Теперь я возвращаюсь к обсуждению обмена веществ, чтобы продолжить собирать кусочки головоломки воедино. Вспомните аналогию с дорожным движением из пятой главы, где каждая машина была подобна человеческой клетке. Я описал обмен веществ как очень сложный процесс. Он постоянно меняется и может быть разным в разных клетках в разное время. Справедливости ради надо сказать, что на самом деле это не какой-то один общий механизм. Скорее, мы имеем дело с сотнями различных метаболических механизмов.
Но что же управляет обменом веществ? Как пища и кислород понимают, куда им поступать? За счет чего меняется скорость обмена веществ в разных клетках? Из-за чего одни клетки замедляются, а другие ускоряются? Что управляет этой запутанной сетью человеческого организма?
Кто-то скажет, что всем заправляет мозг. Хотя мозг и играет важную роль в обмене веществ, он не может контролировать его в различных клетках организма в нужное время. Как и в случае с городским дорожным движением, должна существовать определенная степень контроля на уровне каждого автомобиля или, в случае с человеческим телом, на уровне каждой клетки. Клетки получают сигналы от других клеток о том, что им нужно выключиться или активироваться, причем прежде всего это касается клеток, расположенных по соседству (в данном случае уместна аналогия с автомобильными стоп-сигналами). Вместе с тем некоторые сигналы рассылаются по всему организму. Они могут зарождаться в клетках мозга или печени, однако затем преодолевают большие расстояния и воздействуют на клетки всего организма. Эти процессы приводят к координации обмена веществ, подобно тому как на разных уровнях координируется движение городского транспорта.
Существует множество вещей, которые обеспечивают движение городского транспорта: различные типы дорог и шоссе, ограничения скорости на разных дорогах, знаки остановки и светофоры. Все это важно для организации дорожного движения. Тем не менее в конечном счете все сводится к водителям автомобилей. Они знают правила и соблюдают их. Они приводят машины в движение и останавливают их. Они используют сигналы поворота, высматривают, нет ли на дороге каких-то препятствий, и при необходимости их объезжают. Водители доводят автомобиль в пункт назначения. И хотя они не знают, что происходит с другими машинами на других дорогах или шоссе, система прекрасно работает.
Есть ли у человеческих клеток «водители», которые приводят клетки в движение и тормозят их? Оказывается, есть. Водители человеческих клеток и человеческого обмена веществ называются митохондриями. И именно они являются тем самым единым механизмом всех психических и метаболических расстройств.
Если вам доводилось изучать биологию, вы, вероятно, помните, что митохондрии – это «электростанции клетки». Они производят энергию для клеток, превращая пищу и кислород в АТФ. Несомненно, их роль в производстве энергии очень важна, но митохондрии – это гораздо больше, чем просто электростанции. Без них жизнь в том виде, в котором мы ее знаем, была бы попросту невозможна.
В книге 2005 года «Митохондрии и смысл жизни. Энергия, секс, самоубийство» доктор Ник Лэйн подробно и убедительно рассказывает о митохондриях и их роли в эволюции человека [1]. Хотя название книги может навести на мысль о какой-то беллетристике, на самом деле Лэйн представляет строгую научную историю митохондрий и их роли в здоровье человека и самой жизни.
Когда-то давно первой митохондрией была бактерия. По оценкам исследователей, митохондрии произошли от самостоятельного живого организма где-то между одним и четырьмя миллиардами лет назад. В статье 1998 года, опубликованной в журнале Nature, говорится, что они имеют много общих генов с современной Rickettsia prowazekii, бактерией, вызывающей сыпной тиф [2]. Миллиарды лет назад другой одноклеточный организм, архея, поглотил этого митохондриального предка, только она не умерла, как это обычно бывает, – оба организма продолжили жить. Считается, что этот новый организм стал первой эукариотической клеткой (то есть клеткой с ядром). Внутренняя бактерия сосредоточилась на производстве энергии, позволив внешнему организму заняться получением пищи. Это стало поворотным моментом в эволюции.
Таким образом, прежде чем появилось клеточное ядро, содержащее ДНК, и другие органеллы, существовала митохондрия – одна-единственная митохондрия и одна-единственная клетка-хозяин. Вместе они были полны решимости выжить. На самом деле, не просто выжить, а процветать. Они участвовали в эволюционной гонке вместе со всеми остальными формами жизни – и они в ней победили!
Со временем именно это симбиотическое соглашение позволило создать многоклеточную жизнь – по сути, все живое, что мы можем увидеть сегодня своими глазами. У всех эукариот эти внутренние бактерии превратились в митохондрии. В растениях и водорослях (также эукариотах) некоторые из них превратились в то, что мы сейчас называем хлоропластами. Хотя митохондрии и хлоропласты имеют разные названия, они выглядят и функционируют одинаково, и считается, что они произошли от одной и той же бактерии миллиарды лет назад. Более того, известно, что это слияние произошло только один раз и что все растения, животные, водоросли и грибы, существующие сегодня, взяли свое начало от одного и того же организма. Для тех, кто верит в Бога, эта концепция единого события, положившего начало жизни, какой мы ее знаем, может быть обнадеживающей. Для тех, кто не верит в Бога, это было просто одно из тех необычных и маловероятных событий, которые определили эволюцию на миллиарды лет вперед. Независимо от того, во что вы верите, произошло значимое событие в истории жизни на нашей планете.
