Послушайте, лучший совет в связи со старостью такой: а какая у нас альтернатива? Альтернатива, конечно же, смерть. Ну ее к черту. Так что я приветствую менопаузу. Я на нее соглашаюсь.

Решив после защиты диссертации заняться темой старения, я осознала, что, даже если бы я имела возможность прожить до 150 лет, это никак не повлияло бы на принятие самого неотложного решения в жизни: когда заводить детей. Между 30 и 40 годами у женщин начинаются репродуктивные проблемы, с возрастом увеличивается вероятность бесплодия, выкидышей и врожденных пороков у ребенка. Эти “биологические часы” и сопровождающий их стресс – неизбывная и неизбежная тема поп-культуры, распространяемая через фильмы, женские романы и панические сообщения в прессе. Эти биологические часы становятся жестоким управителем жизни молодой женщины. Все женщины знают, что срок для обзаведения детьми ограничен (а если не знают, то матери, друзья и газеты радостно спешат им об этом напомнить), однако у них нет простого способа узнать, с какой скоростью стареют их яйцеклетки.

Возможно, кажется странным обсуждать репродукцию (эта способность угасает еще до наступления среднего возраста) в книге о старении и продолжительности жизни, поскольку, рассуждая о старении, мы обычно имеем в виду проблемы, с которыми сталкиваются люди (и, давайте скажем честно, в основном мужчины) в семьдесят и позже. Вероятно, именно поэтому, когда я начинала заниматься этой темой, в сообществе исследователей редко обсуждалось репродуктивное старение и упор делался на более очевидные проявления старения на поздних этапах жизни, такие как угасание когнитивной функции, ожирение, метаболические нарушения и сердечно-сосудистые заболевания (некоторое время назад ситуация начала меняться, но в целом репродуктивное старение не рассматривалось как фенотип старения). Однако репродуктивное старение женщин в середине третьего десятка – первый важный признак человеческой старости, и я считаю, что мы должны обратить на этот аспект самое пристальное внимание.

Повышение вероятности бесплодия, выкидышей и врожденных дефектов потомства, с которым женщины сталкиваются после тридцати пяти, происходит гораздо раньше, чем проявляются какие-либо другие признаки старения. Менопауза уже довольно хорошо изучена, но далеко не все осознают, что репродуктивное старение начинается примерно за 15 лет до ее наступления, а это означает, что эти два процесса не обязательно связаны между собой. На репродукцию непосредственным образом влияют сигнальные пути, связанные с питанием, о которых я рассказывала в предыдущих главах, такие как инсулиновый путь и ограничение питания, и поэтому она непосредственно связана с регуляцией продолжительности жизни. Кроме того, исторические данные показывают, что женщины, сумевшие родить ребенка поздно, с большой вероятностью проживут очень долго, а это означает, что механизмы регуляции продолжительности жизни запускаются намного раньше, чем мы привыкли думать. Следовательно, изучение репродуктивного старения не только проливает свет на то, как продлить здоровый репродуктивный период, но также позволяет идентифицировать маркеры продолжительности жизни.

Прежде чем вы спросите, что происходит с мужчинами, давайте признаем, что женское окно репродуктивности гораздо уже мужского. В 2013 году в журнале Time Джеффри Клугер писал: “В жизни мужчин много непривлекательных сторон. Мы стареем быстрее и умираем раньше. Но одно преимущество у нас есть: мы остаемся машинами по производству детей на протяжении всей жизни. Репродуктивная способность женщин начинает угасать уже в 35 лет. А мужчины? Мы пригодны для этой цели почти до самой смерти”[1]. Это не совсем так, но кривая репродуктивного старения у мужчин действительно изменяется гораздо медленнее, чем у женщин.

В этой главе мы обсудим неожиданные связи между репродуктивным старением и регуляцией продолжительности жизни – и что они сегодня означают для материнства и для общей продолжительности жизни.

