинорезистентность, которая приводит к митохондриальной дисфункции, а затем к психозу. Любопытно, что между всеми группами (пациенты, их братья и сестры и контрольная группа) не было отличий по индексу массы тела, количеству жировой ткани в организме, уровню холестерина или физической активности, так что по их внешнему виду или образу жизни вы никогда бы не догадались, у кого из них имеется инсулинорезистентность клеток мозга.
Еще более убедительное исследование было проведено с участием почти 15 000 детей, за которыми ученые наблюдали с 1 года до 24 лет [10]. Исследователи измеряли уровень инсулина натощак в возрасте 9, 15, 18 и 24 лет. Также они оценивали риск развития психоза у участников эксперимента. Полученные результаты вызывают тревогу. У детей, у которых с девяти лет наблюдался постоянный высокий уровень инсулина (признак инсулинорезистентности), в пять раз чаще оказывался повышенный риск развития психоза – то есть у них наблюдались по крайней мере некоторые тревожные признаки, и им в три раза чаще к 24 годам диагностировали биполярное расстройство или шизофрению. Это исследование наглядно продемонстрировало, что сначала развивается инсулинорезистентность и только потом психоз.
Известно, что болезнь Альцгеймера также связана с инсулинорезистентностью клеток мозга к инсулину. Некоторые даже называют ее диабетом третьего типа. Появились убедительные доказательства того, что мозг людей с болезнью Альцгеймера не получает достаточно энергии из глюкозы из-за его инсулинорезистентности, что, в свою очередь, приводит к митохондриальной дисфункции. В наиболее пораженных участках мозга наблюдается наибольшее количество бляшек и клубков – отличительных признаков этого заболевания [11].
ЛЕЧЕНИЕ ИНСУЛИНОМ
Итак, с учетом всех этих данных, может ли инсулин применяться для лечения психических расстройств?
Любопытно, что применение инсулина в психиатрии не является чем-то новым. С 1927 по 1960-е годы инсулиновая кома широко использовалась для лечения серьезных психических расстройств. Клиницисты вводили пациентам большие дозы инсулина, пока те не впадали в кому. Этот процесс повторялся несколько раз в неделю. Большинство отчетов тех лет говорят о том, что это был очень эффективный метод лечения, по крайней мере для некоторых людей. В какой-то момент он являлся самым распространенным в лечении психоза и большого депрессивного расстройства в западном мире. С появлением действенных психиатрических препаратов его перестали применять. Я ни в коем случае не хочу, чтобы мы вернулись к инсулину. Тем не менее он начал свое возвращение в психиатрию.
Исследователи болезни Альцгеймера уже несколько лет используют интраназальный инсулин в клинических испытаниях. Впрыскивание гормона в нос – это самый простой и быстрый способ доставить высокий уровень инсулина непосредственно в мозг, что позволяет преодолеть резистентность к инсулину. Первые результаты были многообещающими. Пилотное исследование интраназального инсулина на 105 участниках с легким когнитивным расстройством или болезнью Альцгеймера показало сохранение когнитивных способностей и улучшение глюкозного обмена в мозге (по результатам ПЭТ-исследований) в течение четырех месяцев [12]. К сожалению, последующее более крупное исследование на 289 пациентах, которое проводилось в течение 12 месяцев, не выявило никакого полезного эффекта, однако возникли подозрения в неисправности устройства для интраназального введения инсулина [13].
В одном исследовании интраназальный инсулин использовался на 62 пациентах с биполярным расстройством, чтобы проверить, может ли он улучшить их когнитивные функции в течение восьми недель. Люди, получавшие инсулин, показали улучшение исполнительных функций (ряд когнитивных функций, осуществляющих контроль за остальными когнитивными функциями и частично обеспечивающих самостоятельную деятельность субъекта в непривычных для него ситуациях по сравнению с теми, кто получал плацебо [14].
Очевидно, что для того, чтобы инсулин вошел в клиническую практику, необходимы дополнительные исследования, и некоторые ученые уже над этим работают.
Между тем гораздо более важную роль для лечения играет измерение уровня инсулина и глюкозы в крови для выявления таких проблем, как инсулинорезистентность и гипогликемия. Хотя корреляция между тем, что происходит в мозге, и тем, что можно измерить в крови, не всегда прямая, эта информация может быть полезной, а иногда и бесценной.
Существует множество тестов и инструментов: определение уровня глюкозы и инсулина натощак, пероральные тесты на толерантность к глюкозе, устройства непрерывного мониторинга глюкозы и другие. Если вы выявили отклонение от нормы, велика вероятность того, что оно может играть роль в ваших психических симптомах. Есть множество способов решения этой проблемы, о которых я расскажу в следующих главах. Изменение образа жизни, прежде всего, рацион питания и физическая активность, может стать мощным средством воздействия.
У большинства людей эстроген ассоциируется с репродуктивной функцией женщин, однако это лишь одна из его многочисленных ролей. Название одной статьи с научным обзором говорит само за себя: «Эстроген: главный регулятор биоэнергетических систем в мозге и теле» [15].
