[Мой] секрет долгой жизни заключается в том, чтобы избегать мужчин. Они приносят больше беспокойства, чем следует.
И вот теперь мы добрались до главы, которой вы, наверное, дожидались: о связи между продолжительностью жизни и сексом!
У многих видов продолжительность жизни – одно из проявлений полового диморфизма: самцы и самки одного и того же вида имеют разную продолжительность жизни. В какой-то степени эти различия связаны с разным использованием ресурсов для воспроизводства, но в какой-то объясняются отношениями с противоположным полом[79]. Сексуальные конфликты могут влиять на продолжительность жизни и поведение представителей обоих полов. Например, в процессе спаривания с семенной жидкостью самцов в тело самки попадают пептиды, которые влияют на их поведение и продолжительность жизни, и феромоны тоже регулируют поведение и продолжительность жизни. Вероятно, какие-то механизмы являются общими для многих видов, а какие-то специфичны для конкретных видов. Интересно понять, какие из них реализуются у человека.
Но прежде чем перейти к этой захватывающей теме, например к сходству червей с императорской династией эпохи Мин, давайте сначала обсудим различия в продолжительности жизни между мужчинами и женщинами. В современном мире в большинстве стран женщины живут дольше мужчин. Средняя продолжительность жизни увеличилась у всех, но у женщин – в большей степени (несмотря на очевидный риск смерти при родах). В одних странах половые различия в продолжительности жизни больше, в других – меньше. Например, в большинстве стран это различие составляет от трех до пяти лет, но в России превышает десять (мужчины живут в среднем 65 лет, женщины – 76 лет). Даже в Японии мужчины-долгожители живут меньше, чем женщины (80 и 86 лет соответственно). В некоторых случаях эти различия вполне ожидаемы, поскольку среди мужчин больше курильщиков (сейчас этот показатель растет и среди женщин), мужчины чаще ведут более рискованный и менее здоровый образ жизни (особенно в подростковом возрасте, вспомните о мотоциклах, оружии и алкоголе), и, кроме того, мужчины непропорционально чаще погибают на войне (хотя самой значительной причиной смертности в военное время была эпидемия испанки в 1918 году, в равной степени поражавшая и мужчин, и женщин). Современная пандемия COVID тоже снизила среднюю продолжительность жизни, и, по данным на 2020 год, увеличила разрыв в продолжительности жизни между американскими мужчинами и женщинами с 5,1 года (в 2019-м) до 5,4 года[1]. Есть еще и биологические факторы, определяющие половые различия в накоплении жиров (висцеральных и подкожных), выживаемости при детских болезнях и подверженности инфекционным заболеваниям. Парадоксальным образом пожилые женщины в большей степени подвержены болезням, в том числе возрастным нейродегенеративным заболеваниям[2]. У женщин также возникают проблемы со здоровьем в период после менопаузы, что связано с изменением гормонального статуса, в частности с исчезновением защитных эстрогенов. Хотя и мужчины, и женщины умирают от сердечно-сосудистых заболеваний и рака, женщины гораздо чаще страдают от деменции, в том числе от болезни Альцгеймера, даже с учетом поправки на продолжительность жизни (хотя мужчины с болезнью Альцгеймера умирают раньше и демонстрируют более тяжелые когнитивные нарушения, чем женщины, что может говорить о положительной роли дополнительной X-хромосомы)[3].
Для многих женщин эти “дополнительные” годы жизни связаны с учащающимися болезнями и недееспособностью, однако женщины-долгожительницы избегают этой печальной участи. Вне зависимости от условий жизни женщины составляют подавляющее большинство (четыре человека из пяти) долгожителей (людей, достигших столетнего рубежа и преодолевших его). На самом деле десять рекордсменок-долгожительниц жили дольше, чем самый старый мужчина. В попытках понять возможные генетические различия в основе различий в продолжительности жизни в рамках Китайского лонгитюдного исследования долгожительства было проведено сравнение геномов ханьцев-долгожителей, мужчин и женщин, – с целью выявления генов (генных локусов), которые могут объяснять разницу в продолжительности жизни мужчин и женщин[4]. У мужчин были выявлены некоторые гены системы воспалительного и иммунного ответа, тогда как чрезвычайно большая продолжительность жизни женщин оказалась связана с такими генными локусами, как локус коактиватора PPAR-γ PGC-1α (мы упоминали о нем в главе 9 при обсуждении роли митохондрий в долгожительстве), локус метаболизма триптофана и метаболизма эстрогена. Мы до сих пор не знаем, какой вклад в долгожительство вносят эти гены и есть ли связь между ними и различиями в продолжительности жизни мужчин и женщин. Наш старый знакомый FOXO3A, который, как вы, возможно, помните, обеспечивает увеличение продолжительности жизни червей, дрозофил и мышей, оказался связан с увеличением продолжительности жизни у столетних мужчин[5].
Прежде чем мы начнем обсуждать молекулярные механизмы в основе долгожительства, стоит изложить некоторые эволюционные теории, объясняющие эти различия[6]. Например, было выдвинуто предположение, что социальные структуры, способствующие мужской полигамии, одновременно увеличили продолжительность репродуктивного периода жизни у мужчин и сократили его у женщин, но при этом способствовали продлению пострепродуктивного периода жизни женщин. С этой концепцией сопрягается гипотеза бабушек (см. главу 11), которая предполагает, что увеличение продолжительности жизни женщин после завершения репродуктивного периода идет на пользу их внукам[7]. Некоторые животные тоже отличаются продолжительным пострепродуктивным периодом жизни, и важно отметить, что это главным образом млекопитающие, такие как киты, у которых есть некие социальные структуры и которые заботятся о своем потомстве. (Однако, как отмечалось в предыдущей главе, у червей тоже длительный пострепродуктивный период, хотя они не занимаются выращиванием детей или внуков, что в какой-то степени ставит под сомнение справедливость этой гипотезы.)
Некоторые половые различия в продолжительности жизни людей могут быть связаны с социальными факторами. В зависимости от вашей точки зрения вас удивит или не удивит, что женитьба увеличивает продолжительность жизни мужчин почти на два года, но укорачивает жизнь женщин больше чем на год (+1,7 и –1,4 соответственно)[8], тогда как женщины, сожительствующие с женщинами, живут дольше. По всей видимости, это зависит от того, усиливается или ослабевает стресс под влиянием компаньона или социальных взаимодействий. Негативное влияние замужества на женщин усиливается с увеличением разницы в возрасте с их мужьями. Но такое же увеличение разницы в возрасте способствует увеличению продолжительности жизни мужчин, которые, как вампиры, высасывают годы из своих жен. Мы можем только рассуждать о причинах этих явлений, но отчасти это может быть связано с тем, что женщины активнее участвуют в социальном взаимодействии с мужчинами, и не всегда взаимообразно. Это также проявляется в худшем состоянии здоровья вдовцов по сравнению с вдовами. Влияние женщин на продолжительность жизни мужчин наблюдается даже через поколение: исследование семей в сельскохозяйственных районах Польши показало, что рождение дочерей увеличивает продолжительность жизни отцов, тогда как наличие сыновей никак на нее не влияет[9]. Для матерей новости хуже: наличие как сыновей, так и дочерей уменьшает продолжительность жизни[10]. Наконец, женщины чаще становятся жертвами насилия со стороны своих партнеров[11]. Все эти социальные факторы, по-видимому, дорого обходятся женщинам, хотя в среднем они живут дольше мужчин.