Когда геронтолог из Бостонского университета Том Перлс и его коллеги опубликовали результаты исследования связи между возрастом матери на момент рождения последнего ребенка и ее продолжительностью жизни, в прессе появились заголовки такого рода: “Чтобы дольше жить, позже заводите детей!” Перлс очень быстро вывел читателей из заблуждения, что позднее рождение детей каким-то образом удлиняет жизнь: большинство средств массовой информации неправильно истолковали корреляцию между причиной и следствием. Конечно же, из этих данных не следует вывод, изложенный в новостных изданиях, что “если рождать детей позднее, вы будете жить дольше”. Во избежание таких ошибочных выводов в одном исследовании даже было сделано предупреждение: “Наши результаты не подразумевают, что намеренная отсрочка рождения детей повышает вероятность прожить до 90 лет, и не поддерживают идею отсрочки деторождения, учитывая осложнения, связанные с увеличением возраста матери”[2]. Так что не откладывайте рождение детей, чтобы прожить дольше. Но реальный вывод из этих исследований не менее интересный. На основании исторических данных из исследования семей долгожителей (см. главу 3) группа Перлса обнаружила, что женщины, которые родили – то есть были способны родить детей – после 33 лет, с большей вероятностью доживали до 95 лет, чем женщины, родившие последнего ребенка до 30 лет[3]. Аналогичным образом, исследуя данные для долгожительниц из Новой Англии (долгожители округа Бостон), родившихся в 1896 году, и сравнивая их с данными для женщин, родившихся в том же году, но умерших до 73 лет, они установили, что женщины, рожавшие после 40 лет, имели в четыре раза более высокий шанс дожить до 100 лет[4]. Очевидно, что в начале 1900-х годов у женщин не было доступа к технологиям вспомогательного деторождения или надежным методам планирования деторождения, так что эти роды не были результатом искусственного оплодотворения или применения методов оплодотворения in vitro. И поэтому возраст матери на момент последних родов в ту эпоху является разумным показателем репродуктивной способности. Иными словами, если мы считаем успешное рождение ребенка биомаркером здоровой жизни, мы видим, что женщины, способные иметь детей (естественным путем) в более поздние годы жизни, с большей вероятностью будут жить дольше. Следовательно, способность иметь детей в более позднем возрасте может коррелировать с другими показателями здоровья и с большой продолжительностью жизни. Поясню: замедленное старение не является результатом позднего деторождения, но способность родить ребенка в более поздней фазе репродуктивного периода может быть признаком замедленного старения. Короче говоря, позднее рождение ребенка может служить биологическим маркером (вообще говоря, самым ранним маркером) будущей большой продолжительности жизни. Первый признак возможности долгой жизни – способность родить ребенка позже обычного.

Если у вас есть дети, наверное, вас не удивит, что рождение большего количества детей, чем двое или трое (повышенная “плодовитость”), снижает продолжительность жизни женщины. Как заметил Перлс и позднее подтвердили исследователи из группы Тома Кирквуда, анализируя продолжительность жизни английской аристократии, оптимально для продления жизни рождение не более двух детей (и вы, наверное, с этим согласитесь, если водите своих детей на многочисленные внешкольные занятия).

Какова связь между долгой жизнью и поздним материнством на молекулярном уровне? Корреляция между успешным поздним рождением ребенка и долгой жизнью не предполагает причинно-следственной связи между этими показателями, но указывает на общность их системных причин. Продолжая начальные исследования, Перлс и его коллеги проанализировали длину теломерных участков в лейкоцитах (иммунных клетках крови) у женщин старше 70 лет, которые родили детей после тридцати трех, и установили, что их теломеры были длиннее, чем у женщин того же возраста, родивших последнего ребенка до 29 лет[5]. Но это был не объективный анализ, а просто поиск возможных различий по этому конкретному маркеру между двумя группами женщин. Возможно, длина теломерных участков – не единственное различие и просто коррелирует или является следствием каких-то системных различий между женщинами, которым предначертано жить долго (и долго воспроизводиться), и их обычными современницами с нормальной продолжительностью жизни. Понимание различий между женщинами с длительным репродуктивным периодом и их обычными современницами может помочь предсказывать, кто доживет до 100 лет.

Несколько лет назад я выступала на Гордоновской конференции по репродукции с докладом о репродуктивном старении по результатам работы нашей лаборатории и оказалась среди врачей, специализирующихся на оплодотворении in vitro. Поскольку меня интересуют маркеры и предсказательные факторы репродуктивного старения, я воспользовалась случаем и задала вопрос: “На сегодняшний день как задолго женщина может узнать, что вскоре не сможет иметь детей?” И мне дружно ответили: “За несколько месяцев!” Меня шокировала их удовлетворенность, поскольку “месяцы” – это совершенно бесполезный временной интервал для того, кто пытается планировать создание семьи. Если говорить честно, доктора сообщили мне, что обычно видят пациентов только тогда, когда проблема бесплодия уже возникла, так что в большинстве случаев долгосрочные предсказания бессмысленны. Но большинству женщин для составления планов на будущее было бы чрезвычайно полезно знать, сколько еще лет они смогут завести ребенка; а пока они могут только беспокоиться.