В эволюции важно быть первым. Когда у разных организмов имеются общие гены, как правило, они считаются более важными, чем гены, уникальные для конкретных видов. Уникальные гены, скорее всего, появились недавно в эволюционной хронологии, в то время как общие гены развились гораздо раньше. То, что сохраняется в течение длительного времени, намного важнее для жизни. Этому есть как минимум две причины. Первая заключается в том, что эволюция стремится избавиться от всего, что не является необходимым или не дает преимущества для выживания или размножения. Если в ходе эволюции организмы перестают нуждаться в каком-либо признаке, он перестает быть объектом отбора и в конечном счете исчезает. Вторая причина заключается в том, что новые гены и признаки должны развиваться совместно с уже существующими генами и признаками и адаптироваться к ним. Митохондрии появились в эукариотических клетках первыми. Изначально это была всего лишь одна бактерия и одна внешняя клетка. Со временем развилось ядро и другие органеллы. Как бы ни были важны эти другие органеллы, митохондрии были там первыми. Вероятно, они повлияли на развитие других частей клетки и стали незаменимыми. Без митохондрий попросту невозможна нормальная работа других элементов клетки.
Митохондрии больше не способны воспроизводить себя вне эукариотической клетки. У человека эти органеллы перенесли бо́льшую часть своей ДНК в ядро клетки, где находится ДНК человека. Существует около 1500 митохондриальных генов, которые сейчас встроены в ДНК человека. Они отвечают за производство белков, которые необходимы для создания или обслуживания митохондрий, и эти белки являются общими для всех митохондрий в клетке. Тем не менее митохондрии не отказались от всей своей ДНК. Каждая из них по-прежнему несет в себе 37 генов. Отдельные органеллы могут использовать эту ДНК автономно – таким образом, они сохраняют некоторую степень независимости как друг от друга, так и от клетки, в которой находятся. Это крайне необычное явление в биологии, и его цели остаются предметом споров. Как бы то ни было, суть в следующем: митохондрии и человеческие клетки теперь на 100 % привязаны друг к другу. Они попросту не могут друг без друга выжить.
Митохондрии очень маленького размера. В среднем в каждой человеческой клетке их количество составляет от 300 до 400 [3]. Таким образом, во всем человеческом организме насчитывается порядка 10 миллионов миллиардов митохондрий. Несмотря на свой крошечный размер, они составляют около 10 % веса нашего тела.
Одна клетка с высоким уровнем обмена веществ (например, в мозге), может содержать тысячи митохондрий, при этом они составляют более 40 % объема клетки.
Митохондрии постоянно при деле. Хотя небольшое количество АТФ может вырабатываться и без них в результате гликолиза, митохондрии производят львиную долю АТФ, особенно для клеток мозга. У взрослого человека они производят около 9 × 1020 молекул АТФ каждую секунду [4]. Одна группа исследователей изучила клетки мозга с помощью специальных методов визуализации и обнаружила, что один нейрон в человеческом мозге использует около 4,7 миллиарда молекул АТФ каждую секунду [5]. Это очень много АТФ!
Митохондрии двигаются. Это достаточно недавнее открытие, основанное на новых методах изучения живых клеток [6]. Когда рассматриваешь под микроскопом мертвую клетку, то в ней ничего не движется, так что легко понять, почему исследователи даже не догадывались о возможной подвижности митохондрий. Другие органеллы, как правило, неподвижны. Было крайне неожиданно обнаружить, что митохондрии перемещаются по живым клеткам. Ссылки на видео с движущимися митохондриями вы можете найти в статье PLOS Biology в примечаниях [7]. В интернете полно и других видеозаписей. Внутри клетки существует сеть микротрубочек и нитей, которую часто называют цитоскелетом, – именно ее митохондрии и используют для своего движения. В перемещении митохондрий участвует множество механизмов, которые выходят за рамки данной книги, однако суть проста – некоторые органеллы способны перемещаться [8]. Между тем не все митохондрии движутся – пока одни перемещаются, другие остаются на месте.
Зачем они двигаются? Зачастую они направляются в те места клетки, где что-то происходит и где требуется энергия. Энергия должна вырабатываться в нужном количестве, в нужном месте, в нужное время, и она проходит через невообразимо быстрый процесс переработки, в котором участвуют митохондрии. Митохондрии, которые не двигаются, остаются в местах, где постоянно что-то происходит, – либо рядом с фабриками, где производятся белки (рибосомы), либо в синапсах, где происходит много активности, что является очень важным фактом, имеющим отношение к работе мозга. Исследователи, рассматривающие клетки мозга под микроскопом, уже несколько десятилетий знают, как определить, где находятся синапсы, – они ищут митохондрии.
