В предыдущей главе я рассмотрел митохондрии во всей их красе. Их работа влияет на каждую клетку человеческого тела. Их участие во всех аспектах функционирования клеток, нейромедиаторов, гормонов, воспалительных процессов, деятельности иммунной системы, регуляции экспрессии генов, развития, поддержания и здоровья клеток приводит к широкомасштабному воздействию на все тело и мозг. Митохондрии – движущая сила клеток, обмена веществ, да и всего человеческого тела.
Между тем вопрос остается открытым: есть ли у нас доказательства того, что метаболические проблемы связаны с психическими расстройствами? И каким образом? Да! Уже более века существует множество доказательств связи между проблемами с обменом веществ и психическими расстройствами.
Прямые доказательства наличия нарушений метаболизма у людей с психическими расстройствами, даже у тех, кто еще не страдает ожирением, диабетом или сердечно-сосудистыми заболеваниями, появились по крайней мере в 1950-х годах. Среди отклонений, обнаруженных в маркерах обмена веществ, различия в уровнях АТФ, маркеров окисления и восстановления (баланс между окислителями, такими как РФК, и антиоксидантами), гормонов, нейромедиаторов и лактата (маркер метаболического стресса). В 1980-х годах было обнаружено, что введение лактата в вену человеку с паническим расстройством часто вызывает немедленный приступ паники [1]. Как я уже говорил, нарушение регуляции кортизола также играет определенную роль, по крайней мере у некоторых людей, а это метаболический гормон.
Нейровизуализирующие исследования предоставили огромное количество доказательств метаболических различий в мозге людей с психическими расстройствами. Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) и спектроскопия в ближней инфракрасной области (БИК) позволяют измерить локализованные изменения мозгового кровотока, связанные с нейронной активностью, что является косвенным маркером обмена веществ и активности мозга. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), визуализация зависимости уровня кислорода в крови (BOLD) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) – все они измеряют некоторые показатели обмена веществ: уровень глюкозы, кислорода или радиоактивного вещества, которое исследователи вводят человеку в вену. Все эти визуализирующие исследования так или иначе позволяют оценить, как проходит обмен веществ в мозге, потому что метаболизм является маркером активности мозга.
Когда нейроны активны, они потребляют больше энергии. Когда они находятся в состоянии покоя, ее расходуется меньше.
Эти исследования предоставили нам множество данных, демонстрирующих отличия в мозге людей с психическими расстройствами от здорового мозга. В одних областях этого органа у них наблюдается повышенная активность, в то время как в других – наоборот, недостаточная. Недавно ученые обратились к так называемым исследованиям функциональной связности областей мозга, в которых изучается взаимодействие двух или более его областей, в попытке определить, какие из них взаимодействуют между собой для выполнения тех или иных задач. К сожалению, результаты этих исследований неизменно были противоречивыми и неоднородными. Американская психиатрическая ассоциация опубликовала в 2018 году «Ресурсный документ по нейровизуализации», в котором говорилось: «В настоящее время не существует биомаркеров визуализации мозга, которые были бы клинически полезны для какой-либо диагностической категории в психиатрии» [2].
Тем не менее исследователи, использующие эти методы нейровизуализации, уже несколько десятилетий знают об отличиях в обмене веществ в мозге у людей с психическими расстройствами. На первый взгляд они могут подумать, что теория «от тела к мозгу» не предлагает ничего нового. «Очевидно, что психические расстройства связаны с обменом веществ! Мы знали это все время! Обмен веществ – это самое главное в биологии. Что здесь нового?»
Я рассчитываю, что вы в итоге поймете: нового здесь много. Причем не просто нового, а революционного. Запутавшись в непреодолимой сложности обмена веществ и особенностей работы мозга, в попытке понять, что делает одни области мозга гиперактивными, а другие – недостаточно активными, эти исследователи не смогли увидеть общую картину метаболизма. Самое же главное, они не смогли понять, насколько важную роль во всем этом играют митохондрии. Сделав шаг назад и окинув взглядом общую картину (даже если эта картина разворачивается на микроскопическом уровне), мы можем найти новые способы разобраться, что происходит с обменом веществ и психическим здоровьем, и увидеть новые пути решения проблем.
Есть ли у нас доказательства того, что у людей с психическими расстройствами митохондрии не работают должным образом?
Да! Доказательств теперь у нас полно.
За последние несколько десятилетий стало ясно, что митохондрии играют гораздо большую роль в здоровье человека, чем считалось ранее. Когда они не функционируют должным образом, нарушается нормальная работа всего человеческого организма. Митохондриальная дисфункция – это термин, используемый для описания нарушения функции митохондрий. Болезни и расстройства, которые удалось связать с подобным отклонением, широко распространены, и в этот список входят почти все психические расстройства. Он также включает метаболические и неврологические расстройства, которые я уже обсуждал – ожирение, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Альцгеймера и эпилепсию. На самом деле, в него входят также многие виды рака и болезнь Паркинсона. Я не смогу подробно рассказать обо всех этих расстройствах, однако модель, которую я описываю в книге, применима и к ним.
Конкретные психические расстройства, при которых была выявлена митохондриальная дисфункция, – это шизофрения, шизоаффективное расстройство, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство, аутизм, тревожные, обсессивно-компульсивные расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство, синдром дефицита внимания / гиперактивности, нервная анорексия, алкоголизм, расстройство, связанное с употреблением марихуаны или опиатов, а также пограничное расстройство личности. Деменция и делирий, которые часто рассматриваются как неврологические заболевания, также включены в этот список.
Не входят в перечень все психиатрические диагнозы DSM-5, однако это вовсе не обязательно связано с тем, что митохондриальная дисфункция не сопровождает другие расстройства: просто соответствующих исследований пока не проводилось. Тем не менее это достаточно обширный список, чтобы утверждать, что митохондриальная дисфункция была обнаружена при широком спектре диагнозов, которые включают практически все симптомы, встречающиеся в психиатрии.
Если все эти доказательства существуют уже давно, почему никто до сих пор не предположил, что митохондриальная дисфункция является общим путем к метаболическим или психическим расстройствам?
Что ж… на самом деле уже предполагали, и не раз! Большинству людей, читающих эту книгу, информация покажется новой, однако это не первая работа, в которой говорится о важной роли митохондрий для здоровья человека.
Доктор Раймонд Перл в 1928 году опубликовал книгу о теории скорости жизни. Ученый утверждал, что продолжительность жизни и возрастные болезни, к которым относится большинство метаболических заболеваний, обусловлены скоростью обмена веществ. В 1954 году доктор Денхам Харман представил свободнорадикальную теорию старения, в которой РФК были названы основной причиной возрастных заболеваний. В 1972 году он предложил митохондриальную теорию старения, которая признала центральную роль митохондрий в производстве РФК. В последние годы наблюдается бурный рост исследований митохондрий и их связи с ожирением, диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и самим старением. В медицинской литературе опубликованы десятки тысяч научных статей на эту тему.
В литературе по психиатрии можно найти множество работ авторитетных ученых, подчеркивающих роль митохондрий в развитии психических расстройств. Поиск по медицинской литературе в 2021 году выявил более 400 статей, связанных с шизофренией и биполярным расстройством, более 3000 – с депрессией, более 4000 – с болезнью Альцгеймера и более 11 000 – с употреблением алкоголя. Некоторые из этих новаторских исследований были мне особенно близки, так как их проводили мои уважаемые и всемирно известные коллеги – профессора Брюс Коэн и Дост Онгюр из больницы Маклин и Гарвардской медицинской школы, где я проработал более 25 лет.