Цинизм ситуации с отсутствием интереса к репродукции в исследованиях старения заключается в том, что проблему репродуктивного старения всегда считали исключительно женской проблемой. Думаю, справедливо будет признать, что медицина и наука не в равной степени занимаются мужским и женским здоровьем – и сегодня Национальные институты здравоохранения США пытаются выправить дисбаланс при финансировании исследований и клинических испытаний. Когда я задавала новые вопросы врачам, занимающимся искусственным оплодотворением, вместо того чтобы рассказать о своих методах работы, один из самых пожилых врачей, мужчина (а что там скрывать, они все мужчины), сообщил, что его жена рожала детей между двадцатью и тридцатью (как будто это имело какое-то отношение к моему вопросу), и поинтересовался, почему нужно откладывать рождение ребенка; честно говоря, он вообще не понимал, в чем суть проблемы. Такое отношение некоторых специалистов раскрывает одну из причин, почему все еще не существует эффективных методов диагностики репродуктивного старения и почему они так медленно развиваются. Если люди, призванные разрешить проблему, не признают ее существования, вряд ли она будет разрешена. Широко распространенное мнение, что женщины “делают выбор” в пользу образования и карьеры, откладывая рождение детей (и, следовательно, это их собственная ошибка), никоим образом не способствует продвижению исследований в области репродуктивного старения. Конечно же, женское репродуктивное старение касается как женщин, так и мужчин, как сообщит вам любая пара, много месяцев проходившая подготовку к проведению искусственного оплодотворения, и я думаю, уже многие считают репродуктивное старение необходимым направлением научных исследований. В 2019 году Национальные институты здравоохранения объявили конкурс на финансирование исследований в области репродуктивного старения, и это произошло впервые с тех пор, как я начала руководить собственной лабораторией. Одновременно с этим филантроп из Кремниевой долины Николь Шанахан, сама боровшаяся с бесплодием, открыла новую программу финансирования через Институт Бака по исследованию старения. Программа называется Международный консорциум по репродуктивному долголетию и равенству и сосредоточена в основном на исследованиях репродуктивного старения. Эти инициативы с очевидностью демонстрируют, что темы женского репродуктивного старения и женского старения в целом наконец-таки стали восприниматься как важнейшие направления исследований.

Большая практическая проблема для женщин, желающих завести ребенка, заключается в том, что на сегодняшний день не существует эффективного метода диагностики для предсказания репродуктивного старения. Мы не можем сообщить женщине, в течение скольких лет она все еще сможет иметь детей. Мы можем лишь указать на ослабление фертильности в целом и отслеживать краткосрочные показатели (помните: в лучшем случае месяцы) за счет измерения уровня специфических гормонов, таких как фолликулостимулирующий гормон и антимюллеров гормон (AMH). AMH – лиганд трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), который заставляет свой рецептор (AMHR) регулировать пул фолликулов. Показатель AMH и методы визуализации сообщают о количестве яйцеклеток (“овариальном запасе”) и предупреждают, если их осталось очень мало, но ничего не говорят о качестве яйцеклеток. К глубочайшему сожалению, хотя AMH уже многие годы представляется и используется как клинический показатель фертильности и измеряется во всех клиниках, практикующих оплодотворение in vitro, в 2017 году исследования JAMA показали, что он не имеет никакой предсказательной силы на тот период, который требуется для зачатия[6]. В других исследованиях было показано, что AMH не может предсказать качество оплодотворенной яйцеклетки или исход беременности, а также время наступления менопаузы[7]. В целом данные говорят о том, что уверенность в надежности этих гормональных индикаторов чрезмерно оптимистична даже в пределах нескольких месяцев. Они не могут предсказать продолжительность репродуктивного периода конкретной женщины, не говоря уже о том, сколько еще лет у нее остается для рождения ребенка.

Так как разрешить проблему репродуктивного старения? Вероятно, для начала нужно лучше разобраться, что же является главной причиной угасания репродуктивной функции с возрастом. Для этого мы должны хорошо понимать, что именно мы изучаем, когда говорим о “репродуктивном старении” и “менопаузе”. В литературе о млекопитающих эти термины нередко используют как взаимозаменяемые, однако большинство женщин, понятное дело, описывают ими разные биологические процессы, происходящие в разном возрасте. “Репродуктивным старением” я буду называть снижение качества ооцитов, начинающееся на середине четвертого десятка жизни и приводящее к бесплодию, а “менопаузой” – гормональные изменения и исчезновение ооцитов в результате исчерпания овариального запаса, которые происходят гораздо позже. Менопауза начинается тогда, когда ослабевает выработка гормонов яичников и прекращаются менструации. Средний возраст установления менопаузы в США и на севере Европы составляет 51 год. Как вы понимаете, это происходит на 15 лет позже, чем ослабление репродуктивной функции, которое беспокоит большинство женщин, желающих узнать, сколько еще времени у них есть для рождения ребенка. Когда я начала выступать с докладами по результатам работы нашей лаборатории о репродуктивном старении у C. elegans, меня чрезвычайно смутил вопрос одного известного ученого (мужчины), сформулированный в терминах “менопаузы”, которая, на мой взгляд, так сильно отстоит по времени от репродуктивного старения, что я просто не могла понять, о чем он спрашивает, не говоря уже о том, что это означает в отношении червей. И тогда я начала расставлять на моих слайдах стрелки, указывающие на “менопаузу” в 51 год и “начало репродуктивного старения в середине четвертого десятка”, чтобы слушатели увидели пятнадцатилетний промежуток между этими процессами. (Я полагаю, что большинство женщин уже прекрасно отдают себе в этом отчет, поскольку знают, что могут иметь проблемы с обзаведением потомством задолго до 40 лет, а вопрос о менопаузе встает перед ними гораздо позже.)