Митохондрии постоянно заняты переработкой. АТФ – это энергетическая валюта человеческих клеток. Когда она используется в качестве энергии, фосфатная группа удаляется, в результате чего она превращается в аденозиндифосфат, или АДФ. Этот АДФ уже не может дать много энергии, но, если к нему снова добавить фосфатную группу, он будет как новенький. Именно этим и занимаются митохондрии. Они берут АДФ и превращают его обратно в АТФ, присоединяя фосфатную группу, а затем передают его в цитоплазму клетки для использования. Они вырабатывают одну молекулу АТФ и одновременно перерабатывают одну молекулу АДФ. Если в какой-то части клетки идет активная деятельность, там непременно найдутся митохондрии. Они должны обеспечивать АТФ, но они также всасывают весь АДФ и перерабатывают его.
⇨ Митохондрии можно сравнить с крошечными пылесосами, которые рыщут по клетке, всасывая в себя АДФ и перерабатывая его в АТФ.
Помните, я говорил, что в одной клетке мозга каждую секунду используются миллиарды молекул АТФ? Так вот, если в нужном месте и в нужное время не окажется пары митохондрий (ну… может быть, и больше), которые будут доставлять АТФ и перерабатывать АДФ, вся работа может быстро встать.
Между тем движение митохондрий важно не только для того, чтобы обеспечивать необходимый уровень энергии. Оно также связано с взаимодействием митохондрий с другими органеллами и друг с другом. Эти взаимодействия играют важнейшую роль почти для всех функций клетки и даже для экспрессии генов.
Чтобы продемонстрировать роль митохондрий, мне нужно предварительно ознакомить вас с некоторыми важными принципами работы нейронов. Каждая клетка выполняет очень сложные функции, тем более когда речь идет о нейронах, однако всегда имеются определенные базовые механизмы, которые непосредственно регулируются митохондриями. Их понимание поможет мне связать обмен веществ и работу митохондрий с определенными функциями клеток мозга. В следующей главе я подробно объясню, как именно все симптомы психических заболеваний напрямую связаны с митохондриями и обменом веществ.
У нейронов есть так называемый мембранный потенциал покоя. По сути, это означает, что внутренняя часть клетки имеет отрицательный заряд по сравнению с внешней. Этот заряд чрезвычайно важен для функционирования клетки. Он создается ионными насосами, которые перекачивают натрий, калий, кальций и другие ионы внутрь или наружу клетки или между отсеками внутри клетки. Для работы всех этих насосов требуется энергия.
Клеткам нужно накачать много ионов, чтобы подготовиться к срабатыванию. Когда клетка активируется, она запускает целый каскад событий, которые помогают выполнить ей ту или иную задачу – например, выделить нейромедиатор, гормон или что-то еще. Это можно сравнить с аккуратной расстановкой костяшек домино в один ряд. Чтобы их расставить, нужно потратить немало времени и усилий, однако, чтобы их опрокинуть, достаточно лишь слегка подтолкнуть крайнюю из них. Когда все костяшки домино упадут, их нужно снова расставить, приложив еще больше усилий. Митохондрии обеспечивают львиную долю необходимой для всего этого энергии.
Уровень кальция играет важную роль в функционировании клеток. Во многих отношениях этот элемент – своеобразный переключатель. При высоком уровне кальция клетка находится во «включенном» положении. Когда его содержание падает, она «выключается». Митохондрии принимают непосредственное участие в процессе регуляции кальция. Если органеллы оказываются не в состоянии должным образом выполнять свою работу, регуляция кальция нарушается, и этот важнейший выключатель может перестать работать [9]. Таким образом, митохондрии необходимы как для включения, так и для выключения клеток. Они обеспечивают энергию, необходимую для перекачки ионов, а также регулируют уровень кальция, который служит важным сигналом включения/выключения.
Как это ни парадоксально, энергия и митохондрии необходимы и для включения, и для выключения клеток. Можно сравнить выключатель с электронными тормозами автомобиля, для работы которых требуется энергия. При недостатке энергии для полного и быстрого торможения в нужный момент автомобиль может стать неуправляемым и спровоцировать серьезные нарушения дорожного движения. Эти двоякие последствия метаболической и митохондриальной дисфункции важно понимать. Одни клетки при недостатке энергии будут работать дольше, чем нужно, в то время как другие, наоборот, не смогут работать. Я еще вернусь к этому вопросу позже.
Включение и выключение клеток имеет критическое значение. Понимание этой функции поможет нам объяснить многие симптомы психических заболеваний. Между тем митохондрии делают гораздо большее. В настоящее время проводятся активные исследования роли этих органелл в здоровье человека, которые (исследования) охватывают почти все области медицины.