В 2017 году доктор Дуглас Уоллес, основатель митохондриальной генетики, опубликовал статью в JAMA Psychiatry, одном из ведущих психиатрических журналов, в которой (подобно мне в этой книге) сделал смелое заявление о том, что все психические расстройства являются следствием нарушения нормальной функции митохондрий [3]. Будучи генетиком, Уоллес сосредоточился на митохондриальных генах. Они часто мутируют из-за РФК и отсутствия защиты митохондриальной ДНК. Уоллес утверждал, что мозг – это орган, который больше всего страдает от проблем с выработкой энергии митохондриями. Он заявил, что определенные области мозга отказывают первыми – вероятно, потому, что они более чувствительны к недостатку энергии, чем другие. Это звучит логично, если учесть, что у большинства машин имеется «слабое звено». С мозгом, скорее всего, аналогично. Так, небольшой энергетический голод может привести, например, к СДВГ или депрессии, а более серьезный – к другим расстройствам, например к шизофрении.
Опровержения не заставили себя долго ждать. Доктор Тамас Козич и его коллеги утверждали, что, хотя людям нравятся и доступные объяснения, психические расстройства так просто объяснить невозможно [4]. Они признали, что «неоптимальная митохондриальная функция» действительно играет определенную роль в большинстве психических расстройств. Тем не менее они подчеркнули, что невозможно объяснить все разнообразие симптомов, которые мы наблюдаем у миллиардов людей с психическими расстройствами, сосредоточившись исключительно на производстве энергии митохондриями. Более того, она не может объяснить даже разнообразие симптомов у людей с редкими генетическими митохондриальными заболеваниями. Даже у пациентов с одинаковой митохондриальной генетической мутацией могут наблюдаться разные симптомы. Они утверждали, что психические расстройства достаточно сложны и слишком сильно отличаются у разных людей, чтобы их можно было объяснить одним-единственным фактором.
Эти исследователи не учли, что митохондрии выполняют в клетках множество других функций, помимо производства энергии. Они также не поняли, как много различных факторов влияют на работу и здоровье этих органелл. Когда они не в состоянии должным образом выполнять свои функции, работа мозга тоже встает. Когда обмен веществ в мозге должным образом не контролируется, он не в состоянии работать как надо. Наблюдаемые симптомы при этом могут быть самыми разнообразными, однако митохондриальная дисфункция является необходимым и достаточным фактором, объясняющим все без исключения симптомы психических заболеваний.
Как я уже говорил в предыдущей главе, митохондрии выполняют множество различных функций. Дать четкое определение дисфункции очень сложно, и это было серьезной проблемой для ученых. В разных исследованиях она может означать совершенно разные вещи.
То же самое можно сказать и об автомобилях. Если у какого-то автомобиля наблюдается «дисфункция», то что именно это означает? Это может значить, что его двигатель глохнет прямо на ходу. Или что у него просто спустило колесо, и это затрудняет движение по дороге. Или же что у машины неисправны фары и поворотники. Все это разные проблемы, возникающие по разным причинам. Но вот важный момент: независимо от того, что не так с автомобилем, если он едет по шоссе с любой из этих проблем, это повлияет на другие машины на дороге. С большей вероятностью это приведет к замедлению движения, его остановке или аварии. Шоссе может «перестать работать» из-за одного-единственного автомобиля. В действительности подавляющее большинство аварий происходит не из-за самих автомобилей, а из-за их водителей, которые тоже могут быть подвержены «дисфункции». Они могут разговаривать по мобильному телефону, уснуть за рулем или быть пьяными. У них может быть слишком агрессивный стиль вождения. Какой бы ни была изначальная причина дисфункции, будь то у автомобиля или водителя, эти своенравные машины и водители одинаково влияют на дорожное движение.
С митохондриальной дисфункцией та же самая история. У нее может быть множество разных причин, и она может привести к различным проблемам для митохондрий и клеток, в которых они находятся [5]. Измерить функцию митохондрий сложно. Помните, какие они крошечные? В одной клетке их обычно сотни, а иногда и тысячи, а клетки сами по себе довольно крошечные.
Митохондриальная дисфункция может быть следствием проблем с самими органеллами. К таковым относятся генетические мутации или нехватка митохондрий в клетке. Как я уже упоминал, у них есть своя ДНК. Она не защищена так, как защищен геном человека, поэтому подвержена мутациям. Митохондрии производят РФК, и, если их становится слишком много, они могут повредить митохондриальную ДНК или другие компоненты митохондрий. Это приводит к неисправным органеллам, которые подлежат переработке и замене на новые. Если этого не происходит, клетка может столкнуться с дефицитом рабочей силы.
Достоверно известно, что с возрастом количество митохондрий в клетках уменьшается, что влечет снижение метаболических возможностей клеток.
Когда количество рабочей силы уменьшается, будь то из-за старения или неправильной работы митохондрий, общая производительность падает. При дальнейшем уменьшении количества митохондрий клетка, как правило, умирает. Это приводит к сокращению объема органов и тканей. По мере отмирания клеток органы слабеют и становятся более уязвимыми к стрессу. Мозг уменьшается. Люди теряют мышечную массу. Сердце слабеет. Это явление также наблюдается у пациентов с хроническими психическими расстройствами. Как я уже упоминал, у пациентов со всеми психическими расстройствами были обнаружены признаки ускоренного старения организма.
Более важной причиной нарушения нормальной работы митохондрий я назову митохондриальную дисрегуляцию. Многие из факторов, влияющих на функцию митохондрий, поступают в клетку извне. К таковым относятся нейромедиаторы, гормоны, пептиды, воспалительные сигналы и даже такие вещества, как алкоголь. Да-да! Алкоголь оказывает влияние на функцию митохондрий. Я называю это дисрегуляцией, а не дисфункцией, потому что в некоторых случаях митохондрии работали просто прекрасно, однако окружающая их среда становилась слишком враждебной, тем самым вызывая проблемы.
Чрезвычайно важно определить, на каких именно функциях митохондрий следует сосредоточить внимание, однако исследования не дают однозначного ответа. Одни из них проводятся на митохондриях в живых клетках (in vivo), в то время как другие – на выделенных органеллах в пробирках (in vitro) [6].
Многие исследователи сосредоточились на производстве АТФ. Они могут измерить количество АТФ по отношению к АДФ в цитоплазме клетки и сделать предположения о том, насколько хорошо функционируют митохондрии. Суть подобного исследования простая: АТФ обеспечивает клетку энергией для работы. При пониженном уровне АТФ клетка уже не может эффективно выполнять свои функции. Кроме того, соотношение АТФ и АДФ также является важным сигналом внутри клеток. Оно влияет на многочисленные аспекты работы клетки, включая экспрессию генов. Снижение уровня АТФ было обнаружено при целом ряде заболеваний, включая шизофрению, биполярное расстройство, большое аффективное расстройство, алкоголизм, посттравматическое стрессовое расстройство, аутизм, ОКР, болезнь Альцгеймера, эпилепсию, сердечно-сосудистые заболевания, диабет второго типа и ожирение. Хотя у большинства людей ожирение и ассоциируется с переизбытком энергии в организме, многим клеткам организма у людей с лишним весом на самом деле не хватает АТФ из-за митохондриальной дисфункции [7].
Другие исследователи основательно изучали окислительный стресс. Как вы помните, этим термином описывается эффект от накопления РФК. Напомню, что митохондрии образуют РФК, однако они также способствуют избавлению от них с помощью антиоксидантов. Когда митохондрии не справляются со своими обязанностями, РФК накапливаются и могут причинить вред всей клетке, однако чаще всего страдают сами митохондрии, что приводит к порочному кругу обратной связи. Многочисленные исследования выявили повышенный уровень окислительного стресса практически при всех метаболических, неврологических и психических расстройствах, которые затрагивались в данной книге. Было показано, что чрезмерный окислительный стресс связан с повреждением клеток и ускоренным старением.
На сегодняшний день в изучении роли митохондрий в здоровье и болезни есть три основных недостатка.