Можно себе представить, что регуляция менопаузы и качества яйцеклеток происходит по одним и тем же или связанным механизмам, но пока у нас нет строгих доказательств связи между этими процессами. В недавнем исследовании, посвященном анализу времени наступления менархе (первой менструации) и менопаузы с помощью полногеномного поиска ассоциаций (GWAS, см. главу 3), было выявлено много генов, связанных со временем начала менопаузы, и в их числе гены, связанные с сигналами гипоталамуса, репарацией ДНК и сохранностью митохондрий[8]. Но такой анализ, конечно же, не может показать, где именно работают эти гены – в самих яйцеклетках или в окружающих их поддерживающих тканях, например в яичниках, или в каких-то других тканях, а также когда они работают. (Вспомните, что метод GWAS позволяет анализировать общую геномную ДНК во всех клетках в статическом состоянии, а не характер экспрессии генов в репродуктивных тканях, то есть он не позволяет идентифицировать мРНК, образующуюся в динамическом режиме, или белки, синтезируемые на основании этой мРНК.) Следовательно, эти гены с наибольшей вероятностью влияют на синтез гормонов, но также могут оказывать какое-то влияние на производство ооцитов в яичниках или на другие процессы, определяющие время начала менопаузы. Как и большая продолжительность репродуктивного периода, поздняя менопауза имеет хорошие стороны, несмотря на повышенный риск развития некоторых видов рака: наступление менопаузы после 55 лет коррелирует с двухлетним увеличением ожидаемой продолжительности жизни и пониженным риском сердечно-сосудистых заболеваний[9].

Судя по всему, существует корреляция между ранним наступлением менопаузы (от 40 до 45 лет) и повышенным риском ранней смерти. В исследовании адвентистов седьмого дня, проведенном в Калифорнии в 1989 году, применялась “анкета об образе жизни”, и авторы исследования обнаружили, что раннее наступление менопаузы (до 40 лет) связано с повышенным риском смерти[10]. К сожалению, заместительная эстрогенная терапия того времени (1970-е и 1980-е годы), по-видимому, не позволяла снизить этот риск. Но такие наблюдения не позволяют отличить корреляцию от причинности, так что мы не знаем, было ли раннее наступление менопаузы причиной ранней смерти или нейтральным маркером малой продолжительности жизни. В любом случае GWAS ранней менопаузы позволяет идентифицировать другой набор генов, нежели те, которые связаны с нормальной менопаузой.

Однако существуют доказательства, что время наступления менопаузы, возможно, не просто маркер продолжительности жизни. На самом деле – и это ужасно – начало менопаузы может ускорять старение[11]. Генетик и биостатистик из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе Стив Хорват придумал “эпигенетические часы” для измерения возраста человека по небольшому количеству модификаций ДНК метильными группами – так называемый профиль метилирования ДНК[12]. Эти эпигенетические часы (подробнее мы поговорим о них в главе 15) можно использовать для разграничения биологического и хронологического возраста. Если говорить коротко, Хорват обнаружил, что биологическое старение сопровождается изменением состояния метилирования 353 участков ДНК, которые можно обнаружить с помощью микрочипов или секвенирования. Морган Левин и Хорват заинтересовались вопросом: не ускоряется ли старение после наступления менопаузы и нельзя ли различить причину и следствие? Они показали, что после менопаузы в различных тканях, не имеющих отношения к репродукции, таких как кровь, слюна и клетки щеки, усиливаются возрастные признаки метилирования ДНК[13]. По одному этому наблюдению сложно различить причину и следствие, поскольку старение действительно вызывает менопаузу. Однако они провели дополнительные исследования, наблюдая за профилем метилирования ДНК при менопаузе, вызванной хирургическим вмешательством, вне зависимости от возраста, а также при заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Оказалось, что признаки старения усиливались вне зависимости от того, была ли менопауза естественной или индуцированной хирургическим вмешательством, но что, к счастью, ход возрастных часов замедлялся под действием гормональной терапии[14]. Вне зависимости от времени наступления менопаузы в последующий период наблюдалось ускорение возрастного метилирования ДНК. Тот факт, что ЗГТ снижала скорость эпигенетических изменений, подтверждает, что именно менопауза ответственна за ускорение старения в других тканях. Все эти результаты в целом показывают, что гормоны репродуктивной системы регулируют скорость старения тканей, не участвующих в репродукции; и эта ситуация противоположна той, которую следовало бы ожидать, если бы старение управляло скоростью изменения всех тканей независимым путем. Таким образом, возраст наступления менопаузы, судя по всему, контролируется генетическим путем, как и предполагалось по результатам GWAS, а сама менопауза, по-видимому, регулирует скорость старения нерепродуктивных тканей.