Давайте рассмотрим некоторые другие функции митохондрий, связывающие их с психическим здоровьем.
Митохондрии оказывают широкое влияние на регулирование обмена веществ
В 2001 году впервые было сообщено, что пептид под названием «гуманин» оказывает широкое влияние на обмен веществ и здоровье [10]. Ген, отвечающий за этот пептид, находится как в митохондриальной, так и в ядерной ДНК. Впервые он был обнаружен в ходе исследований болезни Альцгеймера. После его открытия были выявлены два других пептида, MOTS-c и SHLP1-6, которые включили в новый класс молекул под названием «митохондриальные пептиды». Гены для этих пептидов находятся в митохондриальной ДНК, и эти пептиды производятся митохондриями. В настоящее время они представляют большой интерес для исследователей. Было доказано, что они оказывают благоприятное воздействие на такие заболевания, как болезнь Альцгеймера, инсульты, диабет, инфаркты и некоторые виды рака, а также влияют на обмен веществ, выживание клеток и воспаление [11]. Существование этих пептидов позволяет предположить, что митохондрии способны общаться друг с другом посредством пептидных сигналов, тем самым регулируя обмен веществ по всему организму.
Митохондрии помогают вырабатывать и регулировать нейромедиаторы
В психиатрии медиаторам уделяется огромное внимание. Как оказалось, митохондрии играют важнейшую роль в их производстве, выделении и общей регуляции.
Отдельные нейроны зачастую специализируются на производстве какого-то одного конкретного нейромедиатора. Одни вырабатывают серотонин. Другие производят дофамин. Для производства нейромедиаторов требуется энергия и строительные блоки. Митохондрии обеспечивают и то и другое. Они играют непосредственную роль в производстве ацетилхолина, глутамата, норадреналина, дофамина, ГАМК и серотонина [12]. После производства нейромедиаторы хранятся в везикулах, или маленьких пузырьках, пока не будут готовы к использованию. Везикулы, наполненные нейромедиаторами, движутся по аксону, чтобы добраться до места их конечного высвобождения. Для этого требуется энергия. Сигнал к высвобождению нейромедиаторов зависит от потенциала покоя мембраны и уровня кальция, о которых я уже говорил ранее. Как только этот сигнал поступает, фактический выброс нейромедиаторов также требует энергии. Удивительно, но после высвобождения нейромедиаторов в одном месте митохондрии перемещаются в другое место клеточной мембраны для высвобождения новой порции нейромедиаторов [13]. После этого нейромедиаторы оказывают свое действие на клетку-мишень, будь то другая нервная, мышечная или железистая клетка, а затем всасываются обратно в терминалы аксона (этот процесс называется повторным поглощением), и, как вы догадались, на это тоже требуется энергия. Далее они снова упаковываются в везикулы для следующего цикла – и снова никуда без энергии.
Обычно в синапсах митохондрии содержатся в большом количестве. Когда они не могут по какой-то причине добраться до синапсов, нейромедиаторы не высвобождаются даже при наличии АТФ [14].
Нарушение нормальной работы митохондрий может привести к дисбалансу нейромедиаторов, а так как нейромедиаторы обеспечивают важную связь между нервными клетками, то этот дисбаланс может нарушить нормальную работу мозга.
Роль митохондрий в регуляции нейромедиаторов гораздо шире, чем просто их участие в синтезе, высвобождении и повторном поглощении. У этих органелл на самом деле имеются рецепторы для некоторых нейромедиаторов, что указывает на наличие цикла обратной связи между нейромедиаторами и митохондриями. Кроме того, они содержат некоторые ферменты, участвующие в распаде нейромедиаторов, например моноаминоксидазу. Они участвуют в регуляции высвобождения ГАМК и фактически хранят ГАМК в себе [15]. Наконец, известно, что некоторые нейромедиаторы регулируют работу, производство и рост митохондрий. Очевидно, что нейромедиаторы – это не просто проводники между клетками, влияющие на наше настроение. Они являются важнейшими регуляторами обмена веществ и самих митохондрий. Я вернусь к этому позже.
Митохондрии помогают регулировать работу иммунной системы
Митохондрии также играют важную роль в работе иммунной системы [16] – сюда относится не только борьба с вирусами и бактериями, но и низкоуровневое воспаление, которое в той или иной степени наблюдается при большинстве метаболических и психических расстройств. Эти органеллы помогают регулировать взаимодействие иммунных клеток с иммунными рецепторами. Когда клетки испытывают сильный стресс, они часто высвобождают компоненты митохондрий, которые служат сигналом опасности для остального организма, активизирующим хроническое низкоуровневое воспаление [17].