1. Упор делается только на какую-то одну функцию. Большинство исследований сосредоточено только на одной функции или аспекте митохондрий, без учета всего их многообразия. Некоторые действия митохондрий могут быть нормальными, а другие – ненормальными. Кроме того, одни функции могут оказывать влияние на другие. Так, в исследованиях, которые рассматривают производство митохондриями АТФ, эта функция часто позиционируется как основная, если не единственная. Таким образом, любые неблагоприятные последствия в изучаемых клетках объясняются нарушением выработки АТФ. На самом же деле у митохондрий, которые вырабатывают недостаточно АТФ, могут также быть проблемы со слиянием друг с другом, чрезмерным выделением РФК или с регуляцией уровня кальция внутри клетки. Эти действия могут стать более значимыми предпосылками проблем, наблюдаемых учеными у клеток, даже если эти функции не были никак ими измерены. В некоторых случаях при нормальном производстве АТФ и нарушении других функций исследователи могут сделать вывод, что митохондрии функционируют нормально, хотя на самом деле это не так.
2. Различия между клетками. На митохондрии влияют многочисленные факторы как внутри, так и снаружи клетки. Количество и здоровье органелл может сильно отличаться в зависимости от конкретных клеток организма. Так, у некоторых клеток митохондрии могут быть полностью здоровыми и в изобилии, в то время как в других их может недоставать либо они могут быть дефектными. Исследователям необходимо изучить конкретные клетки, чтобы понять, играют ли митохондрии в этих клетках какую-то роль в развитии болезней. Изучение здоровой иммунной клетки может не дать никакой информации о том, что происходит в неправильно функционирующей клетке мозга.
3. Влияние петель обратной связи. Вопрос о том, что появляется первым – курица или яйцо, – сбил с пути многих исследователей. Вызывает ли митохондриальная дисфункция болезнь? Или же болезнь приводит к дисфункции митохондрий? Может, митохондрии являются просто невинными свидетелями и жертвами какого-то другого разрушительного процесса?
Когда пытаешься разобраться в причинах и следствиях, быстро можно запутаться. У митохондриальной дисфункции может быть много причин. Равно как и последствий. Вскоре я к этому перейду. Смущает между тем то, что не только причины могут приводить к последствиям, но и последствия могут приводить к причинам. В подобных случаях мы имеем дело с так называемой петлей обратной связи. В случае с обменом веществ и митохондриями почти ни одна из функций не обходится без петли обратной связи.
Один из примеров – исследования болезни Альцгеймера. Известно, что в мозге страдающих этим заболеванием происходит накопление белков под названием бета-амилоиды. Эти белки стали главным предметом исследований болезни Альцгеймера. Мы знаем, что чем больше бета-амилоидов в мозге, тем выше вероятность развития болезни Альцгеймера. Вместе с тем нам также известно, что эти белки оказывают на митохондрии токсическое воздействие, вызывая их дисфункцию [8]. Многие исследователи на этом остановились. Они решили, будто у них достаточно данных в пользу того, что митохондрии – лишь невинные свидетели разрушительного воздействия этих белков. Из-за чего же именно происходит накопление бета-амилоидов в мозге? Этого они не знают. Причина остается предметом поисков. Только вот ученые упустили из виду, что митохондриальная дисфункция вполне может быть причиной накопления этих бета-амилоидов. У нас имеются доказательства того, что она зарождается еще до того, как начинают накапливаться бета-амилоиды [9]. Возможно, мы имеем дело с петлей положительной обратной связи. Митохондриальная дисфункция мешает нормальному обслуживанию клеток, что приводит к накоплению бета-амилоидов (белков, которые должны утилизироваться и перерабатываться). Накопление бета-амилоидов еще больше усиливает митохондриальную дисфункцию. В конечном счете эта петля обратной связи приводит к тому, что мы называем болезнью Альцгеймера.
К счастью, за последние 20 лет исследования существенно расширили рамки функций митохондрий.
Митохондриальная дисфункция или дисрегуляция связывают воедино все, что мы уже знаем о психических и метаболических расстройствах. Митохондрии – тот самый общий механизм их развития. Пожалуй, более подходящим научным названием для этой теории было бы следующее: метаболическая и митохондриальная теория психических заболеваний, поскольку она включает в себя бесчисленные задачи митохондрий и влияние этих органелл на все факторы, оказывающие воздействие на обмен веществ (мы еще вернемся к этому в третьей части данной книги). Тем не менее, поскольку энергетическая дисрегуляция действительно объясняет большинство симптомов психических заболеваний, мне больше подходит короткое и броское название теория «от тела к мозгу».
Сейчас я покажу вам, как нарушение работы митохондрий может привести ко всем изменениям в мозге и симптомам, которые мы наблюдаем при психических расстройствах. Митохондрии влияют на развитие мозга, экспрессию различных генов, образование и разрушение синапсов и активность мозга. Они воздействуют как на структурные, так и на функциональные проблемы. Органеллы связывают вместе многое из того, что мы уже знаем, и объединяют это в общий механизм. Давайте пройдемся по некоторым научным данным.
Напомню, что для понимания большей части существующих данных нейронаук о психических расстройствах мне необходимо объяснить, почему одни участки мозга могут быть сверхактивными, а другие – малоактивными, что приводит к появлению симптомов. Я также ищу причины ненормального развития клеток и ответ на вопрос, почему некоторые из них в конечном счете сжимаются и умирают, приводя к потере тех или иных функций мозга. Эти конкретные механизмы действия помогут нам понять симптомы психических заболеваний. Они подпадают под модель, описанную мной в шестой главе.
Возможно, вы также помните, как в пятой главе я говорил, что болезни, как правило, вызывают проблемы в одной из трех областей: развитие, функционирование или обслуживание клеток.
Как оказалось, митохондрии играют свою роль во всех трех.
Далее я ознакомлю вас с пятью значительными последствиями митохондриальной дисфункции и дисрегуляции, которые могут быть со всем этим связаны: неэффективное обслуживание клеток, гиперактивные функции мозга, малоактивные функции мозга, проблемы развития, а также сжатие и гибель клеток.
НЕЭФФЕКТИВНОЕ ОБСЛУЖИВАНИЕ КЛЕТОК
Одна из уникальных особенностей живых клеток, в отличие от неживых машин, заключается в том, что для их обслуживания требуется энергия и метаболические ресурсы. Компоненты клетки необходимо постоянно ремонтировать и заменять на новые. Все это требует энергии и метаболических строительных блоков. Согласно одному исследованию, около трети вырабатываемой в мозге АТФ идет на обслуживание клеток или на «хозяйственные» нужды [10]. Я уже описывал роль стресса, кортизола и самих митохондрий в процессе аутофагии, который имеет важнейшее значение для поддержания здоровья клеток. Что ж, как обычно, на этом история не заканчивается.
Для облегчения повседневных функций по обслуживанию клеток митохондрии активно взаимодействуют с другими органеллами. Например, с лизосомами. Когда в экспериментах ученые препятствуют этим взаимодействиям, в лизосомах накапливаются продукты жизнедеятельности [11]. Они также взаимодействуют с эндоплазматическим ретикулумом (ЭР), который выполняет множество функций, включая сворачивание белков. Многие нейродегенеративные заболевания связаны с неправильным сворачиванием белков в ЭР. Когда эти неправильные белки накапливаются, клетка пытается минимизировать ущерб с помощью процесса под названием «реакция развернутого белка» (UPR). Одна группа исследователей обнаружила, что на внешней мембране митохондрий расположен микропротеин PIGBOS, который играет ключевую роль в UPR. При удалении этого белка клетки погибали с гораздо большей вероятностью [12], что наводит на мысль о ключевой роли митохондрий в этом процессе. Это лишь некоторые из механизмов, в результате которых митохондриальная дисфункция может привести к проблемам с обслуживанием клеток, которые, в свою очередь, становятся причинами структурных и функциональных отклонений, наблюдаемых у людей с психическими расстройствами.