Причины сексуальных различий в старении трудно изучать экспериментальным путем на людях и на большинстве животных, а нам хотелось бы понять основополагающие биологические различия, которые влияют на продолжительность жизни людей. Для ответа на эти вопросы было бы хорошо отделить биологические факторы от социальных. Есть ли различия в продолжительности жизни у самцов и самок других животных? Если говорить о диких животных, у большинства видов самки живут дольше, но есть несколько важных исключений, в том числе летучие мыши Брандта. Самки приматов, включая орангутанов, горилл и шимпанзе, живут дольше самцов, но у некоторых видов половых различий в продолжительности жизни не наблюдается. При исследовании макак-резусов различий обнаружено не было, однако результаты исследований приматов в неволе, возможно, не отражают ситуацию в дикой природе, особенно роль социальных взаимодействий.
Возможно, вас не удивит, что у животных с кастовой структурой общества, таких как пчелы, муравьи и термиты, имеются различия в продолжительности жизни, поскольку функции трутней, рабочих особей и королев значительно различаются. Пример королевы также подрывает концепцию компромисса между репродукцией и продолжительностью жизни, возможно, отчасти по той причине, что нагрузка (поиски пищи, спаривание) ложится на рабочих пчел и трутней, которые умирают вскоре после спаривания. Самцы муравьев (Cardiocondyla obscurior), которые спариваются часто, живут намного меньше, чем муравьи-девственники или те, которые спариваются редко (17 дней по сравнению с 26 и 27 днями), что позволяет предположить, что в жизни этих муравьев реализуется компромисс между плодовитостью и продолжительностью жизни, которого не существует для королевы[12].
Среди млекопитающих рабочими лошадками в биологических исследованиях, конечно же, служат мыши. В моей сверхфеминизированной области исследований с использованием червей C. elegans самцов полностью игнорируют, пока не возникает исключительная необходимость включить их в эксперимент (их мало, они довольно глупы, и работать с ними трудно, о чем я вскоре расскажу), так что я была чрезвычайно удивлена, когда узнала, что большинство экспериментов с грызунами в основном проводятся на самцах. Почему? Содержание грызунов обходится дорого, и долгое время доминировала идея, что самки грызунов гораздо переменчивее самцов, так что во всех исследованиях, кроме исследований биологии самок, использовали исключительно самцов[13]. Объяснение такого предпочтения в исследованиях на мышах заключалось в “избыточной вариабельности, избыточной гормональной зависимости” самок, однако последние данные показывают, что поведение самцов мышей в не меньшей степени подвержено влиянию гормонов, чем поведение самок[14]. (Вообще-то Смарр и Кригсфельд показали, что “вариабельность самок никогда не превышает вариабельность самцов, но в большинстве случаев вариабельность самцов сильнее вариабельности самок” [2022]; это не позволяет объяснить типичное нежелание использовать в экспериментах самок мышей, но исследователи по большей части продолжают работать исключительно с самцами[15].) Поэтому, когда заходит речь об исследованиях на мышах или на крысах, это отражает результаты только для самцов. Конечно же, это неправильно, поскольку такой подход приводит к разного рода ошибкам, не позволяет получить важную биологическую информацию в отношении самок или создает впечатление, что эффекты, наблюдаемые для самцов, также характерны и для самок. Значительная часть исследований в области старения была проделана на самцах мышей, и предполагалось, что эти результаты касаются в равной степени обоих полов. И поэтому вполне вероятно, что мы упустили из виду какие-то способы лечения при заболеваниях, которые у женщин проявляются по-другому, и могли переоценить эффект потенциальных лекарств для лечения женщин. Недавно Национальные институты здравоохранения признали существование этой тенденции и теперь требуют от исследователей включать в эксперименты как самцов, так и самок мышей. Есть надежда, что при использовании мышей обоих полов проявятся половые различия в течении заболеваний и специфике лечения. Некоторые исследователи недовольны, поскольку это может удвоить стоимость экспериментов, но совершенно очевидно, что включение в эксперименты самок чрезвычайно важно для правильного понимания биологии в целом.
У самцов и самок животных может быть разный метаболизм, и, возможно, некоторые различия отражаются на продолжительности жизни. Вообще говоря, применение методов продления жизни может по-разному сказываться на мужчинах и женщинах, но до сих пор мы почти не обращали внимания на эти различия. Группа Ричарда Миллера в Университете Мичигана начала исследовательскую программу по анализу влияния различных потенциальных лекарств на продолжительность жизни и провела сравнение эффектов у самцов и самок мышей. Во-первых, следует отметить, что в этом исследовании самки мышей из контрольной группы жили дольше самцов, как и у людей (однако это не всегда так в экспериментах с мышами, и, возможно, это не отражает ситуацию в дикой природе, поскольку данное лабораторное исследование проводилось на инбредных или гибридных мышах F1). Разделяя особей по половой принадлежности, исследователи из группы Миллера смогли проанализировать, влияют ли препараты исключительно на представителей одного или другого пола или на оба пола. Выяснилось, что некоторые соединения, включая акарбозу (имитатор пищевых ограничений), 17α-эстрадиол и противовоспалительную нордигидрогваяретовую кислоту, увеличивали продолжительность жизни только самцов[16]. А вот еще один пример: самцы мышей с повышенной экспрессией Sirt6 (см. главу 7) живут дольше самцов мышей дикого типа, однако аналогичная генетическая манипуляция с Sirt6 у самок не увеличивает их продолжительность жизни[17]. (Вы бы удивились, услышав, что у этих долгоживущих самцов был понижен уровень циркулирующего ИФР-1 и наблюдались другие изменения сигнального пути инсулина/ИФР-1[18]?) Аналогичным образом продолжительность жизни самцов и самок мышей по-разному изменялась при режиме пищевых ограничений (на 20 и 40 % соответственно) в зависимости от циркадного ритма, состава пищи и времени кормления, и это позволяет предположить, что существуют важные метаболические различия, которые определяют эффект пищевых ограничений у самцов и самок[19]. И эти различия необходимо понять до того, как мы перейдем к испытаниям на людях.
Исследовательская группа Дины Дюбал из Калифорнийского университета в Сан-Франциско подошла к решению этой задачи напрямик, поставив вопрос, не связана ли бóльшая продолжительность жизни женщин с наличием дополнительной X-хромосомы, и если да, то каким образом – и как использовать эту информацию для продления здорового отрезка жизни для всех людей[20]. (Также они исследовали влияние на продолжительность жизни митохондриальной ДНК, которая наследуется только по материнской линии[21].) Дюбал интересовало, связана ли бóльшая продолжительность жизни женщин и другие отличия от мужчин с наличием второй X-хромосомы. В норме эта дополнительная X-хромосома неактивна: ее транскрипция подавлена во избежание проблем от избыточной экспрессии закодированных на ней элементов. Однако Дюбал предположила, что у пожилых женщин некоторые гены на дополнительной X-хромосоме уже не являются молчащими (то есть избегают инактивации) и способны улучшать гибкость организма, позволяя пожилым женщинам дольше жить и сохранять когнитивную функцию. Изучение генов на X-хромосоме, избегающих инактивации, позволит найти такие ключи к пониманию долгожительства, которые нельзя обнаружить при изучении мужчин или самцов животных, и мы не сможем их подобрать, пока считаем проблему женского здоровья и долгожительства менее важной, чем проблему мужского здоровья. Понимание молекулярных причин этих различий поможет всем нам лучше функционировать в старости.