В одном исследовании рассматривались особые типы иммунных клеток под называнием «макрофаги» с целью увидеть, как они координируют сложные восстановительные процессы при заживлении ран. Эти клетки выполняют различные функции на разных этапах заживления. До этого исследования не было достоверно известно, как клетки узнают, когда и как переходить от одной фазы к другой. Было обнаружено, что митохондрии особым образом контролируют эти процессы [18].
Митохондрии помогают регулировать стрессовую реакцию
Теперь нам известно, что митохондрии помогают контролировать и координировать стрессовую реакцию в человеческом организме. Сюда входят как физические, так и психические факторы стресса. К физическим факторам стресса относятся голодание, инфекция или недостаток кислорода. Психические факторы – это все, что угрожает или создает нам трудности (как это обсуждалось в предыдущей главе).
Когда клетки подвергаются физическому стрессу, они запускают процесс, называемый интегрированной реакцией на стресс. Это скоординированная попытка клетки адаптироваться к неблагоприятным обстоятельствам и выжить в них путем изменения обмена веществ, экспрессии генов и других адаптаций. Многие исследования показывают, что митохондриальный стресс сам по себе приводит к интегрированной стрессовой реакции [19]. Если клетка не в состоянии справиться со стрессом, происходит одно из двух: либо она запускает процесс собственной смерти под названием «апоптоз», либо переходит в «зомбиподобное» состояние, которое ассоциируется со старением и многими проблемами со здоровьем, такими как рак.
Вплоть до недавнего времени было неизвестно, как различные аспекты реакции на психологический стресс координируются в теле и мозге. Оказывается, митохондрии играют здесь критически важную роль! Это показало одно блестящее исследование доктора Мартина Пикара и его коллег, название которого говорит само за себя: «Митохондриальные функции модулируют нейроэндокринные, метаболические, воспалительные и транскрипционные реакции на острый психологический стресс» [20]. Исследователи изучали мышей и генетически манипулировали их митохондриями, чтобы увидеть, какое влияние эти манипуляции оказывают на стрессовую реакцию. Они занимались только четырьмя различными генами – двумя, расположенными в самих митохондриях, и двумя, расположенными в клеточном ядре, которые кодируют белки, используемые исключительно в митохондриях. Каждая генетическая манипуляция приводила к различным нарушениям нормальной функции митохондрий. Тем не менее даже при использовании только четырех манипуляций было обнаружено, что все факторы стрессовой реакции были затронуты, включая изменение уровня кортизола, симпатической нервной системы, уровня адреналина, воспаления, маркеров обмена веществ и экспрессии генов в гиппокампе. Исследователи пришли к выводу, что митохондрии принимают непосредственное участие в контроле всех этих стрессовых реакций, и, если они не функционируют должным образом, эти стрессовые реакции изменяются.
Митохондрии участвуют в производстве, высвобождении гормонов и реагировании на них
Митохондрии являются ключевыми регуляторами гормонов. Клетки, вырабатывающие гормоны, требуют больше энергии, чем многие другие. Они синтезируют гормоны, упаковывают их и высвобождают, подобно тому, как это было описано мной для нейромедиаторов. Для этого требуется большое количество АТФ, и митохондрии обеспечивают его доставку.
Для некоторых гормонов митохондрии имеют еще большее значение – к ним относятся кортизол, эстроген и тестостерон. Ферменты, необходимые для запуска производства этих гормонов, находятся только в митохондриях. Без них эти гормоны не вырабатываются. Но это еще не все. Митохондрии в других клетках иногда имеют рецепторы для этих гормонов. Таким образом, в некоторых случаях гормоны могут начинать свой путь в митохондриях клеток одного типа и заканчивать в митохондриях клеток другого типа.
Митохондрии создают реактивные формы кислорода и помогают от них избавляться
Митохондрии сжигают топливо – углеводы, жиры или белки. При этом иногда образуются отходы. В процессе сжигания топлива электроны движутся по цепи переноса электронов. Они являются источником энергии, которая обычно используется для производства АТФ или выделения тепла. Вместе с тем иногда эти электроны просачиваются за пределы привычной системы. Когда это происходит, они образуют так называемые реактивные формы кислорода (РФК) [21]. К ним относятся такие молекулы, как супероксид-анион (O2-), перекись водорода (H2O2), гидроксильный радикал (-OH) и органические пероксиды. Одно время исследователи считали, что РФК – это просто токсичные отходы. Теперь же мы знаем, что небольшое количество РФК на самом деле служит в качестве полезного сигнального процесса внутри клетки. Так, в работе, опубликованной в 2016 году в журнале Nature, было показано, что РФК являются основными регуляторами производства тепла и расхода энергии – общего показателя скорости обмена веществ [22]. Вместе с тем большое количество РФК оказывает токсичное воздействие и приводит к воспалению [23]. Возможно, вы слышали термин «окислительный стресс» – это он и есть! Известно, что РФК вызывают повреждение митохондрий и клеток. Они связаны со старением и многими заболеваниями. Учитывая, что РФК производятся прямо в митохондриях и обладают повышенной химической активностью, они часто первым делом повреждают митохондрии. Митохондриальная ДНК никак не защищена, поэтому известно, что большое количество РФК приводит к мутациям митохондриальной ДНК. Эти РФК могут повредить и внутренние компоненты митохондрий. При попадании за пределы митохондрий, они способны навредить всей клетке.