В некоторых случаях структурные дефекты в клетках могут привести к возникновению цикла положительной обратной связи, который влияет на обмен веществ и затрудняет работу клеток. Одним из конкретных примеров является миелин, который представляет собой внешнее защитное покрытие нейронов, созданное вспомогательными клетками под названием олигодендроциты. Миелин облегчает передачу электрических сигналов между нейронами. При наличии дефектов в миелиновой изоляции нейрону требуется больше энергии для выполнения своих функций. Яркий пример этого процесса – рассеянный склероз, при котором миелин разрушается в результате аутоиммунного процесса. Митохондриальная дисфункция связана с проблемами в производстве и поддержании миелина. Как и предполагает теория «от тела к мозгу», дефекты миелинового покрытия были обнаружены в мозге у людей с шизофренией, большим депрессивным расстройством, биполярным расстройством, алкоголизмом, эпилепсией, болезнью Альцгеймера, диабетом и даже ожирением [13].
Наличие мусора в клетке – еще одна структурная проблема, которая может помешать нормальному перемещению митохондрий. Так, болезнь Альцгеймера связана с накоплением не только вышеупомянутых бета-амилоидов, но и так называемого тау-белка. Исследователи, изучавшие влияние тау-белка на митохондрии, обнаружили, что он сильно ограничивает способность митохондрий перемещаться по клетке [14]. Их пути становятся непроходимыми из-за мусора, а тау-белок нарушает работу цитоскелета, который используется митохондриями для движения. Когда митохондрии не могут перемещаться по клетке, ей трудно эффективно выполнять свои функции, и она может сжаться и/или умереть.
ГИПЕРАКТИВНЫЕ ФУНКЦИИ МОЗГА
Помните наше обсуждение гиперактивности или повышенной возбудимости из шестой главы? Митохондриальная дисфункция или дисрегуляция могут вызвать и это! Иногда, когда митохондрии не работают должным образом, отдельные участки мозга могут стать не слабоактивными, а гиперактивными – несмотря на то что им может не хватать АТФ. И это, пожалуй, самая парадоксальная вещь в митохондриальной дисфункции.
В реальном мире повышенная возбудимость клеток встречается довольно часто. Существует множество медицинских состояний, которые являются ее следствием. Яркий и экстремальный пример для клеток мозга – припадки. Сердечная аритмия может быть вызвана повышенным возбуждением клеток сердца. Мышечный спазм – результат повышенной возбудимости мышечных клеток. Хроническая боль – следствие повышенной возбудимости нервных клеток. Все это примеры несвоевременного срабатывания клеток или их неспособности вовремя отключиться.
Митохондриальная дисфункция способна привести к чрезмерной активности и повышенной возбудимости. Это может произойти по меньшей мере тремя способами.
1. Как я уже говорил, митохондрии участвуют в накачке ионов и регуляции кальция, которые необходимы для «выключения» клеток. Если митохондрии не работают так, как надо, на эти процессы может уходить больше времени, что становится причиной повышенной возбудимости клеток.
2. Иногда чрезмерная активность или повышенная возбудимость может быть вызвана нарушениями в работе клеток, которые должны тормозить другие клетки, например ГАМК-клетки. Если ГАМК-клетки работают неправильно, то клетки, которые они должны тормозить, срываются с цепи и могут стать гипервозбудимыми. Как вы помните из шестой главы, интернейроны коры головного мозга являются одним из таких примеров, и их дисфункция была обнаружена при многих психических и неврологических расстройствах.
3. Я уже говорил, как сбои в обслуживании могут изменить структуру клеток, например, проблемы с миелином или бета-амилоидами, вызывающие повышенную возбудимость; недостаток миелина может позволить ионам просачиваться в клетку, провоцируя ее возбуждение в неподходящий момент времени.
Одна исследовательская группа продемонстрировала, что митохондриальная дисфункция вызывает повышенную возбудимость, удалив у мышей белок сиртуин-3, который, как известно, необходим для здоровья митохондрий. Как и следовало ожидать, у мышей развилась митохондриальная дисфункция, повышенная возбудимость и судороги, и они умерли преждевременной смертью [15]. Другая исследовательская группа превратила стволовые клетки людей с биполярным расстройством и здоровых людей из контрольной группы в нейроны и обнаружила, что у страдающих биполярным расстройством нейроны имеют митохондриальные аномалии, и они отличаются повышенной возбудимостью [16]. Любопытно, что препараты лития помогли эту возбудимость снизить.
Повышенная возбудимость нейронов была обнаружена при многих психических и метаболических расстройствах. Она вызывает судороги и может быть измерена в мозге людей с эпилепсией. Такого же рода отклонение было обнаружено в мозге людей с делирием, посттравматическим стрессовым расстройством, шизофренией, биполярным расстройством, аутизмом, обсессивно-компульсивным расстройством и болезнью Альцгеймера. Повышенная возбудимость нейронов была измерена даже у здоровых грызунов, подверженных хроническому стрессу [17]. Ее степень бывает трудно зафиксировать, но нам этого и не надо. Люди, как правило, чувствуют ее, потому что в их организме или мозге происходит что-то, чего быть не должно. Повышенная возбудимость болевой клетки вызывает боль. Подобное состояние контуров тревоги в мозге влечет тревогу. Повышенная возбудимость любой области мозга, которая отвечает за эмоции, восприятие, когнитивные функции или поведение, приводит к обострению соответствующей функции.
НЕАКТИВНЫЕ ФУНКЦИИ МОЗГА
Дисфункция или дисрегуляция митохондрий могут замедлить или снизить функции клеток. Для их работы необходима энергия. Митохондрии обеспечивают ее. Кроме того, они выполняют для клеток роль выключателя, контролируют уровень кальция и другие сигналы. Клетки мозга нуждаются в энергии для выработки и высвобождения нейромедиаторов и гормонов, а также для правильной работы. Снижение функции клеток само по себе объясняет многие изменения уровня нейромедиаторов и гормонов, наблюдаемые у людей с психическими расстройствами. Кроме того, митохондрии принимают непосредственное участие в выработке кортизола, эстрогена и тестостерона, поэтому при их дисфункции или дисрегуляции уровень этих гормонов также может быть нарушен.
ПРОБЛЕМЫ РАЗВИТИЯ
Начиная с утробы матери и до начала взрослой жизни, мозг человека быстро растет и формирует связи между нейронами и другими клетками мозга. Эти связи очень важны, они закладывают основу, или «прошивку», для дальнейшей жизни. Существуют так называемые окна развития – периоды, когда в мозге должны происходить определенные процессы. Если они не происходят должным образом, это окно может закрыться, и у мозга больше никогда не будет возможности стать «нормальным». Митохондрии играют критически важную роль для выполнения всех этих задач. Как я уже говорил, они доминируют в процессе роста клеток, дифференциации и формировании синапсов. При дисфункции или дисрегуляции митохондрий мозг не развивается как надо. Это особенно важно при расстройствах неврологического развития, которые начинаются в младенчестве или детстве, таких как аутизм. Даже в конце жизни наш мозг меняется предсказуемым образом. Рост и дифференциация клеток, а также нейропластичность, или изменение и адаптация нейронов, важны на протяжении всей жизни. Когда митохондрии не работают должным образом, со всеми этими функциями могут возникнуть проблемы. Отсутствие клеток или связей между ними приводит к постоянному нарушению деятельности мозга. При этом симптомы носят перманентный характер, они не колеблются со временем, потому что клетки и связи, необходимые для выполнения этих функций, попросту отсутствуют.