Эксперименты с модельными организмами не только позволяют наблюдать половые различия, но также благодаря генетическим и молекулярным приемам помогают установить, что именно происходит на клеточном уровне. Однако для таких генетических манипуляций необходимо подобрать животных, у которых есть половые различия в продолжительности жизни. Установить наличие половых различий в продолжительности жизни дрозофил довольно сложно, поскольку половые различия, по-видимому, зависят от конкретной линии животных, а не являются характеристикой вида в целом (хотя в отношении диких линий все может быть иначе). Выяснилось, что модуляторы путей с участием гормона роста и ИФР-1 оказывают более выраженное действие на самок, чем на самцов, – и у мышей, и у дрозофил. Пути с участием mTOR и пищевые ограничения тоже, судя по всему, сильнее проявляются у самок некоторых видов, чем у самцов[22], что может отражать связь между потреблением и восприятием питательных веществ и нуждами воспроизводства, которые в большинстве случаев выше у самок, чем у самцов.
При работе с C. elegans чаще всего используют только гермафродитов, поскольку их большинство и с ними намного проще работать: по сути, гермафродиты являются клонами друг друга, так как каждый из них имеет собственную сперму и собственные ооциты и может оплодотворять самого себя, что делает их генетически гомогенными (“изогенными”). В популяции C. elegans самцы встречаются редко, в обычных условиях примерно одна особь на 1000 червей, что хорошо, если вам нужна популяция исключительно гермафродитов. Вообще говоря, самцы родятся в результате аномального расхождения X-хромосом на очень ранних этапах развития, в результате чего появляются животные лишь с одной X-хромосомой (черви XО, поскольку у нематод нет Y-хромосомы); по мере старения животных эта ошибка возникает чаще, что аналогично случаям анеуплоидии, учащающимся у человека с увеличением возраста матери. Поскольку в популяции самцы встречаются редко, их трудно получить в достаточном для работы количестве без применения генетических приемов, повышающих частоту их рождения (так называемые him-мутации, от high incidence of males). Кроме того, честно говоря, самцы туповаты: у них всего одна извилина. Они не воспринимают пищу и постоянно выползают из чашек или слипаются друг с другом, пытаясь спариваться с другими самцами (или даже с собственными выделительными каналами). В лаборатории Дугласа Портмана в Университете Рочестера была найдена молекулярная причина такого поведения: у самцов гораздо меньше рецептора пищи ODR-10, чем у гермафродитов[23]. Из-за низкого уровня экспрессии ODR-10 самцы не воспринимают пищу, а вместо этого ищут партнеров для спаривания, что составляет единственную цель в их жизни. По этой причине большинство исследований, о которых я вам рассказывала до сих пор, проводилось главным образом на неспаривающихся червях-гермафродитах.
Но что же все-таки известно о продолжительности жизни самцов? В 2000 году Дэвид Джемс и Дон Риддл установили, что самцы C. elegans живут меньше, чем гермафродиты при таких же условиях выращивания (17 дней и 24 дня соответственно), по крайней мере на чашках с другими самцами (как при анализе продолжительности жизни гермафродитов)[24]. Они также показали, что сокращения продолжительности жизни самцов отчасти можно избежать, если не позволять червям сбиваться в группы, а выращивать по одному на каждой чашке. Когда животных выращивали по одному на чашке, одинокие самцы жили дольше одиноких гермафродитов. Этот эффект увеличения продолжительности жизни, по-видимому, не зависит от сигналов инсулина, поскольку мутантные самцы daf-2 жили еще дольше, чем самцы дикого типа (и это означает, что самцы исходно не аналогичны мутантам daf-2), и, судя по всему, потребляли нормальное количество калорий[25]. Джемс и Риддл объяснили увеличение продолжительности жизни одиноких самцов по сравнению с самцами в группах тем, что самцы в группах наносят друг другу физические увечья: самцы червей пытаются совокупляться со всем, что находится поблизости (наблюдение за их поведением в первый раз вызывает шок). Однако позже Чэн Ши из нашей лаборатории показал, что самцы без клеток зародышевой линии по-прежнему сбиваются в группы и, возможно, увечат друг друга, но это не сказывается на продолжительности их жизни, что отвергало гипотезу “членовредительства”[26]. Судя по всему, самым важным фактором является наличие клеток зародышевой линии: самцам червей достаточно подумать, что они спариваются, и это вызывает пролиферацию их зародышевых клеток и подает сигнал укорочения продолжительности жизни – аналогично тому, что Синь и Кеньон наблюдали у гермафродитов[27]. Исследователи из группы Джемса установили, что продолжительность жизни самцов больше у большинства исследованных ими видов Caenorhabditis (у девяти из двенадцати), как андродиэктных (гермафродиты и самцы), так и гонохорических (самцы и самки), что указывает на возможный эволюционный смысл такого долгожительства самцов, как минимум в лабораториях в условиях обилия пищи[28].
Это напоминает наблюдения Рича Миллера об акарбозе и продолжительности жизни мышей и указывает на наличие полового диморфизма во влиянии диеты и пищевых ограничений на продолжительность жизни C. elegans. Например, во время работы в лаборатории Синтии Кеньон мы с Ли Сынджэ показали, что глюкоза укорачивает жизнь гермафродитов C. elegans, однако позднее Мишель Монду (Колледж Святого Креста) сделала интригующее открытие, что аналогичное воздействие несколько увеличивает продолжительность жизни и подвижность самцов червей[29]. А в лаборатории Эйсукэ Нисиды (RIKEN, Япония) ранее было показано, что периодическое голодание удлиняет жизнь гермафродитов C. elegans, действуя по пути DAF-16/FOXO, однако у самцов не наблюдается ни продления жизни, ни FOXO-зависимого ответа на пищевые ограничения или их генетическую имитацию (мутация eat-2)[30]. При пищевых ограничениях экспрессия генов у самцов изменяется, но они все еще способны воспроизводиться на протяжении нескольких дней, что сильно отличается от ситуации у самок, у которых процесс репродукции останавливается полностью. Исследователи из группы Нисиды объяснили этот половой диморфизм в ответе на пищевые ограничения влиянием X-хромосомы, репрессора транскрипции TRA-1 и ядерного рецептора гормонов DAF-12, связь которого с пищевыми ограничениями и с сигнальными путями с участием клеток зародышевой линии уже была известна[31]. Предковый гомолог окситоцина (“гормона любви”) нематоцин по-разному экспрессируется у особей двух полов и по-разному влияет на их поведение[32]. Как можно догадаться, он участвует в спаривании (а его гомолог у муравьев инотоцин задействован в совместном заготовлении пищи)[33]. Наконец, удаление клеток зародышевой линии у самцов не вызывало продления жизни, как у гермафродитов, что говорит о том, что у самцов, возможно, нет пути удлинения жизни, связанного с соматическими клетками гонад[34]. Таким образом, судя по всему, механизмы поддержания функций организма у самцов червей отличаются от таковых у гермафродитов. Вероятно, это не просто странная цепь совпадений – скорее всего, сигнальные пути долгожительства с участием соматических гонад связаны с влиянием пищевых ограничений на продолжительность жизни. Если самцам для сохранения репродуктивной способности не нужно беспокоиться о наличии пищи (что имеет смысл, если сравнить потребность в питательных веществах для сперматозоидов и ооцитов), становится понятно, что у них может не быть сигнала долгожительства, опосредованного соматическими клетками гонад.