Эстроген оказывает глубокое влияние на обмен веществ. Известно, что он играет важную роль в психическом здоровье, ожирении, диабете и сердечно-сосудистых заболеваниях. Он также непосредственно влияет на обмен веществ в мозге и оказывает широкое воздействие на настроение, когнитивные и другие его функции.
Митохондрии производят эстроген. Как и в случае с кортизолом, они контролируют первый шаг в цепочке его синтеза. Кроме того, у самих митохондрий имеются эстрогеновые рецепторы. Таким образом, подобно кортизолу, этот гормон может начинать и заканчивать свой путь в митохондриях. Вместе с тем большинство эстрогеновых рецепторов расположены не на митохондриях, а снаружи клеток. Они широко распространены в головном мозге на поверхности нейронов и глиальных клеток как у мужчин, так и у женщин. Более того, они повсеместно встречаются на поверхности клеток по всему организму. Тем не менее многие сигнальные пути эстрогена, даже когда он связывается с рецептором снаружи клетки, в конечном счете сходятся в митохондриях.
У женщин до менопаузы уровень эстрогена колеблется в течение месяца. Многие из них испытывают психические и метаболические симптомы, связанные с изменениями уровня эстрогена. Они могут включать изменения настроения и аппетита. На самом деле существует официальный диагноз – предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР) для описания тяжелых форм некоторых психических симптомов. Между тем у женщин с другими психическими расстройствами уровень симптомов в течение месяца также может колебаться. Это относится к депрессии, тревоге, биполярным и психотическим симптомам, проблемам с концентрацией внимания и так далее – в полном соответствии с теорией «от тела к мозгу». Как я уже говорил, вероятность развития депрессии у женщин в два раза выше, чем у мужчин. Эти гормональные колебания и их влияние на женский обмен веществ могут как минимум частично это объяснить. Кроме того, вместе с кровью во время менструации женщины теряют метаболические ресурсы, такие как железо, что также может отразиться на обмене веществ.
Беременность и послеродовой период – это период повышенного риска развития психических симптомов, что, вероятно, связано как с гормональными изменениями, так и с метаболическим бременем беременности. Для рождения ребенка требуется огромное количество питательных веществ и метаболических ресурсов. Это делает организм женщины уязвимым с точки зрения обмена веществ. Если задуматься, то беременность сопряжена с повышенным риском метаболических и психических расстройств: увеличение веса (больше, чем необходимо для вынашивания здорового ребенка), гестационный диабет, эклампсия (включает гипертонию и судороги) и, конечно, обострение большинства психических расстройств.
Многие слышали о послеродовой депрессии, однако некоторые женщины после родов сталкиваются также с манией или психозом.
Менопауза связана с резким снижением уровня эстрогена в организме. Многие женщины испытывают психические симптомы, включая депрессию, тревогу, манию и даже психоз. У женщин, страдавших депрессией до менопаузы, в пять раз выше вероятность развития депрессии в период менопаузы. Энергообмен в мозге сильно снижается. Так, в одном исследовании велось наблюдение за 43 женщинами, которые проходили через менопаузу, и было обнаружено, что энергообмен в мозге не только снижается, но и напрямую коррелирует с ухудшением здоровья митохондрий [16]. Известно, что после менопаузы риск развития болезни Альцгеймера у женщин становится выше, чем у мужчин. У некоторых женщин эти нарушения обмена веществ в мозге со временем устраняются, однако у других становятся постоянными, что, вероятно, увеличивает риск развития психических расстройств и болезни Альцгеймера.
Исследователям удалось обнаружить прямую связь между памятью, эстрогеном и митохондриями у макак-резусов [17]. Выяснилось, что у самок макак с плохой памятью в синапсах префронтальной коры мозга было больше деформированных, торообразных митохондрий. Когда ученые хирургическим путем стимулировали наступление менопаузы у обезьян, у них появлялись признаки ухудшения памяти и увеличения количества деформированных митохондрий. После назначения им эстроген-заместительной терапии память и митохондриальная функция начали восстанавливаться.
ЛЕЧЕНИЕ ЭСТРОГЕНОМ
Оральные контрацептивы используют миллионы женщин. Эти таблетки обычно содержат как эстроген, так и прогестерон. Порой они оказывают негативное влияние на настроение, однако по иронии судьбы иногда используются для лечения аффективных симптомов, например при ПМДР. Поэтому может возникнуть путаница: помогают они или вредят? В конечном счете, скорее всего, все индивидуально: одним они приносят пользу, другие же страдают от неблагоприятных эффектов. В одном исследовании были изучены более миллиона женщин в возрасте от 15 до 34 лет, принимавших противозачаточные таблетки. В результате оказалось, что они несколько чаще сталкивались с депрессией или употребляли антидепрессанты по сравнению с женщинами, которые не принимали таблетки [18]. В другом исследовании было изучено полмиллиона женщин в возрасте 15 лет: те, кто принимал противозачаточные таблетки, в два раза чаще пытались покончить с собой и в три раза чаще совершали самоубийство [19]. Прием противозачаточных таблеток связан с неестественными для организма гормональными уровнями, что может объяснить полученные результаты. Женщинам с аффективными симптомами следует обратиться к врачу за консультацией по методам контрацепции и защите своего психического здоровья.