СЖАТИЕ И ГИБЕЛЬ КЛЕТОК
Митохондриальная дисфункция может привести к уменьшению размеров клеток, или их атрофии. Если этих органелл становится меньше либо их здоровье ухудшается, клетка испытывает сильный стресс. Как вы помните, митохондрии распределены по всей клетке. Некоторые из них постоянно перемещаются по ней в поисках задач, которые нужно выполнить. Когда митохондрий становится меньше, они уже не могут так же эффективно поддерживать работу всей клетки. В некоторых случаях они больше не добираются до удаленных частей клетки, таких как терминалы аксонов или дендритов, и эти части клетки погибают. Возникает воспаление. Микроглия, иммунные клетки мозга, приступают к работе и поглощают некоторые мертвые части клетки [18]. По мере того как все больше и больше митохондрий становятся неполноценными, все больше и больше компонентов клетки подвергаются атрофии. Если этот процесс не остановить, клетка в конечном счете погибает.
Хорошо известно, что в мозге людей с хроническими психическими расстройствами со временем появляются признаки клеточной атрофии. Напомним, что они подвержены преждевременному старению. У разных людей поражаются различные области мозга. Некоторые из них, например гиппокамп, поражаются чаще, но даже у людей с одним и тем же диагнозом, например шизофренией, могут наблюдаться многочисленные различия в пораженных областях мозга [19]. Это возвращает нас к понятию гетерогенности, или неоднородности. Митохондриальная дисфункция и дисрегуляция объясняют эту неоднородность. Учитывая, что многочисленные факторы влияют на функцию митохондрий (о чем я расскажу чуть ниже, в третьей части), они также влияют на различные области мозга. Таким образом, в зависимости от сочетания факторов риска мозг людей будет поражаться по-разному. Как я уже упоминал, время и уровень развития также имеют значение. У людей, заболевших в 14, мозг будет сильно отличаться от тех, кто заболел после 40.
Давайте подведем итог всему вышесказанному, используя нашу аналогию с автомобилями. У автомобиля много компонентов – топливный бак, топливо (бензин), двигатель, аккумулятор для получения электрической энергии, система рулевого управления, тормозная система для остановки. Проблемы возникают в разных частях, и в результате появляются разные симптомы. В некоторых случаях автомобиль может глохнуть или двигаться медленнее (неактивная функция), если в бензобак попала вода или испортилась свеча зажигания. Если аккумулятор начинает выходить из строя, могут тускнеть фары, замедляться работа стеклоочистителей, не работать радио, либо автомобиль и вовсе не заведется (это все примеры неактивных функций). Это очень разные симптомы, но все они связаны с энергией – и обычно у них только одна причина. Теперь давайте представим, что машина – это живая клетка. Ей требуется энергия для работы и поддержания жизнедеятельности. Если ее недостаточно, шины начнут сдуваться, колеса – шататься, на дверях появятся ржавчина и дыры (проблемы с обслуживанием). Двигатель и аккумулятор стареют. Кислота из аккумулятора начинает растекаться по двигателю (РФК). Масло уже давно никто не менял, и детали двигателя выходят из строя. Такое отсутствие техобслуживания еще больше ухудшает работу двигателя (цикл положительной обратной связи). В какой-то момент автомобиль начинает представлять опасность для других машин и дорожного движения в целом. Тормоза отказывают (повышенная возбудимость из-за неправильной работы выключателя). В конце концов это может привести к аварии, из-за которой шоссе придется перекрыть. Машину могут эвакуировать на свалку для утилизации (апоптоз). Если кто-то попытается снова сесть за руль, автомобиль будет и дальше представлять опасность для других участников дорожного движения (метаболические и психические расстройства).
Теперь давайте посмотрим теорию «от тела к мозгу» в действии. Я расскажу вам о некоторых доказательствах, сосредоточенных на трех различных психических расстройствах, и о том, как наблюдаемые симптомы могут быть вызваны с точки зрения митохондрий и обмена веществ.
БОЛЬШОЕ ДЕПРЕССИВНОЕ РАССТРОЙСТВО
По результатам многочисленных исследований, нам достоверно известно, что у людей с хронической депрессией наблюдается митохондриальная дисфункция [20]. Так, например, наблюдения показали, что у людей с депрессией уровень АТФ снижается не только в клетках мозга, но и в мышечных и циркулирующих иммунных клетках. Снижение выработки АТФ было обнаружено и в животных моделях депрессии. В результате вскрытия тканей мозга людей с хронической депрессией были выявлены специфические отклонения в митохондриальных белках, что явно указывает на митохондриальную дисфункцию [21]. Кроме того, как я уже упоминал, у страдающих депрессией наблюдается повышенный уровень окислительного стресса.
Еще один тип доказательств связан с биомаркерами депрессии в крови. Многочисленные исследователи брали образцы крови у тысяч людей с депрессией в поисках отклонений или различий по сравнению со здоровыми людьми. Было выявлено множество биомаркеров. В попытке разобраться в этих различиях и понять, есть ли между ними что-то общее, был проведен метаанализ 46 таких исследований. В результате установили, что все эти биомаркеры связаны главным образом с обменом аминокислот и липидов – и те и другие, как известно, связаны с работой митохондрий [22].
Одним из конкретных биомаркеров, представляющих большой интерес, является ацетил-L-карнитин (ALC). Эта молекула вырабатывается в митохондриях и играет важную роль в производстве энергии. Она имеет решающее значение для работы гиппокампа – области мозга, связанной с депрессией. Одна группа исследователей изучила уровень ALC у людей с депрессией и без и обнаружила, что у пациентов с депрессией он в среднем был ниже [23]. Более того, низкий уровень ALC оказался надежным предвестником тяжести депрессии, хронического течения болезни и неэффективного лечения. Последующее исследование 460 пациентов с депрессией показало, что уровень ALC повышается при эффективном лечении антидепрессантами и что этот уровень может помочь предсказать полную ремиссию [24]. Ученые заключили, что «для более эффективного лечения большого депрессивного расстройства следует изучить новые стратегии, направленные на митохондрии».
Возможно, самое прямое и потрясающее доказательство роли митохондрий в депрессии получено в ходе эксперимента, проведенного на крысах [25]. Исследователи выделили крыс с высоким уровнем тревожности и поведением, типичным для депрессии, а затем изучили у них определенную область мозга под названием «прилежащее ядро», чтобы понять, имеются ли у них какие-либо различия в работе митохондрий или клеточном развитии. Различия были успешно найдены. У крыс с тревожностью и депрессией было меньше митохондрий на клетку, они иначе использовали кислород для превращения энергии в АТФ и по-другому взаимодействовали с эндоплазматическим ретикулумом (ЭР), другой клеточной органеллой. Сами нейроны также выглядели по-другому. Продолжив изучение, исследователи обнаружили, что в митохондриях этих крыс наблюдается более низкий уровень митофузина-2 (MFN2), белка на мембранах митохондрий, принимающего непосредственное участие в процессе слияния органелл между собой и с ЭР. А вот и самое потрясающее. После того как ученые ввели крысам с тревогой/депрессией вирусный вектор, который значительно повысил уровень MFN2, все сразу поменялось. Митохондрии вернулись к нормальной работе, нейроны вернулись к нормальному виду, а от тревоги и депрессии не осталось и следа. Это убедительно свидетельствует о причинной роли митохондрий в депрессии и тревоге… по крайней мере, у крыс.
Некоторые из симптомов депрессии попадают в категорию недостаточно активных функций или неэффективного обмена веществ. Проблемы со сном, энергией, мотивацией и концентрацией, вероятно, связаны со снижением функции клеток мозга. Эта усталость почти наверняка распространяется на мышцы всего тела, особенно если учесть, что там тоже была обнаружена митохондриальная дисфункция. В некоторых случаях люди описывают «свинцовый паралич» – ситуацию, когда им кажется, будто их руки и ноги сделаны из свинца и ими трудно даже пошевелить. Это может объясняться митохондриальной дисфункцией в мышцах. При недостатке энергии человеку трудно ими управлять.