И это возвращает нас к связи между пищевыми ограничениями и полом, о которой я упомянула в главе 7. Меня всегда интересовало не только одинаково ли действуют пищевые ограничения на самцов и самок животных, но и в равной ли степени мужчины и женщины способны придерживаться режима пищевых ограничений, что довольно трудно[35]. (Речь идет не о тех “диетах”, которых женщины придерживаются с подросткового возраста под влиянием средств массовой информации, настойчиво рекламирующих преимущества стройной фигуры, тогда как новое коммерческое направление по распространению режима пищевых ограничений, судя по всему, ориентировано на мужчин.) Чтобы ответить на эти вопросы, следует проанализировать вероятность и причины отказа от режима пищевых ограничений у мужчин и женщин; эти данные существуют, но не всегда представляются раздельно для двух полов[36]. По моим ощущениям, женщинам труднее придерживаться пищевых ограничений, возможно, из-за гормонального статуса, но я не слышала о научных исследованиях по этому вопросу и могу ошибаться, поскольку вся имеющаяся у меня информация происходит из бесед с людьми, которые занимаются изучением пищевых ограничений и замечают, что женщины чаще отказываются от этого режима. Я знаю лишь нескольких женщин, придерживающихся строжайшего режима питания, тогда как мужчины, судя по всему, лучше выдерживают режим пищевых ограничений и особенно периодическое голодание (ПГ). Но даже ПГ, несмотря на сравнительную легкость по сравнению с ПО, трудно применять долго, и, возможно, это особенно трудно женщинам, если на них лежит основная забота по приготовлению еды для всей семьи. В нашем обществе к поведению мужчин и женщин относятся по-разному и по-разному оценивают его значимость: “диеты” считают делом легким и бесполезным (поскольку это выбор женщин), тогда как “джеки дорси”[80] “отключают” и “взламывают” свои ежедневные потребности в пище из высших соображений – жить дольше или усилить свои мыслительные способности. Гендерные и половые различия существуют не только в биологии, но и в психологии и в социальной функции и в конечном итоге определяют эффективность стратегий питания в продлении жизни мужчин и женщин.
Ни в одном из процитированных мною до сих пор исследований не учитывалось влияние спаривания, хотя, понятное дело, “жизненная цель” любого животного типа червя заключается не в том, чтобы долго жить, а в том, чтобы передать свои гены следующим поколениям. Хотя мы уже говорили о половых различиях в продолжительности жизни, я пока еще не касалась вопросов СЕКСА, то есть связи между наличием половых отношений и продолжительностью жизни. Подобно Кэрри Брэдшоу, я не могу не задаваться вопросом: в какой степени половые отношения связаны с продолжительностью жизни?
Давайте пока отвлечемся от человека, поскольку ставить эксперименты на людях чрезвычайно сложно, и для начала проанализируем некоторые молекулярные механизмы. Прежде всего давайте обсудим конфликт полов, или половой антагонизм. В соответствии с современными представлениями самцы и самки находятся в конфликте, стремясь добиться желаемого (передать свои гены) за счет другого. Самцы обычно получают преимущество от многочисленных спариваний, тогда как самки ухаживают за потомством, и эти различия ставят два пола в разное положение. Чтобы повысить шансы на выигрыш в соревновании, самцы многих видов изобрели механизмы, предотвращающие совокупление самок в будущем или изменяющие их взаимоотношения с другими самцами после воспроизводства. Все эти ужасные для самок последствия позволяют самцам “выигрывать”, поскольку они распространяют свой геном, отражая будущих поклонников самок и тем самым ослабляя конкуренцию с другими самцами. Конфликт полов привел к возникновению целого ряда кошмарных биологических механизмов: шипы на гениталиях у жуков-долгоносиков, “фехтование пенисами” у планарий, травматичное осеменение у клопов, “любовные дротики” у улиток (нет, я ничего не выдумываю)[81]. С помощью всех этих инструментов самцы в процессе спаривания наносят самкам физические повреждения, чтобы выиграть у других самцов. А бывает и хуже. Как самки богомолов, некоторые виды голожаберных животных поедают своих партнеров после спаривания. В отличие от противостояния Билли Джин Кинг и Бобби Риггса[82], истинная битва полов происходит в царстве животных каждый день. Иные изменения поведения, такие как снижение восприимчивости к другим самцам у дрозофил и червей или передача самкам бабочек антиафродизиаков, представляют собой примеры более тонких механизмов, но с тем же эффектом. Учитывая все это, начинаешь понимать, почему в роду Caenorhabditis три раза независимым образом эволюционировали гермафродиты – чтобы избавиться от самцов! Ладно, шучу: вероятно, эволюция для производства собственной спермы позволила гермафродитам C. elegans отделиться и выживать в статусе одиноких особей – но суть та же, правда?
Прорыв в исследованиях влияния половой принадлежности и спаривания на продолжительность жизни был сделан в лабораториях Линды Партридж (Университетский колледж Лондона) и Марианны Волфнер (Корнеллский университет)[37]. Анализ продолжительности жизни дрозофил при частом и редком спаривании показал, что спаривание с самцами значительно снижает продолжительность жизни самок дрозофил. Поразительно, но этот эффект объясняется не перераспределением ресурсов, как можно предположить на основании доминирующей эволюционной теории, поскольку жизнь самок мух с разной плодовитостью укорачивалась в равной степени. Нет, судя по всему, укорочение продолжительности жизни было вызвано вредным влиянием самцов. Если самец может сделать так, чтобы самка не спаривалась после него с другими самцами, повышается вероятность появления потомства только этого первого самца, что позволяет ему выиграть соревнование по распространению генома. Самцы добиваются этого несколькими путями. Во-первых, при спаривании с самцом у самки увеличивается количество доступных для оплодотворения яйцеклеток. Во-вторых, и это наиболее замечательно, какие-то факторы, полученные от самца при спаривании, изменяют ее поведение, так что она с меньшей готовностью будет спариваться с другими самцами, с которыми встретится в будущем. Этот удивительный эффект идет на пользу самцу N1 за счет самки, позволяя ему выигрывать у других самцов.
Этот неприятный аспект спаривания называют конкуренцией сперматозоидов, поскольку он влияет на вероятность спаривания самки с другими самцами, однако данный термин не означает, что конкуренция происходит именно на уровне сперматозоидов. За негативное влияние на самок отвечают пептиды из семенной жидкости (белки вспомогательных половых желез), которые передаются самке со спермой[38]. Еще интереснее, что пептиды из семенной жидкости влияют на поведение самок и их заинтересованность в поиске самца. В частности, наиболее важную роль играет компонент семенной жидкости, называемый “половым пептидом”, который индуцирует некоторые наиболее выгодные для самца типы поведения самки после совокупления, в том числе способствует отложению яиц и снижает интерес самки к другим самцам[39].
Эффекты семенной жидкости и полового пептида удивительны по той причине, что они не являются необходимыми для репродукции: они не опосредованы самим сперматозоидом или его генетическим материалом – это дополнительные функции, возникшие исключительно для повышения успешности воспроизводства самца, в значительной степени за счет интересов самки. С помощью семенной жидкости самцы дрозофил манипулируют судьбой и поведением своих партнерш, снижая вероятность их совокупления с другими самцами в будущем. Эта война полов наблюдается во всем царстве животных и имеет разнообразные проявления, но смысл всегда такой, что самец пытается обеспечить предпочтительное использование именно его спермы; самки воспроизводятся, пытаясь избежать последствий этого негативного влияния.
У червей тоже существует половой антагонизм, причем в менее завуалированной форме. Однажды в 2012 году студент из нашей лаборатории Чэн Ши, изучавший долгоживущих мутантов repx-1 (от reproduction extension), зашел в мой кабинет, чтобы поделиться удивительными наблюдениями: в ходе экспериментов он обнаружил, что после спаривания с самцами гермафродиты быстро съеживались и умирали. Он спаривал гермафродитов с молодыми самцами, чтобы понять, как долго матери могут воспроизводиться (“длительность репродуктивного периода при спаривании”, см. главу 11), и обнаружил, что через пару дней спаривания черви выглядели просто ужасно, причем как черви дикого типа, так и мутанты repx-1. В то время как не спаривавшиеся черви спокойненько росли и увеличивались в размерах и могли жить еще несколько недель, черви, которые спаривались, через несколько дней выглядели больными и напоминали сдувшийся воздушный шарик. За неделю они сморщивались и съеживались, а затем умирали – и это не удивительно, так плохо они выглядели. Сначала я не поверила. Вообще говоря, ученые работают с C. elegans уже более 40 лет, скрещивая их, чтобы получать двойных мутантов для генетических исследований, но я никогда прежде не слышала, чтобы черви так съеживались, а ведь об этом обязательно стало бы известно. Но Чэн хорошо меня знал и принес не только фотографии, но и результаты измерений и статистические данные. Он подтвердил, что все было именно так: за неделю спаривания гермафродиты уменьшались в размере на 30–40 %, и это было значительным изменением по сравнению с червями, которые не спаривались. Даже супергерои daf-2 не могли избежать смерти после спаривания! Мы с Чэном пришли к выводу, что ему следует отказаться от проекта по изучению repx-1 и понять, что происходит при уменьшении размера тела червя после спаривания.