Кроме того, митохондрии выполняют функцию уборщиков РФК. Помимо производства РФК, митохондрии также подчищают некоторые из них с помощью сложной системы ферментов и других факторов, которые служат для детоксикации РФК [24]. У клеток есть и другие антиокислительные системы, однако митохондрии играют в этом процессе не последнюю роль. Когда система детоксикации не работает, использованные продукты РФК могут накапливаться и вызывать повреждения. Это приводит к клеточной дисфункции, которая проявляется в виде старения, гибели клеток и болезней.
Митохондрии – оборотни
Митохондрии меняют форму в ответ на различные факторы окружающей среды. Иногда они длинные и тонкие. В других случаях – короткие и толстые. Бывают даже круглые органеллы. Помимо изменения формы, они постоянно взаимодействуют друг с другом: сливаются, образуя одну митохондрию, либо делятся с образованием двух новых. Эти изменения формы очень важны для функционирования клетки. В 2013 году в двух статьях, опубликованных в журнале Cell, было показано, что процесс слияния митохондрий существенно влияет на отложение жира, пищевое поведение и ожирение [25]. В результате изменения формы митохондрий и их слияния формируются сигналы, воздействующие на весь организм человека. Когда митохондрии не могут выполнить эти действия, возникают проблемы с обменом веществ, причем не только в отдельных клетках, но и во всем организме.
Митохондрии играют главную роль в экспрессии генов
Ядерная ДНК – это место, где находится геном человека. Она содержится в ядре клетки. Исследователи когда-то считали, что гены контролируют все в человеческом организме. Они полагали, что ядро – это центр управления клеткой. Теперь мы знаем, что дело не всегда в самих генах, а, скорее, в том, что заставляет определенные гены включаться или выключаться. Эти механизмы изучает наука эпигенетика.
⇨ Митохондрии являются первичными регуляторами эпигенетики. Они посылают сигналы в ядерную ДНК несколькими различными способами. Иногда это называют ретроградным ответом.
Давно известно, что соотношение АТФ и АДФ, уровень РФК и кальция могут влиять на экспрессию генов. Как вы теперь знаете, все эти показатели напрямую связаны с функцией митохондрий. Однако, учитывая, что эти факторы также являются маркерами общего клеточного здоровья и функционирования, никто не задумывался об этом основательно и уж тем более не предполагал, что митохондрии могут напрямую контролировать экспрессию генов в ядре.
В 2002 году обнаружили, что митохондрии необходимы для переноса важного эпигенетического фактора – ядерного белка гистона H1 [26]. Этот белок помогает регулировать экспрессию генов и переносится из цитоплазмы в ядро – для этого процесса требуется АТФ. Между тем исследователи выявили, что одной только АТФ недостаточно. Без митохондрий никакого переноса не происходит.
В 2013 году было доказано, что митохондриальные РФК непосредственно инактивируют фермент под названием «гистоновая деметилаза Rph1p», который регулирует эпигенетическую экспрессию генов в клеточном ядре [27]. Было установлено, что этот процесс играет роль в продлении жизни у дрожжей, и предполагается, что он может иметь определенное значение и для людей.
В 2018 году еще два исследования продемонстрировали значимую роль митохондрий в экспрессии генов. Молекулярный биолог Мария Дафне Кардамоне с коллегами доказали, что белок GPS2 высвобождается митохондриями в ответ на метаболический стресс [28]. Метаболический стресс может быть вызван множеством различных причин, однако голодание является ярким примером. После того как GPS2 высвобождается митохондриями, он попадает в клеточное ядро, где регулирует ряд генов, связанных с биогенезом митохондрий и метаболическим стрессом.
Другая группа исследователей под руководством доктора Кюнг Хва Кима обнаружила еще один митохондриальный белок, MOTS-c, который кодируется митохондриальной ДНК и играет определенную роль в экспрессии генов [29]. Это было очень неожиданное открытие. Примерно 20 лет назад все считали, что митохондриальная ДНК служит лишь для производства АТФ. MOTS-c также вырабатывается в ответ на метаболический стресс. После того как MOTS-c вырабатывается в митохондриях, он попадает в ядро и связывается с ядерной ДНК. Это приводит к регуляции широкого спектра генов, связанных с реакцией на стресс, обменом веществ и антиокислительными эффектами.