Идея о контроле старения и продолжительности жизни под действием репродуктивных гормонов уже находила подтверждение в ряде экспериментов с C. elegans, проведенных в середине 1990-х годов. Хонор Синь получала домашнее образование и заинтересовалась темой старения, и ее научный руководитель Синтия Кеньон (daf-2, инсулиновый сигнальный путь, глава 6) научила Хонор убивать клетки развивающихся C. elegans с помощью лазера. Убивая лишь пару предшественников стволовых клеток (“родительские” клетки, деление которых приводит к образованию всех остальных клеток зародышевой линии), они воспрепятствовали появлению всех будущих зародышевых клеток взрослого существа, включая ооциты, сперматозоиды и митотические клетки-предшественники. Синь и Кеньон показали, что уничтожение этих предшественников клеток зародышевой линии увеличивает продолжительность жизни[15]. Если бы они на этом остановились, их эксперимент мог бы подкреплять “компромиссную” теорию долгожительства, гласящую, что животные направляют ресурсы либо на репродукцию, либо на долгожительство, но не одновременно на то и на другое: происходит “перераспределение ресурсов”, поскольку животные оказываются бесплодными и дольше живут. Однако исследовательницы предприняли следующий убийственный эксперимент (каламбур): они уничтожали лазером стволовые клетки, из которых должны формироваться соматические ткани, поддерживающие половые клетки, и это тоже приводило к стерильности, поскольку развитие клеток зародышевой линии не поддерживалось, и продолжительность жизни возвращалась к норме. И хотя животные в обоих случаях были бесплодными, влияние на продолжительность жизни было противоположным, что не позволяет объяснить ситуацию только “компромиссной” теорией долгожительства. Важно напомнить о несостоятельности этой простой теории о перераспределении ресурсов, поскольку даже по прошествии двадцати с лишним лет многие исследователи, работающие в данной области, все еще не отдают себе в этом отчет. Их результаты скорее указывают не на наличие компромисса, а на то, что в норме сигнал “продления жизни”, исходящий из соматических клеток, уравновешивает сигнал “укорочения жизни”, посылаемый зародышевыми клетками.

Исследователям из лаборатории Кеньон удалось показать, что сигнал “укорочения жизни” должен исходить из митотически делящихся клеток-предшественников в самом основании линии зародышевых клеток (противоположных полностью дифференцированным сперматозоидам или ооцитам) и что он регулирует активность канонического транскрипционного фактора долгожительства DAF-16/FOXO (см. главу 6), а также других факторов, специфических для клеток зародышевой линии[16]. К их числу относится транскрипционный фактор элонгации и сплайсинга TCER-1 (TCERG1 у человека), который, как было установлено в лаборатории Арджуманд Гази (Университет Питсбурга), играет важную роль в поддержании равновесия между устойчивостью к воздействию патогенов, метаболизмом жиров и репродукцией[17]. Пока сигналы “продления жизни” от гонад и “укорочения жизни” от клеток зародышевой линии еще не идентифицированы, но хорошими кандидатами на эти роли являются некоторые инсулиноподобные пептиды, выступающие как агонисты (активаторы) и антагонисты (ингибиторы) рецептора инсулина/инсулиноподобного фактора роста 1, такие как элементы сигнального пути пиРНК/Hedgehog. А в лаборатории Давида Вильчеса (CECAD, Германия) было показано, что сигналы простагландинов являются важным элементом коммуникации между стволовыми клетками зародышевой линии и соматическими тканями взрослого организма[18]. В результате совместного действия этих факторов “продления” и “укорочения” жизни создается равновесие между сигналами активации и замедления. Сигналы активации сообщают всему организму животного, что питательных веществ достаточно, так что клетки зародышевой линии могут продолжать делиться, животное может размножаться и иметь обычный срок жизни. А сигналы замедления сообщают, что питательных веществ не хватает, поэтому животному следует замедлить деление клеток, приостановить репродукцию и соматическое старение до лучших времен.