Прежде всего Чэн проверил, зависит ли этот эффект от наличия спермы, для чего он использовал мутантов fer-6, у которых специфическим образом останавливается выработка спермы. Чэн выяснил, что при спаривании с самцами, лишенными спермы, гермафродиты оставались такого же размера, как контрольные животные[40]. Он также установил, что передача спермы усиливает пролиферацию стволовых клеток зародышевой линии, и, лишая гермафродитов клеток зародышевой линии (он использовал мутантов glp-1, не имеющих этих клеток), он доказал, что наличие этих стволовых клеток – необходимое условие для эффекта съеживания. Вообще говоря, это динамический эффект: блокировка пролиферации стволовых клеток зародышевой линии в период репродукции останавливает сокращение размера тела червя, как переключатель. Таким образом, в сперме самцов содержится нечто, что активирует клетки зародышевой линии, а это, в свою очередь, заставляет червей съеживаться.
Еще в 1996 году Дэвид Джемс обнаружил, что спаривающиеся черви живут меньше, но он ничего не сообщал о сокращении размера их тела[41]. Джемс проверял, имеют ли сперматозоиды какое-то отношение к этому явлению, но, поскольку с мутантами fer-6 результат был такой же, он (как и мы) пришел к выводу, что сперматозоиды тут ни при чем. Он предположил, что самцы наносят гермафродитам физические увечья (позднее он предложил такое же объяснение для изменения продолжительности жизни самцов в группах). Он заметил (но не подтвердил), что сокращение продолжительности жизни происходит только под воздействием семенной жидкости. Для изучения роли семенной жидкости Чэн использовал мутантов gon-2, у которых нет ни спермы, ни семенной жидкости, но которые все еще могут спариваться. И оказалось, у этих мутантов совершенно нормальная продолжительность жизни, что означало, что именно семенная жидкость ответственна за сокращение продолжительности жизни (а также что теория Джемса о физических увечьях ошибочна, поскольку черви по-прежнему совокуплялись). Негативное влияние спаривания (сокращение размера тела и продолжительности жизни) объясняется не только передачей каких-то факторов от самцов к гермафродитам в процессе спаривания, но и другим генетическим механизмом: перенос спермы активирует клетки зародышевой линии самки, что вызывает потерю защитного гликогена, жиров и воды и сокращение размеров тела, тогда как фактор из семенной жидкости влияет на продолжительность жизни матери через инсулиновый сигнальный путь[42]. Спаривание с самцом фактически обрекает самку червя на гибель, поскольку отключает все защитные механизмы, в том числе активность DAF-16/FOXO в ядре. И даже всемогущие мутанты daf-2 не могут избежать этой участи.
Если активация клеток зародышевой линии и последующее сжатие тела могут быть неизбежной расплатой за репродукцию, гибель под воздействием семенной жидкости, по-видимому, просто злобные происки со стороны самца – стратегия, направленная на умерщвление матери сразу после рождения его потомства. Это топорная версия механизма конкуренции сперматозоидов: вместо изменения доступности самки и снижения вероятности ее последующего спаривания с другими самцами путем элегантного приема, который используют дрозофилы, самки червей лишаются способности спариваться с другими самцами просто по той причине, что умирают! (В защиту червей замечу, что гермафродиты избегают самцов всеми возможными способами, поскольку они в них не нуждаются, а используют собственную сперму, и мы установили, что спаривание изменяет поведение истинных самок червей от привлечения самцов к избеганию контакта с ними[43].) А еще мы обнаружили, что такие же механизмы реализуются и у других видов Caenorhabditis, поскольку у них спаривание тоже приводит к сокращению размера тела и смерти, но важно заметить, что спаривание особей двух видов, не приводящее к появлению гибридного потомства, не вызывает съеживания и гибели[44], что говорит о существовании специфических видовых компонентов для каждого пути. И это еще раз подтверждает, что такие последствия спаривания – не обязательное условие воспроизводства, а скорее аспект взаимодействия между специфическими партнерами. Мне очень нравится описание этой нашей работы, которое появилось в журнале Jezebel в статье под заголовком “Секс – это «поцелуй смерти» для самок червей из-за ПАТРИАРХАТА”[45].
Приблизительно тогда же, когда Чэн обнаружил, что спаривание вызывает съеживание и гибель червей, в лаборатории Анн Брюне было сделано похожее открытие: постоянное присутствие самцов вызывает раннюю смерть гермафродитов[46]. Исследователи также установили, что гермафродиты умирают быстрее не только в результате спаривания, но и из-за массивного воздействия мужских феромонов (химическая среда, создаваемая самцами червей, в основном состоит из молекул так называемых аскарозидов). Если на чашку поместить большое количество самцов, потом извлечь их и поместить на эту чашку с мужскими феромонами гермафродитов, продолжительность жизни гермафродитов заметно сокращается[47]. Наши статьи были напечатаны в одном и том же выпуске журнала Science, да еще в сопровождении третьей статьи из лаборатории Скотта Плетчера, в которой было показано, что самцы дрозофил, подвергавшиеся воздействию женских феромонов, но не имевшие возможности спариваться, умирали раньше (по-видимому, от расстройства)[48].
Чэн во всех экспериментах проводил спаривание лишенных спермы самок на протяжении 24 часов, но позднее Лорен Бут из лаборатории Анн Брюне обнаружила, что при краткосрочном спаривании на протяжении всего двух часов выявляются более тонкие эффекты[49]. Лорен установила, что молодые животные дикого типа не испытывали пагубного воздействия спаривания, а погибали лишь более старые животные. Можно было бы рассматривать этот эффект просто как результат старения, однако выясняется, что это хитроумная стратегия, применяемая гермафродитами для замедления влияния спермы самцов: наличие у матери собственной спермы защищает ее от гибели, вызванной действием семенной жидкости самцов. Благодаря сотрудничеству между двумя нашими лабораториями мы выяснили, что собственная сперма регулирует уровень защитного инсулиноподобного антагонистического пептида, который удерживает DAF-16/FOXO в ядре; по мере расходования собственной спермы гермафродита его уровень понижается[50]. При спаривании сперма самца индуцирует выработку “плохого” агониста инсулина, который активирует DAF-2 и выводит защитный DAF-16 из ядра, что делает самок более уязвимыми. Этот элегантный механизм с участием агониста и антагониста инсулина не допускает гибели гермафродита до рождения всего его потомства, а потом, когда сперма заканчивается, механизм отключается (кроме того, при отсутствии спермы у гермафродита начинают вырабатываться феромоны, привлекающие самцов, готовых использовать оставшиеся ооциты)[51]. Спаривание с самцами индуцирует выработку агониста инсулина, что дополнительно ускоряет гибель самки. На самом деле этот гибельный путь с участием самцов координирует действие большинства элементов, которые мы уже обсуждали в связи с регуляцией продолжительности жизни: инсулиновый сигнал, DAF-16/FOXO, PQM-1, mTOR и гомолог TFEB HLH-30 – транскрипционный фактор, играющий важную роль в регуляции метаболизма липидов[52]. Тот факт, что многие из этих молекулярных элементов были обнаружены раньше, показывает, что так называемые пути долголетия эволюционировали для регуляции гибели в результате спаривания с целью оптимизации репродуктивного периода, а не для того, чтобы черви жили бесконечно (в один прекрасный момент исследователи это осознают). Молекулярные изменения происходят параллельно с изменениями поведения и привлекательности, которые тоже регулируются собственной спермой[53], и это еще один уровень регуляции взаимодействий между самцами и самками.