Кататония является крайним вариантом метаболической недостаточности – люди могут казаться парализованными из-за болезни и испытывать серьезные трудности с передвижением и речью.
БИПОЛЯРНОЕ РАССТРОЙСТВО
Прямые доказательства метаболических нарушений при биполярном расстройстве (и шизофрении) были получены в 1956 году, когда ученые отметили нарушения в метаболизме лактата у пациентов [26]. Существует множество исследований, документирующих митохондриальную дисфункцию при биполярном расстройстве, результаты которых схожи с тем, что было обнаружено у пациентов с депрессией. Однако возникает важный вопрос: чем депрессия отличается от мании? Любой, кто видел людей в этих двух состояниях, знает, что разница огромная.
В 2018 году была опубликована обзорная статья «Модель митохондриальной основы биполярного расстройства», в которой предполагалось, что депрессивные состояния являются энергодефицитными, а маниакальные связаны с повышенной выработкой энергии в мозге [27]. Ученые привели несколько исследований, показывающих, что маниакальные состояния связаны с повышенной утилизацией глюкозы и лактата в мозге, что свидетельствует об избыточной выработке энергии митохондриями. Кроме того, было обнаружено, что в маниакальных состояниях увеличивается уровень двух нейромедиаторов – глутамата и дофамина, что указывает на повышенную активность этих нейронов. Таким образом, маниакальные состояния, похоже, являются одной из немногих уникальных ситуаций, когда митохондрии, по крайней мере в некоторых клетках мозга, производят больше энергии, чем обычно. Хотя это и удивительно, в данном случае мы также имеем дело с митохондриальной дисфункцией или дисрегуляцией. Митохондрии должны замедлять свою работу в определенное время, например ночью, чтобы человек мог выспаться. Различным клеткам мозга необходимо в определенные моменты отключаться, подобно тому как останавливаются машины на светофоре. В маниакальном состоянии митохондрии слишком активно вырабатывают энергию, в результате чего клетки продолжают «ехать на красный свет». Они не уступают дорогу, не замедляются, когда это нужно. Многие области мозга при этом выглядят гиперактивными.
Этой модели есть еще несколько подтверждений [28]. Так, было установлено, что у пациентов с биполярным расстройством наблюдается повышенный уровень кальция, особенно в маниакальном состоянии, что идеально вписывается в представленный мной ранее механизм повышенной возбудимости. Более того, исследователи подтвердили изменения степени возбудимости нейронов у пациентов с биполярным расстройством. Если вы когда-либо видели человека с депрессией или манией, то для вас это должно быть абсолютно логично. У людей с манией явно слишком много энергии. У людей с депрессией ее явно недостаточно. Удивительно, что это было обнаружено на клеточном уровне. У пациентов с биполярным расстройством, после того как маниакальный эпизод проходит, митохондриальная дисфункция сохраняется, просто она приводит к недостаточной выработке энергии. Одна группа исследователей недавно выявила митохондриальный биомаркер в клетках крови, показывающий значительное снижение количества митохондрий как в маниакальном, так и в депрессивном состоянии, который нормализуется, когда к людям возвращается хорошее самочувствие [29]. Следовательно, во время болезни биогенез митохондрий или митофагия по какой-то причине могут нарушаться по всему организму, а не только в мозге.
Во время маниакальных эпизодов одной из самых больших опасностей, связанных с избытком энергии, является ее воздействие на клетки с повышенной возбудимостью. Это клетки с поврежденными митохондриями, недостаточным их количеством или структурными повреждениями в результате неэффективного обслуживания. Кратковременного прилива энергии во время маниакальной фазы недостаточно, чтобы исправить давние проблемы, связанные с митохондриальной дисфункцией. Клетка не успевает восстановиться, однако этой энергии хватает, чтобы привести к таким серьезным проблемам, как психотические симптомы, тревожность и возбуждение. Проще всего это объяснить с помощью нашей автомобильной аналогии. Если автомобиль находится в плохом состоянии, со спущенными и неправильно расположенными шинами из-за плохого технического обслуживания, то увеличивать подачу бензина – не самое лучшее решение.
ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОЕ СТРЕССОВОЕ РАССТРОЙСТВО
ПТСР можно рассматривать как проявление повышенной возбудимости системы, отвечающей за реакцию на травму. Эта система в норме призвана генерировать нормальный ответ на события, ставящие жизнь организма под угрозу, однако при ПТСР она активируется, когда не нужно, либо не выключается, когда нужно. У некоторых, судя по всему, эта система имеет заниженный порог срабатывания. Так, у многих людей, переживших травму, имеются четко определенные триггеры, которые вызывают симптомы. Это могут быть определенные места, запахи, слова или даже мысли.
Как правило, при этом затрагиваются две области мозга – миндалевидное тело и медиальная префронтальная кора (МПФК). Миндалевидное тело запускает реакцию страха, и было обнаружено, что при ПТСР МПФК находится в перевозбужденном состоянии. МПФК – это область мозга, которая отвечает за торможение миндалевидного тела. Таким образом, она может остановить паническую реакцию, как только человек осознает, что паниковать не нужно. Было установлено, что у людей с ПТСР эта область мозга недостаточно активна, в результате чего у человека возникают трудности с прекращением панической реакции. Имеется ряд данных в пользу наличия митохондриальной дисфункции у пациентов с ПТСР. Посмертные исследования выявили нарушения в экспрессии митохондриальных генов, уменьшение общего количества митохондрий, повышение уровня окислительного стресса и снижение уровня АТФ [30].
Но могут ли все психические расстройства быть действительно связаны с обменом веществ и митохондриальной дисфункцией? Некоторым, возможно, все еще трудно принять эту новую модель психических расстройств, так как объединение всех расстройств в рамках обмена веществ и митохондриальной дисфункции может показаться большой натяжкой.
Чтобы решить эту проблему, нам следует рассмотреть ситуации, в которых известно, что функция митохондрий нарушается внезапно, и увидеть, как появляются практически все психиатрические симптомы. Как выяснилось, есть наглядный пример, который можно использовать в этом тесте в качестве доказательства, – это делирий.
Делирий – серьезное состояние, определяемое как острое психическое нарушение. Слово «острое» означает, что оно развивается быстро. При этом психическое нарушение в данном случае может проявляться в виде любого психиатрического симптома – спутанности сознания, дезориентации, рассеянности, фиксации на определенных темах, галлюцинаций, бреда, перепадов настроения, тревоги, возбуждения, замкнутости, резких изменений режима сна и изменений личности.
Во время делирия могут проявляться любые симптомы любых психических расстройств, в том числе изменения пищевого поведения и восприятия образа собственного тела, имитирующие расстройство пищевого поведения.
Итак, что же вызывает делирий? Стандартный ответ на данный момент: никто достоверно не знает точного механизма, однако известно, что подобное психическое растройство может произойти у тяжело больных людей. Почти все медицинские заболевания могут вызывать делирий. К ним относятся инфекции, рак, аутоиммунные заболевания, инфаркты и инсульты. Чем серьезнее заболевание, тем больше вероятность того, что оно вызовет делирий. Люди, поступающие в отделения интенсивной терапии, гораздо чаще страдают делирием, причем в зависимости от исследования он диагностируется у 35–80 % тяжелобольных пациентов [31].
У начинающих принимать новые лекарства также могут возникнуть реакции, способные вызвать делирий. Отказ от медикоментозных препаратов или веществ, даже токсичных, таких как большие дозы алкоголя, тоже может вызвать делирий. У алкогольного делирия есть даже собственное название – delirium tremens, в простонародье белая горячка, очень серьезное и даже опасное для жизни состояние. Пожилые люди в особенности подвержены делирию. Еще выше риск у людей с деменцией, например с болезнью Альцгеймера. По сути, у этого психического расстройства бесчисленное множество причин. Как вы вскоре узнаете, все они так или иначе влияют на функцию митохондрий.