До последнего времени тот факт, что зародышевые клетки и гонады совместными усилиями контролируют продолжительность жизни, считался еще одним странным аспектом физиологии червей, и действительно, в одном исследовании, проведенном на стерильных мутантах дрозофил, были получены другие результаты. Однако у стерильных мутантов были повреждены не только стволовые клетки зародышевой линии, но также соматические клетки гонад. За 10 лет в исследованиях на дрозофилах и мышах стали появляться результаты, подтверждавшие идею Кеньон о регуляции продолжительности жизни соматических тканей клетками зародышевой линии. Группа Марка Тейтара (Университет Брауна), работавшая с дрозофилами, показала, что потеря зародышевых клеток в результате мутации, которая при этом не затрагивает соматические клетки гонад (в отличие от предыдущего исследования на дрозофилах), увеличивает продолжительность жизни на 30–50 %, что сравнимо с показателями для C. elegans[19]. Кроме того, удаление зародышевых клеток как у мух, так и у червей сопровождается продлением жизни за счет действия инсулиноподобных пептидов и транскрипционного фактора FOXO, из чего следует, что базовые механизмы регуляции продолжительности жизни под действием клеток зародышевой линии эволюционно консервативны.

Аналогичные результаты были получены и на мышах: мыши, которым до достижения половой зрелости удаляли яичники (путем овариэктомии), а затем пересаживали яичники от мышей разного возраста, жили столько, сколько полагалось прожить в соответствии с возрастом полученных ими яичников: иными словами, более пожилые мыши, получившие молодые яичники, жили дольше, а у тех, кто получал яичники от мышей такого же возраста, эффект был минимальным[20]. Таким образом, судя по всему, молодые яичники защищают тело реципиента и помогают ему жить дольше. Эти результаты, полученные для мышей, коррелируют с наблюдением, что у женщин менопауза усиливает возрастные изменения, а гормональная терапия их замедляет, и это позволяет предположить, что гормоны яичников способны замедлять старение, а отсутствие этих гормонов старение ускоряет. Аналогично результатам трансплантации яичников мышам и замедлению старения в условиях гормональной терапии, удаление клеток зародышевой линии в экспериментах Кеньон также показывает, что репродуктивная система активно регулирует скорость старения в остальных частях тела, а не просто пассивно реагирует на выбор между репродукцией и долгожительством. В отличие от модели перераспределения ресурсов, в рамках которой считается, что животное просто отвечает на уровень питательных веществ, данная модель предполагает, что животные реагируют гибко и модулируют продолжительность жизни в зависимости от того, как отсутствие питательных веществ может сказаться на репродукции; зародышевые клетки животного предвидят эффект недостатка пищи и реагируют соответствующим образом, и эти сигналы влияют на то, с какой скоростью животное стареет. Вкупе все эти результаты позволяют утверждать, что гормоны репродуктивной системы регулируют скорость старения в нерепродуктивных тканях.

Есть ли данные, что репродуктивные ткани человека могут реагировать аналогичным образом? При обсуждении увеличения продолжительности жизни в результате потери сигнала зародышевых клеток у червей, дрозофил и мышей часто упоминают историю о корейских евнухах (с некоторыми расхождениями по поводу численных показателей)[21]. Евнухи (мужчины-кастраты) в различных культурах традиционно служили охранниками и слугами, и в Корее они жили при дворе, заботясь о королевских детях. В генеалогии корейских евнухов под названием “Ян-Се-Ке-Бо” (1805) перечислены 385 евнухов, и на основании этих описаний Минь, Ли и Парк смогли рассчитать продолжительность жизни 81 евнуха. Сравнивая их по продолжительности жизни с представителями семей того же времени и сходного социально-экономического статуса (Мок, Шин и Со), они обнаружили, что средняя продолжительность жизни евнухов была намного больше: 70 ± 1,8 года против 51–56 лет у обычных мужчин. Более того, из 81 евнуха трое дожили до 100 лет, а это очень много не только для того времени (в среднем мужчины даже из королевских семей жили 45–47 лет), но и для современной популяции корейцев. Эти данные позволяют предположить, что отсутствие репродуктивных тканей и мужских гормонов может увеличивать продолжительность жизни.

Используй или потеряешь: страдает качество

Если не менопауза является причиной репродуктивного старения, что же тогда определяет, как долго женщина может иметь детей? Несмотря на общеизвестный факт сокращения количества яйцеклеток с возрастом, который часто упоминают при обсуждении репродуктивного старения, такой аналитический подход сродни поиску потерянных ключей под фонарем: у нас есть вполне понятные способы определения количества яйцеклеток, но это не означает, что количество яйцеклеток – первый или главный фактор репродуктивного старения. Важнее, что снижается не количество, а качество яйцеклеток и процесс сопровождается нарушениями в процессах деления хромосом, остановки клеточного цикла, имплантации и оплодотворения. Уменьшение числа яйцеклеток может коррелировать с понижением фертильности, но не обязательно является причиной проблемы; на самом деле, скорее всего, снижению количества яйцеклеток предшествует ухудшение их качества, однако этот параметр труднее измерять in situ.