Борьба полов не утихает.
Почти каждый раз, когда я рассказываю о результатах Чэна, кто-нибудь из присутствующих спрашивает меня: “А что происходит с самцами?” Чтобы объяснить, почему мы ничего не знаем о самцах, мне в шутку пришлось бы отвечать, что я сексистка, но на помощь опять пришел Чэн. Можно представить себе, что, поскольку самцов червей интересует только спаривание, оно не может им навредить, но на самом деле спаривание столь же пагубно для них, как и для самок: у них тоже сжимается тело и значительно сокращается продолжительность жизни[54]. Возможно, вы помните, что одинокие самцы живут дольше, чем собирающиеся группами самцы мутантов без клеток зародышевой линии – именно так мы узнали, что для укорочения жизни самцам достаточно “вообразить”, будто они совокупляются, но для реального совокупления им все же нужны зародышевые клетки[83]. Однако, в отличие от гермафродитов, у которых регуляция размера тела и продолжительности жизни происходит по разным механизмам с участием сперматозоидов и семенной жидкости соответственно, у самцов сокращение размеров тела и продолжительности жизни происходит по одному и тому же механизму с участием клеток зародышевой линии и транскрипционного фактора PQM-1. Возможно, это напоминает ситуацию с самками и гермафродитами, однако совершенно очевидно, что самцы не получают от самок никаких молекул, и это обстоятельство ставило нас в тупик. Картина оказалась весьма сложной, но в целом самцы погибают по двум основным причинам: из-за активации клеток зародышевой линии в результате спаривания и из-за действия мужского феромона. Однако только первый фактор – активация клеток зародышевой линии – универсален для всех видов Caenorhabditis и для всех полов.
Для начала давайте поговорим о мужском феромоне (MP). Вообще говоря, это загадочное вещество. В лаборатории Анн Брюне было убедительно показано (и мы это подтвердили), что, если поместить на чашку большое количество самцов (от 30 до 50), а затем их оттуда убрать, гермафродиты на этой чашке будут жить меньше[55]. Ясно, что воздействие высоких доз MP вредно для гермафродитов, но я не очень хорошо понимаю эту логику: как я уже отмечала, самцы C. elegans встречаются редко, кроме как сразу после спаривания, поскольку половину их потомства тоже составляют самцы, однако большую часть времени популяция почти полностью представлена гермафродитами. Мне трудно представить себе, в какой момент в дикой природе это может быть полезно – когда в популяции появляется много самцов? Кроме того, какая польза от уничтожения без разбора всех партнеров для спаривания еще до спаривания, особенно в случае гонохорических видов (с одинаковой пропорцией самцов и самок), когда вся популяция будет плавать в мужском феромоне? Как детективы, расследующие убийство, мы задавали себе вопрос: кого на самом деле должен убивать мужской феромон?
Держа в уме этот вопрос, мы начали анализировать влияние MP на продолжительность жизни самцов[56]. Первым инструментом в нашем арсенале был мутант daf-22, который не может производить большинство феромонов на основе аскарозида, в том числе MP. Прежде всего мы обнаружили, что, в отличие от червей дикого типа, группы мутантных самцов daf-22, не имеющих феромона, не являются короткоживущими, даже если слипаются друг с другом. Это в очередной раз подтверждает, что именно феромоны, а не физические повреждения отвечают за сокращение продолжительности жизни самцов, собирающихся в группы. Далее мы проверили влияние разных доз MP и установили, что минимальное количество феромона, которое совсем не влияет на гермафродитов, все же убивает самцов. На самом деле MP, секретируемый всего одним самцом, способен убить несчастного не имеющего феромона самца, которого мы помещали на эту же чашку позднее. Все эти данные говорят о том, что истинная мишень MP не гермафродиты, а другие самцы, и это осмысленно, если все они конкурируют друг с другом. Если концентрация MP достаточно высока, гермафродиты тоже погибают, но это побочный эффект, а не главная мишень MP. Наши последующие эксперименты показали, что для этой грязной работы MP нуждается в клетках зародышевой линии: самцы, не имеющие клеток зародышевой линии (или обработанные ингибитором пролиферации клеток FUdR), не подвержены воздействию MP даже в высоких дозах. Но самое невероятное: в результате вирилизации нейронов гермафродиты не только погибают под влиянием MP, но и сами начинают секретировать MP, убивающий других “омужествленных” гермафродитов и изменяющий их привлекательность для самцов[57]. Короче говоря, самцы чрезвычайно чувствительны к мужскому феромону, который, вероятно, убивает их при участии как нейронов, так и клеток зародышевой линии.
Далее мы хотели выяснить, оказывает ли спаривание такое же губительное действие на самцов, как на гермафродитов. К сожалению, новости оказались печальными и для самцов: перенесение на чашку единственного гермафродита для создания милой пары нематод вдвое укорачивает жизнь самца. Хорошая новость заключается в том, что при наличии гарема ситуация уже не меняется в худшую сторону: чем дольше самец совокупляется с самками (вне зависимости от того, сколько их), тем меньше он живет. И все же это кажется странным. В отличие от гермафродитов, которые тоже живут меньше после спаривания из-за активации инсулинового сигнального пути под влиянием семенной жидкости, самцы не должны ничего получать от гермафродитов, и гермафродиты не секретируют губительный для самцов феромон. Оказывается, активация клеток зародышевой линии в результате спаривания вызывает как сокращение размеров тела, так и укорочение срока жизни самцов[84], и, самое странное, под действием сигнала “я спарился” у самцов аномальным образом включается выработка белков вителлогенинов, которые нужны для переноса в ооциты липидов, необходимых для развития детенышей, и которые обычно производятся только женскими особями[58]. Для самцов в этом нет ничего хорошего, поскольку вителлогенины образуют аморфные агрегаты, которые убивают червей, если накапливаются вне ооцитов[59]. Таким образом, самцы гибнут и под действием мужского феромона, и в результате спаривания, но по разным механизмам.
Последний фрагмент пазла о спаривании с самцами был найден при анализе влияния спаривания и MP на червей разных видов. Нематоды C. elegans относятся к животным, размножающимся по типу андродиэции, что означает, что у них есть гермафродиты и небольшое количество самцов, тогда как гонохорические виды представлены одинаковым количеством самцов и истинных самок – не гермафродитов. Анализ вероятности гибели животных нескольких видов в результате спаривания и воздействия MP позволил получить однозначный результат: в результате спаривания погибали все черви – самцы, самки и гермафродиты всех видов, тогда как под влиянием мужского феромона погибали только самцы гермафродитов[60]. Гонохорические виды тоже производят MP, однако, судя по всему, используют его более логичным образом – при поиске партнеров для спаривания. Мы выяснили, что самцов C. remanei чрезвычайно сильно притягивает экстракт из самок червей и отталкивает экстракт из самцов, тогда как самцы C. elegans, по-видимому, не различают, кто находится рядом с ними[61], да и зачем им это нужно, если они фактически в любой момент сталкиваются с гермафродитами? Напротив, видам животных с соотношением полов 50:50 нужно иметь больше информации о том, с кем следует спариваться.