Как диагностируется делирий? Когда начинаются симптомы делирия, порой причина очевидна. В некоторых случаях первые проявления можно рассматривать как нормальную реакцию на медицинское состояние. Многие люди, перенесшие сердечный приступ, испытывают тревогу. Трудно представить, как не тревожиться в ситуации, когда твоя жизнь под угрозой. Врачи часто назначают пациентам психиатрические препараты, такие как бензодиазепины, чтобы уменьшить их тревогу. На этой ранней стадии они обычно не диагностируют делирий или психическое расстройство, хотя и рекомендуют психиатрические препараты. Тревога часто рассматривается как нормальная, понятная реакция. Тем не менее, если проявления тревоги являются началом делирия, симптомы обычно становятся более выраженными. Могут развиться панические атаки и сильная тревога, влекущие спутанность сознания, дезориентацию и галлюцинации. Подобное часто встречается у слабых пожилых людей с сердечными приступами. Хотя эти симптомы и могут быть идентичны симптомам деменции или шизофрении, врачи не ставят эти диагнозы. Вместо этого они диагностируют делирий.
Как же они отличают между собой эти состояния? Большинство медицинских работников понимают, что в условиях стресса, вызванного сердечным приступом, мозг просто начинает неправильно работать. Они готовы списать на сердечный приступ любые новые психиатрические симптомы. Это может быть все что угодно: навязчивые идеи, компульсии, спутанность сознания, депрессия, ажитация, бред. Да что угодно!
⇨ Врачи объединяют все симптомы под диагнозом «делирий».
Как правило, все симптомы какого-либо психического расстройства не проявляются сразу. Их может быть всего несколько. У одних появляются отдельные симптомы ОКР. Другие будут казаться более подавленными и замкнутыми. Третьи выглядят маниакальными и возбужденными. Любая комбинация симптомов не имеет значения. Все они вызваны делирием.
Иногда расстройство может развиваться постепенно. Одна из самых распространенных причин делирия у пожилых людей – инфекция мочевыводящих путей, или ИМП. Распознать и диагностировать его в данном случае бывает не так просто. Зачастую эти страдающие заболеванием даже не знают, что у них ИМП. Первые признаки проблемы демонстрирует мозг, а не мочевой пузырь. У пожилых людей, которые за несколько недель до этого были в полном порядке, может внезапно развиться спутанность сознания и проблемы с памятью. Члены семьи или медицинские работники в таких случаях часто начинают подозревать начало болезни Альцгеймера. В конце концов, симптомы точно такие же. Пациенты часто путаются. Они могут заблудиться на машине, забывают имена близких. Если обратиться к специалисту, то медицинское обследование может выявить проблему – ИМП. Лечение ИМП может устранить все симптомы. Хотя причиной была инфекция в мочевом пузыре, симптомы исходили от мозга. Почему? Потому что мозг – самый чувствительный орган к энергетической недостаточности, или митохондриальной дисфункции. Он самое слабое звено и почти всегда первым дает знать о проблеме.
Как эти различные медицинские состояния приводят к развитию практически всех психиатрических симптомов? Эксперты говорят о нейромедиаторах, стрессовых реакциях и воспалении [32]. Все это верно, только вот как именно они сочетаются друг с другом и приводят к психиатрическим симптомам? На данный момент у медицинского сообщества нет достоверной гипотезы, однако теория «от тела к мозгу» дает убедительное объяснение.
Я не первый, кто предположил, что делирий вызван проблемами с обменом веществ. В 1959 году Джордж Энгель, разработчик биопсихосоциальной модели, допустил, что делирий вызван нарушением энергообмена в мозге, или «церебральной метаболической недостаточностью» [33]. С тех пор многие исследователи расширили эту гипотезу [34]. Так, результаты позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) выявили снижение обмена глюкозы в мозге у людей с делирием [35]. Известно, что многие серьезные медицинские состояния оказывают прямое влияние на обмен веществ и функцию митохондрий. Тем не менее, поскольку медицинское сообщество оказалось не в состоянии объяснить появление психических симптомов, было неясно, могут ли эти метаболические и митохондриальные аномалии играть какую-то роль в развитии психических симптомов.
Как лечится делирий? Это зависит от основной причины или причин, а также от конкретных симптомов. После выявления медицинского состояния, вызвавшего психическое расстройство, применяются стандартные методы лечения. Это может быть антибиотик для лечения ИМТ или обычные кардиологические протоколы при сердечном приступе. Но что же насчет психических симптомов? Несмотря на то что они подпадают под определение делирия, против этих симптомов в психиатрии используется все, что только можно. Обычно применяются седативные препараты – антипсихотики, стабилизаторы настроения, антидепрессанты, противотревожные препараты и средства для улучшения сна. Если симптомами делирия являются крайняя депрессия и недостаток энергии, иногда используются стимуляторы. Мы используем лекарства, чтобы помочь справиться с симптомами, но на самом деле ждем, пока основное заболевание будет полностью вылечено. Проявления делирия обычно проходят после того, как медицинское состояние разрешится. Это временный случай митохондриальной дисфункции.
Действительно ли делирий так важен? После выявления основного медицинского состояния, например сердечного приступа, имеют ли значение психические симптомы? Многие люди считают, что нет. Они не воспринимают психические симптомы всерьез, считая их раздражающими проблемами, затрудняющими оказание качественной медицинской помощи. Например, некоторые кардиологи игнорируют психические симптомы в контексте сердечного приступа. Для них проблема ясна и понятна – это сердечный приступ. Тревожен пациент или нет – не имеет значения. Даже галлюцинации не принимаются во внимание. Это проблема, которую должен решать психиатр-консультант, а не кардиолог. К сожалению, такая распространенная точка зрения недальновидна. Она игнорирует огромное количество исследований, показывающих, что делирий действительно имеет значение. Иногда он означает разницу между жизнью и смертью.
Если теория «от тела к мозгу» верна, у людей с делирием должна наблюдаться более обширная или тяжелая митохондриальная дисфункция, чем у не испытывающих подобного расстройства. «Психические» симптомы подают нам предупреждающий знак, и в этом случае тяжелая митохондриальная дисфункция должна означать, что у людей с делирием повышенная склонность к развитию психических расстройств, деменции или эпилепсии. Кроме того, они подвержены риску преждевременной смерти. Так ли это на самом деле? Оказывается, что так.
Тревожные расстройства, депрессия и посттравматическое стрессовое расстройство часто развиваются после одиночного эпизода делирия. Более высокие показатели деменции и когнитивных нарушений были последовательно зафиксированы через 3, 12 и 18 месяцев после выписки из больницы у людей, перенесших делирий, по сравнению с людьми с теми же заболеваниями, у которых расстройства не было [36]. Более того, делирий у пожилых людей приводит к восьмикратному увеличению риска развития деменции в будущем. Повышенная возбудимость клеток мозга также хорошо задокументирована, и самым крайним последствием этого являются судорожные припадки. В одном исследовании людей с делирием у 84 % были аномальные электроэнцефалограммы (ЭЭГ), причем у 15 % из них наблюдалась явная судорожная активность [37]. Люди с делирием чаще умирают преждевременно. Во время госпитализации риск внезапной смерти у них в два раза выше, чем у людей без делирия [38]. После выписки из больницы уровень смертности в течение следующего года у страдающих делирием составляет 35–40 %, что намного выше, чем у людей, которые не испытывали этого расстройства [39].
Что из этого следует? Делирий говорит нам о наличии митохондриальной дисфункции в мозге. Иногда она может быть обратимой, и человек полностью выздоравливает. К сожалению, так происходит не всегда. Чаще митохондриальная дисфункция сохраняется или прогрессирует. Митохондрии в клетках могут повреждаться, что приводит к снижению их работоспособности. Как результат, клетки подвержены повышенному риску сохранения дисфункции. Некоторые из них могут умереть без замены на новые. Все это приводит к снижению резервных возможностей различных областей мозга, а любой из этих факторов сам по себе способен стать причиной психических расстройств, болезни Альцгеймера или эпилепсии.