Наконец, что самое впечатляющее, доктор Мартин Пикар с коллегами, проводя эксперименты с мутировавшими митохондриями в клетках, обнаружили, что по мере увеличения количества дисфункциональных митохондрий возникало все больше эпигенетических проблем и изменений [30]. Этому влиянию были подвержены почти все гены, экспрессируемые в клетках. В конечном счете в ситуациях, когда почти все митохондрии были нефункциональны, клетки погибали. Это исследование доказало, что митохондрии участвуют не только в экспрессии генов, связанных с энергообменом, но, возможно, в экспрессии всех остальных генов.
Митохондрии могут размножаться
При благоприятных обстоятельствах клетки производят больше митохондрий – этот процесс называется митохондриальным биогенезом. Некоторые клетки в итоге обзаводятся большим количеством митохондрий, следовательно, могут производить больше энергии и работать эффективнее. Широко распространено мнение, что чем больше в клетке здоровых митохондрий, тем она здоровее. Известно, что с возрастом количество митохондрий уменьшается, равно как и при многих заболеваниях. У спортсменов-чемпионов в клетках митохондрий больше всего, и их органеллы выглядят более здоровыми.
Митохондрии участвуют в процессе роста и дифференциации клеток
Рост и дифференциация клеток – это сложный процесс, в ходе которого обычная стволовая клетка превращается в специализированную клетку. Дифференциация означает, что клетки становятся непохожими друг на друга и принимают на себя узкоспециализированные роли. Одни становятся клетками сердца. Другие – клетками мозга. Внутри мозга разные клетки выполняют разные роли и меняются на протяжении всей жизни. У одних формируются новые синапсы. Другие избавляются от ненужных частей. Третьи растут и увеличиваются в размерах, когда в этом возникает потребность. Эта способность клеток мозга меняться называется нейропластичностью.
Процесс роста и дифференциации включает в себя активацию определенных генов в нужных клетках в нужное время. В него входит множество сигнальных путей и производство строительных блоков для новых клеток и их частей.
Давно известно, что митохондрии необходимы для роста и дифференциации клеток. Большинство исследователей полагали, что дело просто в их энергетической функции, поскольку для этих процессов необходима энергия. Между тем последние исследования убедительно свидетельствуют о гораздо более активной роли митохондрий. Обеспечиваемая ими регуляция уровня кальция и других сигнальных путей также имеет важное значение [31]. Судя по всему, в результате слияния органелл друг с другом генерируются сигналы, которые активируют определенные гены в ядре. Когда митохондрии не могут сливаться друг с другом, клетки развиваются неправильно [32]. Другие исследования показали, что рост и созревание митохондрий необходимы для правильной дифференциации клеток [33]. Было доказано, что митохондрии играют непосредственную и очень важную роль в развитии клеток мозга [34]. Суть в том, что клетки не развиваются нормально, если эти органеллы не выполняют должным образом свои функции.
Митохондрии помогают обслуживать существующие клетки
В предыдущей главе я рассказал об аутофагии и обслуживании клеток. Оказывается, митохондрии тоже принимают непосредственное участие в этом процессе. Они генерируют многие сигналы, такие как РФК и иные метаболические факторы, которые играют ключевую роль в аутофагии. Они также взаимодействуют с другими частями клетки, такими как лизосомы, которые также участвуют в этом процессе. Для обслуживания клеток необходима энергия и строительные блоки, и митохондрии предоставляют и то и другое.
Митохондрии находятся в сложном цикле обратной связи с аутофагией, поскольку дисфункциональные органеллы могут быть удалены и заменены здоровыми в процессе, известном как митофагия. Таким образом, митохондрии сами получают пользу от аутофагии, одновременно играя свою роль в ее стимулировании для всей клетки [35].
Митохондрии устраняют старые и поврежденные клетки
Клетки умирают каждый день. Существует два хорошо известных типа клеточной смерти – некроз и апоптоз. Некроз происходит, когда клетка погибает внезапно, например, когда клетки сердца умирают во время сердечного приступа. Некроз – это плохо. Апоптоз происходит, когда клетки стареют или повреждаются. Это запланированный процесс, который часто называют запрограммированной клеточной смертью: сигнал к смерти исходит от самой клетки. В целом апоптоз считается чрезвычайно полезным для здоровья и выживания человека. Он позволяет заменять старые клетки новыми, уничтожать поврежденные клетки, которые иначе могли бы переродиться в раковые.
⇨ Каждый день порядка 10 миллиардов клеток в человеческом организме умирают и заменяются новыми [36].
Раньше считалось, что гены в ядре контролируют апоптоз. Теперь же мы знаем, что на самом деле этим занимаются митохондрии. Когда органеллы испытывают высокий уровень стресса и накапливают большое количество РФК, они начинают разрушаться, в результате чего высвобождается белок под названием цитохром С, который затем активирует так называемые «ферменты-убийцы» – каспазы. Эти ферменты разрушают все в клетке, пока она не умрет. Многие ее компоненты подлежат повторному использованию.