Почему MP оказывает смертоносное действие только на самцов тех видов, которые в основном состоят из гермафродитов? Я уже рассказывала о том, что гермафродитизм эволюционировал у истинных самок Caenorhabditis не менее трех раз, поэтому, видимо, не случайно MP убивает исключительно самцов этих видов – зачем-то это нужно. У гермафродитов есть своя сперма и свои ооциты, так что им для репродукции не нужны самцы. На самом деле они пытаются привлекать самцов только тогда, когда израсходовали собственную сперму[62], и с этим поздним потомством распространяют только половину своего генома, поскольку их геном разбавляется геномом самца. Кроме того, спаривание с самцами укорачивает жизнь гермафродитов – это в буквальном смысле последнее средство для использования оставшихся ооцитов в старости. Короче говоря, самцы представляют опасность для гермафродитов и нужны им как собаке пятая нога. Так что может быть лучше, чем запрограммировать самцов на самоуничтожение, когда они больше не приносят пользы гермафродитам? Еще лучше, если такое сверхтоксичное оружие действует только на самцов, причем в зависимости от дозы: чем больше самцов, тем больше феромона они произведут и с тем большей вероятностью погибнут. Даже Агата Кристи не смогла бы придумать лучше.
Однако кажется бессмысленным убивать самцов уже после того, как они воспроизвелись. Поэтому мы решили проверить другую гипотезу: может быть, MP влияет на вероятность появления большего количества самцов. Во всех экспериментах, о которых я рассказывала до сих пор, действию MP подвергали взрослых животных, однако в природе MP действует на животных на протяжении всей их жизни, с момента вылупления из яиц. Мы установили, что воздействие MP в процессе развития не только еще сильнее укорачивает жизнь самцов, но и изменят их плодовитость, снижая количество детенышей, рождающихся после спаривания, и, следовательно, общее количество самцов[63]. Если гермафродитам на какое-то короткое время нужны самцы, например в период стресса, когда перекрестное спаривание может повышать шансы на выживание, потом, когда в них больше нет надобности, от них трудно избавиться, поскольку самцы составляют половину потомства и продолжают спариваться. Но чем больше самцов, тем больше MP и тем хуже самцы способны воспроизводиться. За несколько поколений гермафродиты избавляются от этих неприятных самцов, сведя их долю к обычному количеству 0,1 %. Мы назвали этот процесс возвращения к популяции гермафродитов андростазом. Тот факт, что самцы производят яд для самих себя и не имеют Y-хромосомы, чтобы как-то этому воспрепятствовать, – чрезвычайно хитрый трюк со стороны гермафродитов, я бы сказала, это их месть.
Описывая влияние спаривания с самцами на здоровье гермафродитов, я говорила, что гермафродиты погибают вскоре после спаривания, и это правда. Однако следует заметить, что еще до гибели матери имеют место изменения в поведении, которые можно заметить только при работе с истинными самками червей других (гонохорических) видов Caenorhabditis, у которых самцы и самки присутствуют в равном соотношении. Наверное, при наблюдении за парами червей вас не удивило бы, что гермафродиты по большей части игнорируют самцов и даже избегают их (как спаривающихся, так и не спаривающихся); мы называем это “упражнением по спринту”, и очень забавно видеть, как они буквально отбрасывают от себя самцов. Истинные самки (не имеющие собственной спермы) поджидают самцов и не убегают при их приближении. Но после спаривания они полностью меняют манеру поведения и действуют как гермафродиты, удаляясь при появлении самцов. Это очень напоминает ослабление восприимчивости, ранее описанное для дрозофил. Однако есть один забавный нюанс. Исследователи из лаборатории Морин Барр обнаружили, что пожилые гермафродиты становятся более “привлекательными” для самцов (Барр в шутку называет это “эффектом кугуар”), и это поведение зависит от уровня собственной спермы, оставшейся у гермафродита[64]. Как только они израсходовали свою сперму, они начинают секретировать сигнальные вещества, привлекающие самцов, по-видимому, чтобы использовать оставшиеся яйцеклетки. Чэн обнаружил, что спаривание приводит к ослаблению привлекательности для самцов, и этот эффект зависит от наличия спермы: иными словами, спарившиеся самки или гермафродиты начинают попросту отпугивать червей, как будто подают сигнал, что они уже совокупились[65]. Таким образом, наличие спермы внутри самки (как собственной, так и от самца) снижает привлекательность самок и притяжение самцов[66], по-видимому модулируя уровень секретируемых или поверхностных феромонов, влияющих на поведение противоположного пола. Реакция на уровень спермы позволяет животным делать наилучший выбор (убежать или остаться) в зависимости от собственного статуса для спаривания.
Я уделила много внимания червям, но вас наверняка интересует, какое отношение все это имеет к другим организмам или к вашей собственной ситуации[67]: привлечет ли купленный вами в интернет-магазине феромон того, кого вы хотели бы привлечь? И не повлияет ли это на вашу продолжительность жизни?
Подобно гонохорическим (самцы и самки) видам Caenorhabditis, которые используют мужской феромон для идентификации, другие животные, особенно насекомые, тоже используют феромоны для притяжения и идентификации партнеров. Например, самка тутового шелкопряда Bombyx mori привлекает самцов с помощью мощного феромона бомбикола. Тараканы, такие как африканский вид Nauphoeta cinerea, имеют иерархическую структуру сообщества, так что доминантные и подчиненные самцы используют разные компоненты феромонов. Об этом рассказывает статья с изумительным названием “Самки избегают самцов-манипуляторов и живут дольше” (подозрительно напоминает высказывание долгожительницы Джесси Галлан). Как ни странно, самки тараканов предпочитают подчиненных самцов или как минимум их феромон. На самом деле присутствие “непредпочтительного” самца или воздействие его феромона снижает продолжительность жизни самки. Матери с большей продолжительностью жизни производят более медленно развивающееся потомство; воздействие феромонов подчиненных самцов замедляет развитие, защищая матерей от последующего спаривания, тогда как воздействие феромонов “непредпочтительных” доминантных самцов ускоряет развитие. Вообще говоря, многие самки погибают при родах (у червей мы посчитали бы это “матереубийством”, но в данной работе это учитывалось как смерть), и этот показатель повышается при ускоренном развитии потомства[68]. Следовательно, самки тараканов предпочитают таких партнеров, которые позволят им избежать того, что авторы работы называют “дорогостоящей манипуляцией со стороны самцов”. Эти наблюдения из жизни тараканов подтверждают, что во всем царстве животных рождение детей представляет опасность для самок – от червей до женщин, а самцы большинства видов преследуют свои интересы, и это влияет на самок.
Одна из положительных функций мужского феромона заключается в том, что он может давать самке ценную информацию о состоянии здоровья самца, в частности, о каких-то менее выраженных и не проявляющихся видимым образом аспектах, позволяющих правильно выбрать партнера. Кроме передачи собственных генов, выбор самца с “хорошими” генами повышает шансы потомства на выживание. Один из таких невидимых показателей, влияющих на выбор партнера, – способность противостоять инфекции[69]. Мужские феромоны мучного жука Tenebrio molitor не только влияют на поведение самок и способствуют спариванию, но также сообщают об иммунном статусе самца, позволяя самке выбрать такого, который наилучшим образом защитит потомство от будущих инфекций. Аналогичным образом самки некоторых видов позвоночных животных используют обонятельные признаки для выбора самцов с такими генами главного комплекса гистосовместимости, которые отличаются от их собственных, что помогает противостоять более широкому кругу патогенов. Эту гипотезу подтверждает небольшое исследование генетически изолированной группы гуттеритов. Гаплотипы главного комплекса гистосовместимости в супружеских парах этих людей вряд ли подобраны случайным образом, что указывает на существование механизма, посредством которого люди воспринимают эту информацию от других людей[70].