А как насчет людей, у которых во время пребывания в отделении интенсивной терапии проявляются признаки менее выраженного психического расстройства, скажем, депрессии? Если она также связана с митохондриальной дисфункцией, то следует ожидать корреляции с повышенным уровнем смертности или судорожных припадков. Наблюдается ли подобное соотношение? Да, оно присутствует. Ранее я уже рассказывал об исследованиях, демонстрирующих, что у людей, пребывающих в депрессивном состоянии после сердечного приступа, в два раза выше вероятность повторного приступа в течение следующего года. Кроме того, у страдающих депрессией в шесть раз чаще случаются судорожные припадки. Аналогичные исследования были проведены на пациентах с самыми разными заболеваниями. После пребывания в отделении интенсивной терапии у перенесших депрессию риск смерти в течение двух лет после выписки был на 47 % выше, чем у не страдающих расстройством [40]. Это и другие исследования убедительно демонстрируют, что любые психические симптомы, даже если формально они не диагностируются как делирий, связаны с более высоким уровнем преждевременной смерти.
Возможно, психические проявления подобны канарейке в угольной шахте; иногда они становятся первым признаком метаболической и митохондриальной недостаточности.
Что же насчет людей с давними психическими расстройствами? Если отклонения действительно вызваны митохондриальной дисфункцией, это должно сделать их более уязвимыми к развитию делирия при условии, что действительно делирий также связан с митохондриальной дисфункцией. Что ж, факты подтверждают и это. Я уже рассказывал о датском популяционном исследовании, в котором приняли участие более семи миллионов человек [41]. Оно показало, что люди с психическими расстройствами – любыми – более склонны к развитию «органических» психических расстройств, в том числе делирия и деменции. В целом в зависимости от диагноза вероятность развития этих расстройств была от 2 до 20 раз выше, чем в среднем по популяции. Хронические психические заболевания подобны сигнальным лампочкам в автомобиле. Они дают нам представление о метаболическом здоровье человека и сигнализируют, что мозг работает неправильно из-за метаболической или митохондриальной дисфункции. Если не обращать на это внимания, иногда все проходит само собой. Если же проблема сохраняется, а мы продолжаем закрывать на нее глаза, то, как правило, за ней следуют другие симптомы и заболевания.
Если пример с делирием вас не убедил, то, возможно, убедит другой – процесс умирания. В некоторых медицинских учебных заведениях студентов учат мантре процесса умирания – «припадки, кома, смерть». Это последовательность событий, которые обычно происходят, когда люди умирают. Однако почему-то не упоминается дерилий, который встречается почти всегда. Обычно у людей возникают галлюцинации, дезориентация, аффективные или любые другие психические симптомы. Их мозг отказывает, потому что отказывают митохондрии в клетках мозга. Процесс умирания однозначно связан с отказом митохондрий. Эта короткая последовательность событий – делирий, судороги, кома и смерть – подчеркивает все последствия митохондриальной дисфункции, которые я обсуждал. Она раскрывает парадокс снижения функции и повышенной возбудимости клеток в контексте быстрой митохондриальной недостаточности, заканчивающейся смертью.
Теория «от тела к мозгу» предполагает, что у всех психических расстройств имеется общий механизм развития, связанный с работой митохондрий. Когда их функция нарушена, мозг не может работать в полную силу. Если это действительно так, то насколько важны наши диагностические ярлыки? Как мы должны называть психические расстройства?
Нынешние диагностические ярлыки, вероятно, еще некоторое время сохранятся. Что-то менять всегда трудно, и на это требуется время. К тому же существующие диагнозы все-таки предоставляют какую-то полезную информацию. Они, что очень важно, описывают наборы симптомов, наблюдаемые у пациентов, и определяют характер лечения – по крайней мере, симптоматического.
Тем не менее, учитывая рассмотренные мной пересечения между диагнозами, а также тот факт, что у людей с одним и тем же диагнозом могут быть разные симптомы, очевидно, что нам есть к чему стремиться. Митохондриальная дисфункция или дисрегуляция дают объяснение неограниченному количеству симптомов у разных людей. Такое многообразие определяется тем, какие именно клетки мозга и нейронные сети затронуты и какие конкретно факторы влияли на митохондрии. То есть необходимо в корне поменять наш подход к психическим расстройствам.
Простым решением было бы назвать все психические расстройства вариантами делирия. Можно еще выделить временный и хронический делирий. Подобный ярлык напоминал бы врачам, что им необходимо искать причины метаболической дисфункции мозга, а не просто заниматься симптоматическим лечением. Это во многом будет соответствовать существующим протоколам лечения делирия, однако так данные протоколы распространятся на всех людей с психическими расстройствами.
Не все согласятся использовать термин «делирий» применительно к каждому из существующих психических расстройств. В качестве альтернативы можно назвать их метаболической дисфункцией мозга и добавить уточнения для различных симптомов, которые испытывают люди. Например, человеку с выраженными симптомами тревоги может быть поставлен диагноз «метаболическая дисфункция мозга с симптомами тревоги». Человеку с шизофренией – «метаболическая дисфункция мозга с психотическими, депрессивными и когнитивными симптомами». Во всех случаях первичный диагноз останется прежним – «метаболическая дисфункция мозга», но симптомы будут меняться по мере лечения, прогрессирования или ремиссии заболевания. Вместо того чтобы иметь несколько диагнозов, как это происходит сейчас, людям будут диагностировать одно расстройство – метаболическую дисфункцию мозга – с различными его симптомами.
Вот краткое изложение теории «от тела к мозгу»: психические расстройства – это метаболические расстройства мозга. Хотя у большинства людей обмен веществ ассоциируется со сжиганием калорий, на самом деле это нечто гораздо большее. Метаболизм оказывает воздействие на структуру и работу всех клеток человеческого организма. На обмен веществ влияют многие факторы: эпигенетика, гормоны, нейромедиаторы и воспаление. Митохондрии являются главными регуляторами процесса и играют определенную роль в контроле перечисленных факторов. Неправильная работа этих органелл приводит к нарушению функций по крайней мере некоторых клеток нашего тела или мозга.
Все симптомы психических заболеваний можно рассматривать как гиперактивные, малоактивные или неактивные функции мозга. Дисфункция или дисрегуляция митохондрий могут вызвать все эти симптомы в результате пяти различных механизмов: 1) клетки могут быть гиперактивными; 2) клетки могут быть недостаточно активными; 3) некоторые клетки могут развиваться аномально (что приводит к отсутствию определенных функций мозга); 4) клетки могут сжиматься и умирать (что также приводит к отсутствию функций мозга); и 5) клетки могут испытывать проблемы с самообслуживанием (что способствует чрезмерной активности, недостаточной активности или отсутствию функций мозга). Например, если клетки, контролирующие тревожность, чрезмерно активны, у вас будут симптомы тревожности. Если клетки, контролирующие память, недостаточно активны, у вас будет ухудшение памяти. При возникновении проблем с обменом веществ в раннем возрасте мозг может развиваться аномально, что становится причиной аутизма. Если проблемы с обменом веществ развиваются в течение длительного времени, клетки могут сжиматься и отмирать, что наблюдается при большинстве хронических психических расстройств и болезни Альцгеймера. Наконец, трудности с обслуживанием приводят клетки в негодность и способствуют возникновению любой из перечисленных проблем.
Итак, вам, вероятно, интересно, что вызывает метаболическую и митохондриальную дисфункцию или дисрегуляцию. Ответ не может быть односложным. Хорошая новость заключается в том, что многие из этих факторов, вероятно, вам хорошо знакомы, к тому же их можно выявить и устранить. Этому будет посвящена третья и последняя часть книги.