Аутофагия и апоптоз в некоторой степени похожи между собой, но это разные процессы. Аутофагия обычно связана с восстановлением и заменой отдельных компонентов клетки, но сама клетка при этом, как правило, остается живой. Апоптоз – это гибель всей клетки. Тем не менее и аутофагия, и апоптоз необходимы для здоровья и долголетия, и митохондрии играют определенную роль в обоих процессах.
На самом деле, существуют и другие типы клеточной смерти, однако они выходят за рамки данной книги. Тем не менее в одном из обзоров было показано, что все они связаны с работой митохондрий [37].
Изменения даются с трудом. Модели, практики и концептуальные основы трудно изменить. Но что, если наши представления об управлении клетками были ошибочными?
Если вернуться к автомобильной аналогии, я предположил, что каждая клетка подобна автомобилю в перегруженной системе дорожного движения большого города. Заглянув внутрь машины, мы увидим там множество водителей – все митохондрии. Возможно, на этом уровне будет проще изменить метафору и представить внутреннюю часть каждой клетки как фабрику. Фабрики получают материалы, такие как глюкоза, аминокислоты и кислород, и выполняют определенные функции. Одни производят нейромедиаторы. Другие производят гормоны. Некоторые из них являются мышечными клетками и приводят тело в движение. Митохондрии – это рабочие внутри этих фабрик (сравнение митохондрий с рабочими использовал в своей книге и Ник Лэйн) [38]. У них много разных ролей и задач. Некоторые помогают в производстве и высвобождении гормонов или нейромедиаторов. Другие служат в качестве уборщиков, помогая избавляться от РФК и прочего мусора. Третьи помогают обмениваться информацией с клеточным ядром, посылая сигналы для включения или выключения определенных генов. Они регулируют уровни кальция, РФК и другие важные клеточные сигналы. Органеллы трудятся сообща и взаимодействуют друг с другом – сливаются, перемещаются по клеткам и обмениваются информацией с митохондриями в других клетках посредством гормонов, таких как кортизол, и других механизмов, таких как митохондриальные пептиды. Ну и, конечно, они обеспечивают бо́льшую часть энергии – АТФ – для работы фабрики. Когда рабочие не справляются, это сказывается на остальных работниках клетки и влияет на рабочих соседних «фабрик».
За последние 20 лет было получено много новых неожиданных данных о роли митохондрий в клетке. Почти никто не предполагал, что они способны контролировать регуляцию генов в ядре – как на ежедневной основе, так и во время роста и дифференциации клеток. Не менее неожиданным оказалось и их взаимодействие с другими органеллами, такими как эндоплазматический ретикулум и лизосомы, а также участие в их регуляции. До этого, как правило, считалось, что единственная функция митохондрий – это выработка АТФ. Их даже называли «крошечными батарейками» клетки. Многие исследователи до сих пор воспринимают их подобным образом.
На протяжении веков исследователи пытались понять, как работают клетки. До недавнего времени их внимание было сосредоточено на всех крупных компонентах клетки, а до крошечных митохондрий почти никому не было дела. Многие до сих пор убеждены, что ядро, содержащее геном человека, является центром управления клеткой. Другие считают, что все дело в наружной клеточной мембране и различных рецепторах на ее поверхности – клетка выполняет те или иные функции под воздействием определенных нейромедиаторов или гормонов. Что, если в обоих вариантах есть доля правды, но на самом деле всем заправляют митохондрии – рабочие клеточной фабрики? Учитывая все роли, которые митохондрии выполняют в столь разных аспектах клеточной работы, возможно ли, что именно в них кроется истинный ответ на вопрос о том, как устроены клетки? Что, если все различные клеточные органеллы – это просто огромные механизмы или складские помещения, которые митохондрии используют для выполнения различных задач в клетке? Возможно, ядро – это просто крупный центр хранения ДНК, чертежей клетки, которые используются митохондриями? Может быть, другие органеллы – это машины по производству белков (рибосомы) или утилизации отходов (лизосомы), которые используются митохондриями для различных целей? В конце концов, митохондрии – это единственные органеллы, которые перемещаются по клетке, взаимодействуют друг с другом и со всеми другими клеточными структурами. Митохондрии появились в клетке первыми. Они стали первой клеточной органеллой, а до этого были самостоятельным живым организмом.
На всякий случай хочу уточнить, что я не утверждаю, будто у митохондрий есть мозг и они принимают самостоятельные решения по всем этим функциям. Напротив, я предполагаю, что они похожи на маленьких роботов-рабочих, делающих то, на что их запрограммировали. Они – давние и верные слуги человеческих клеток. Вместе с тем, как это часто бывает со слугами и рабочими, которых недостаточно ценят, они, возможно, заслуживают немного большего уважения и признания за свой тяжелый труд.
Нравится вам эта аналогия или нет, даже если вы хотите продолжать считать митохондрии не более чем крошечными батарейками, одно совершенно ясно и неоспоримо – когда митохондрии не действуют, встает и работа человеческого мозга, а то и всего тела.