Млекопитающие распознают секретируемые феромоны с помощью ткани носовой полости, называемой вомероназальным органом, которая передает сигналы в гипоталамус и другие отделы мозга, способствуя высвобождению гонадотропин-рилизинг-гормона и в конечном итоге воздействуя на репродукцию и сексуальное поведение. Активно обсуждается вопрос, так ли функционируют человеческие феромоны, но у нас есть доказательства, что у разных полов участки мозга по-разному активируются в ответ на мужские и женские феромоны[71]. Ранее было показано, что нанесение женского феромона на верхнюю губу влияет на время наступления овуляции и менструации, однако концепция “синхронизации” менструаций в группах женщин позднее была отвергнута в результате исследования менструальных циклов у женщин из популяции догон в Мали, в Западной Африке; подобная временная координация не подтверждается[72]. Что касается мужских феромонов, нанесение мужского стероидного гормона андростадиенона на верхнюю губу 40 женщин-добровольцев, по-видимому, изменяло некоторые психометрические параметры и активировало нейроны вомероназального органа, что указывает на возможность распознавания мужских феромонов[73]. Интересно, что авторы работы предполагают, что андростадиенон ослаблял негативные состояния, такие как нервозность и напряжение, – результат, как мне кажется, неожиданный. В более поздних исследованиях того же стероида была выдвинута гипотеза, что андростадиенон влияет и на мужчин, в том числе способствует согласованности их действий[74]. Наверное, самый интересный вопрос относительно человеческих феромонов: влияют ли они на выбор полового партнера, как пытается нас убедить парфюмерная промышленность? Обсуждается роль феромонов и вомероназального органа[75], и исследуется возможное влияние на выбор партнера. Но мы до сих пор не знаем, могут ли человеческие феромоны воздействовать на продолжительность жизни[76]. Возможно, когда мы больше узнаем о влиянии феромонов на поведение и о молекулярных механизмах этого влияния, мы сможем понять, влияют ли они на продолжительность жизни человека.
И наконец, страшный вопрос: сокращают ли занятия любовью продолжительность человеческой жизни? Поиски в Google ничего не дадут, и сложно поставить правильные эксперименты. Но вспомните о корейских евнухах-долгожителях, продолжительность жизни которых увеличивалась, по-видимому, из-за удаления клеток зародышевой линии. А что было бы в противоположной ситуации: можно ли усилить активацию клеток зародышевой линии человека, например путем учащения сексуальных контактов, и посмотреть, как это повлияет на продолжительность жизни?
Это весьма неудобный вопрос, но Чэн, который интересуется историей Китая, однажды начал свой лабораторный доклад с изображения Запретного города. Он рассказал нам немного об образе жизни китайских императоров, у которых были самые лучшие условия жизни и наилучшее медицинское обслуживание на протяжении многих лет, что в некотором роде можно считать контролируемыми условиями. В Запретном городе жили только императоры, их семьи, евнухи и большое количество женщин. Понятное дело, император мог делать все, что ему вздумается (и с кем вздумается). Поскольку сохранились описания жизни императоров, есть данные не только о продолжительности жизни каждого из них, но и некоторая информация об их образе жизни и привычках, в частности о склонности к промискуитету. Например, некоторые императоры требовали приводить со стороны новых женщин. (“Император [У-цзун] вел упадочнический и беспорядочный образ жизни, интересовался только удовольствиями и имел множество женщин… Император предпринял декадентское приключение, пытаясь поиметь всех женщин, каких только мог найти внутри Дворца (Запретного города), а потом и за его пределами”[77].) На основании таких данных каждого императора можно классифицировать как “нормального” (таких было большинство) или “промискуитетного”.
Чэн собрал информацию о китайских императорах за 2 тысячи лет (с 210 года до н. э. по 1908 год)[78] и удалил все случаи, когда императоры умирали неестественной смертью, например, были убиты или погибли на войне, правили меньше года или были младше 18 лет. Он также обратил внимание на другие факторы, такие как чрезмерное пристрастие к алкоголю, и учел их в обеих группах. Среди оставшихся императоров он идентифицировал тех, которых описывали как наиболее склонных к промискуитету, и сравнил их продолжительность жизни с продолжительностью жизни императоров, не склонных к промискуитету (по крайней мере, которых так не описывали в летописях)[79]. “Промискуитетные” императоры жили на 35 % меньше остальных (илл. 6)!
Илл. 6. Чэн Ши обнаружил, что “нормальные” императоры (про которых не сообщалось, что они вели беспорядочный образ жизни) жили в среднем 52 ± 1 год, тогда как императоры с повышенной склонностью к промискуитету в среднем жили лишь 34 ± 2 года. Это различие в продолжительности жизни было достоверным (p < 0,001). Представители обеих групп употребляли спиртные напитки и имели инфекционные заболевания, передающиеся половым путем (Shi, Runnels, Murphy 2016).
Когда для учета генетического фактора мы сравнили пары отцов и сыновей (братьев император часто намеренно убивал, так что прямое сравнение было невозможным) и приняли во внимание медицинские стандарты соответствующей эпохи, мы обнаружили то же самое различие между “промискуитетными” и “нормальными” императорами[80]. Конечно, экстраполяцию проводить сложно: умерли ли эти мужчины от заболеваний, передающихся половым путем (от которых “нормальные” императоры тоже не были защищены)? Или от другого сопряженного с риском поведения? Или действительно от переизбытка секса? Но, кажется, мы действительно обнаружили нечто интересное. Теперь это невозможно установить, и я не знаю, как это проверить на людях, так что изучение влияния спаривания на молекулярные механизмы в модельных системах может оказаться очень полезным для понимания таких эффектов. Как минимум доклад Чэна оживил наш лабораторный семинар.
Какие из этих аспектов влияния спаривания на продолжительность жизни каждого пола являются общими для всех организмов, а какие характерны только для определенных животных или организмов? Феромоны служат для распознавания особей из одной и той же группы, так что маловероятно, что феромоны одного вида могут влиять на другие виды, поскольку для их обнаружения нужны рецепторы. Такие сигналы, как половые пептиды из семенной жидкости (Drosophila) и компоненты семенной жидкости (C. elegans), также специфичны для конкретного вида, однако общие эффекты и функции феромонов и других сигналов, по-видимому, одинаковые у многих животных. Мы просто не знаем, не привела ли наша настройка на другие сигналы, особенно зрительные, к ослаблению нашей зависимости от феромонов при выборе партнеров и к изменению поведения в целом. Активация и использование клеток зародышевой линии при спаривании, похоже, неизбежно, и, возможно, наиболее консервативны для всех видов организмов эффекты от усиленного использования клеток зародышевой линии, но нужно проанализировать молекулярные механизмы, проявляющиеся у других животных, кроме насекомых и животных с многочисленным потомством. Быть может, несмотря на захватывающе интересные данные о корейских евнухах и о беспорядочных связях китайских императоров, виды со сравнительно небольшой численностью потомства, такие как человек, в меньшей степени зависят от других факторов, кроме чрезвычайно сильных изменений функции зародышевых клеток. Вероятно, существуют другие механизмы, позволяющие представителям разных полов конкретного вида оптимизировать свою генетическую успешность вне зависимости от благополучия их половых партнеров.
Возможно, такие люди, как Джесси Галлан, нашли свой секрет долголетия, но вряд ли он подходит большинству из нас, невзирая на продолжающуюся борьбу полов.