На клеточном уровне ухудшение качества ооцитов проявляется в нарушении нормального расхождения хромосом, что может приводить к хромосомным аномалиям (например, к синдрому Дауна и другим анеуплодиям [вариантам нарушений числа хромосом], учащающимся с возрастом), бесплодию и повышению вероятности выкидышей, которые, в свою очередь, могут быть связаны с аномалиями оплодотворенных яйцеклеток. Одна из проблем заключается в том, что ооциты присутствуют в организме каждой новорожденной девочки и должны оставаться замершими в строго определенном состоянии (“остановка клеточного цикла”) на протяжении нескольких десятилетий, чтобы после оплодотворения правильно делиться и развиваться. Если эти тормоза отпустить до оплодотворения яйцеклеток, они не смогут функционировать нормально после оплодотворения.

Еще один механизм, который, как считается, способствует снижению качества ооцитов, – сокращение числа митохондрий и ослабление их активности с возрастом. Как мы обсуждали в главе 9, митохондрии играют важнейшую роль в поддержании клеточной функции, и их сохранность по мере старения служит ключом к долголетию любого организма. Для репродукции критически важно поддерживать высокое качество митохондрий – как в плане активности, так и в плане морфологии. В связи с репродукцией человека об этом известно уже много лет, а оценить качество митохондрий можно просто путем анализа их структуры под микроскопом. Это один из немногих клеточных маркеров, которые можно использовать для отбора ооцитов высокого качества при проведении ЭКО. Более того, одна стратегия заключается в том, чтобы снабдить старые ооциты новыми митохондриями (заместительная митохондриальная терапия) – либо от самой пациентки (аутологичный перенос), либо от донора, особенно при лечении пациентов с митохондриальными заболеваниями[22]. Конечно, при этом возникают другие сложности, поскольку в митохондриях содержится их собственная ДНК, но подход интересный. Недавно мы обнаружили, что мутанты с измененным сигналом инсулина тоже используют несколько хитроумных механизмов для поддержания здоровья митохондрий в стареющих ооцитах и для удлинения репродуктивного срока жизни – как на морфологическом, так и на метаболическом уровне[23].

Другие механизмы, вызывающие возрастное ухудшение качества ооцитов, были выявлены при генетическом анализе старых и молодых ооцитов. Например, сравнение “включенных” и “выключенных” генов (то есть генов, с которых считывается или не считывается мРНК) в ооцитах молодых и старых мышей позволило обнаружить возрастное ухудшение функции митохондрий, устойчивости к стрессу, стабильности остановки клеточного цикла, репарации ДНК и стабильности хромосом, и аналогичные результаты были получены при сравнении ооцитов (изъятых при проведении ЭКО) женщин разных возрастов[24].

Мы хотели проанализировать эти же параметры с помощью генетических экспериментов с червями, что позволило бы идентифицировать регуляторные механизмы репродуктивного старения. Прежде чем расскажу об ухудшении качества ооцитов у червей, я должна коснуться важного вопроса, который возникает, если мы хотим использовать C. elegans как модельный организм для изучения репродуктивного старения. У гермафродитов тысячи стволовых клеток зародышевой линии, которые никогда не используются, даже при спаривании, и поэтому среди исследователей, занимающихся изучением нематод, бытовало мнение, что они способны воспроизводиться на протяжении всей жизни. В действительности способность производить потомство за счет спаривания все же ослабевает с возрастом, что было наглядно продемонстрировано группой Керри Корнфельда. Исследователи спаривали не имеющих сперматозоидов самок из разных возрастных групп с молодыми самцами и определяли количество детенышей, произведенных матерями за каждый день. Пик рождений не сдвигался вправо, как можно было бы ожидать, если бы черви могли размножаться бесконечно, но вместо этого просто снижался[25]. Это указывает на наличие возрастного предела качества ооцитов – такого же, как у млекопитающих, в том числе у человека. Мы также обнаружили ухудшение качества яйцеклеток: из яйцеклеток от более старых матерей хуже вылуплялись детеныши, и в них с большей вероятностью терялась одна из хромосом[26]. (Гермафродиты C. elegans имеют две X-хромосомы, и потеря одной X-хромосомы приводит к состоянию XO, характерному для самцов. Так что самцы – это фактически результат “материнских ошибок”, происходящих с увеличением возраста и в некоторых стрессовых ситуациях, но самцы полезны для усиления ауткроссинга в таких стрессовых условиях.) Неожиданным образом результаты Корнфельда и наши собственные показывают, что для червей, как и для женщин, существует правило “используй или потеряешь”, ограничивающее репродуктивную способность: нельзя просто отложить производство потомства, надеясь так же хорошо воспроизводиться на более поздних этапах жизни.