Заместительная гормональная терапия после менопаузы также может играть свою роль для некоторых женщин. На самом деле, учитывая все новые данные о функциях эстрогена в мозге, принятые дозировки гормона, возможно, следует пересмотреть для оптимизации здоровья мозга.
Тиреоидные гормоны считаются главными регуляторами обмена веществ. Насколько могут судить исследователи, они воздействуют на каждую клетку нашего организма. Тиреоидные гормоны разгоняют обмен веществ, стимулируя работу митохондрий. Они играют важнейшую роль в росте, развитии, регулировании температуры и работе каждого органа, особенно мозга. В случае их избытка или недостатка почти всегда возникают очевидные проблемы.
Хотя некоторые механизмы действия тиреоидных гормонов еще не изучены, их влияние на митохондрии не вызывает ни малейшего сомнения. Они прямо или косвенно стимулируют производство АТФ в митохондриях. Митохондрии содержат рецепторы этих гормонов, поэтому иногда получают сигналы от них напрямую. Между тем тиреоидные гормоны также воздействуют и посредством ядерных генов, которые затем влияют на митохондрии. Известно, что гормоны щитовидной железы стимулируют митохондриальный биогенез, увеличивая общее количество митохондрий в клетках [20]. Кроме того, они также стимулируют митофагию – процесс обновления митохондрий [21]. Как вы уже знаете, он оказывает мощное воздействие на здоровье человека.
Гипотиреоз возникает, когда щитовидная железа недостаточно активна и вырабатывает меньше тиреоидных гормонов, чем требуется организму. Чаще всего это связано с аутоиммунным заболеванием, но существует и ряд других причин. Это может привести ко многим метаболическим и психическим симптомам, включая увеличение веса, ожирение, болезни сердца, усталость, кашу в голове и депрессию.
Менее известно, что гипотиреоз также связан с биполярным расстройством, шизофренией и деменцией [22]. Если заболевание возникает во время внутриутробного развития, оно может привести к глубоким неврологическим нарушениям (кретинизм). Теория «от тела к мозгу» предлагает новый взгляд на все эти процессы. Она связывает между собой все эти, казалось бы, разные проблемы с помощью единого механизма – функции митохондрий.
ЛЕЧЕНИЕ ТИРЕОИДНЫМИ ГОРМОНАМИ
Тиреоидные гормоны уже несколько десятилетий используется для лечения психических расстройств, даже у людей с нормальным их уровнем. Они широко применяются при устойчивой к лекарствам депрессии и биполярном расстройстве. Тем не менее специалисты так и не смогли объяснить, как именно они помогают. Теория «от тела к мозгу» дает очевидный ответ. Тиреоидные гормоны не только подстегивают обмен веществ, но и повышают здоровье и количество митохондрий. А чем больше митохондрий, тем лучше работают клетки. Тем не менее ускорение обмена веществ сопряжено с риском перевозбуждения клеток, особенно если они находятся в состоянии повышенной возбудимости. Вот почему у некоторых людей тиреоидные гормоны могут спровоцировать или усилить нежелательные симптомы.
• Гормоны и другие регуляторы обмена веществ играют важную роль в метаболическом и психическом здоровье.
• Если у вас есть признаки или симптомы гормонального дисбаланса, вам следует обратиться к врачу для обследования и лечения.
• Если у вас есть хронические психические или метаболические симптомы, не имеющие четкого объяснения, необходимо провести полное гормональное обследование.
• Принимаемые гормональные препараты, такие как противозачаточные средства или лекарства от диабета, могут оказывать влияние на ваше психическое здоровье (как положительное, так и отрицательное).
Когда я впервые встретил его, Джеймсу было 54 года, из которых 30 он страдал биполярным расстройством. Каждую осень у него развивалась депрессия, которая продолжалась до весны, несмотря на то что он перепробовал более 20 разных антидепрессантов и стабилизаторов настроения. Его депрессия мешала ему нормально жить – часто мужчина просто не мог встать с кровати. Ему также диагностировали гипотиреоз, повышенное кровяное давление, повышенный уровень холестерина и синдром апноэ во сне. Обычные дозы лекарств для щитовидной железы – достаточные для повышения уровня гормонов до «здорового» значения – не смогли помочь с депрессией, и тогда мы решили попробовать увеличить дозировку. Эффект не заставил себя долго ждать! Уровень тиреоидных гормонов теперь был аномально высоким, поэтому мы должны были следить за побочными эффектами, такими как сердечная аритмия и остеопороз. Тем не менее в целом он довольно хорошо переносил такое лечение, и оно изменило его жизнь. От депрессии не осталось и следа, а после 10 лет приема высоких доз тиреоидных гормонов Джеймс смог снизить дозировку до нормального уровня и до сих пор чувствует себя хорошо. Он по-прежнему иногда принимает малые дозы антидепрессантов и снотворных препаратов, однако симптомов большого депрессивного расстройства у него уже не было много лет. В то время, когда я использовал этот метод лечения с Джеймсом, я не знал, как и почему он работает. Теперь знаю: все дело в энергии мозга.