Поняв, что у червей действительно существует репродуктивное старение, Шицзин Ло из нашей лаборатории начала эксперименты с транскриптомом, сравнивая ооциты старых и молодых матерей, и обнаружила, что в ооцитах “старых” (восьмидневных) червей наблюдаются точно такие же процессы (вообще говоря, с участием точно таких же генов), как в яйцеклетках стареющих млекопитающих[27]. Поначалу нас удивило это невероятное сходство между списками генов червей и млекопитающих, причем не только из-за различия видов, но и потому, что черви, мыши и люди очень сильно различаются по репродуктивной продолжительности жизни: черви размножаются неделю, мыши – около года, а женщины способны производить потомство на протяжении нескольких десятилетий. Однако при дальнейшем размышлении мы поняли, что яйцеклетки, вне зависимости от их источника, должны решать одну и ту же задачу: сохранить геном и оставаться готовыми к оплодотворению по мере необходимости. Наши данные показывали, что такие защитные механизмы, как поддержание качества хромосом, репарация ДНК и остановка клеточного цикла, ослабевают с возрастом, а для возобновления функции оплодотворенных яйцеклеток требуется энергия в форме АТФ, вырабатываемая митохондриями.

Замечательно, что репродуктивная способность женщин поддерживается на протяжении десятилетий, а это означает, что и качество ооцитов сохраняется на протяжении всего этого времени до завершения репродуктивного периода. Как можно так долго сохранять качество яйцеклеток и что происходит при его ухудшении? Нас интересовало, как животные умудряются поддерживать качество ооцитов при старении, и, поскольку функция всех генов, которые я уже упомянула (генов остановки клеточного цикла, регуляции активности митохондрий, поддержания хромосом и репарации ДНК), ухудшается с возрастом, мы обратили внимание, что в ооцитах старых мышей активизируется новый класс генов[28]. Гены, активизирующиеся с возрастом, можно разбить на две категории: их активность либо вредит ооцитам, либо является компенсаторной, то есть эти гены включаются, чтобы противостоять старению. Понять, к какой категории относится каждый конкретный ген, можно, только проверив результат его отключения. Наше внимание привлекли несколько генов, активизирующихся в старых ооцитах. Ранее эти гены связывали с ростом и развитием, и они действуют в сигнальном пути с участием трансформирующего фактора роста бета (TGF-β).

Чтобы установить роль пути с участием TGF-β в репродуктивном старении, мы вновь обратились к нематоде C. elegans, у которой есть мутанты на все случаи жизни (это правда: часто вы выбираете какой-то ген, и для него уже существует мутант, которого можно приобрести в Центре генетики C. elegans в Университете Миннесоты за колоссальную сумму в 7 долларов). На самом деле у червей есть два хорошо изученных пути с участием TGF-β: один путь влияет на переход в диапаузу (см. главу 6), а другой задействован в образовании хвоста у самцов и влияет на размер тела: мутантные формы имеют маленький размер (Sma, small – “маленький”) и закрученный хвост (Mab, male abnormal – “аномальный самец”)[29]. Далее мы определяли, как долго матери могут производить потомство (продолжительность репродуктивного периода) и продолжительность жизни этих мутантов. Черви дикого типа в среднем могут размножаться от пяти до семи дней. Поначалу мы думали, что у мутантов TGF-β с нарушением перехода в диапаузу должна изменяться продолжительность репродуктивного периода, но оказалось, что мы ошибались: продолжительность репродуктивного периода у них была такой же, как у обычных животных. Однако, к нашему удивлению, мутанты Sma/Mab имели чрезвычайно длительный период репродукции – вдвое больше, чем у червей дикого типа. Это было неожиданно, поскольку у них была обычная общая продолжительность жизни[30]. Если экстраполировать на человека, это означало бы, что женщины способны рожать детей (естественным путем) вплоть до 75 или 80 лет, хотя при этом выглядят на свои семьдесят пять. (Тем временем мы установили, что черви с мутацией TGF-β с изменением диапаузы на самом деле имели более долгий срок жизни, и это было еще более удивительным, но это уже другая история, см. главу 6[31].) На основании данных для мышиных ооцитов мы предположили, что ослабление сигнала TGF-β может улучшать показатели репродуктивного старения, и эта гипотеза оправдалась.

Пока мы не обнаружили увеличения продолжительности репродуктивного срока жизни у мутантов Sma/Mab, можно было предполагать, что увеличение продолжительности репродуктивного периода – просто побочный эффект увеличения длительности всех процессов у долгоживущих мутантов. Наши любимые мутанты C. elegans daf-2 с нарушением сигнала рецептора инсулина/IGF-1 (об этом также говорилось в главе 6) не просто живут очень долго, но и размножаются в два раза дольше[32], что вполне соответствует нашей гипотезе. Однако на примере червей с мутациями TGF-β мы обнаружили, что эти две системы – репродукция и продолжительность жизни соматических клеток – на самом деле регулируются независимо друг от друга, хотя и связаны на каком-то уровне[33]. Тот факт, что соматические клетки червей с мутациями TGF-β стареют обычным образом, тогда как их клетки зародышевой линии остаются молодыми, приводит к ужасному результату: они все еще вполне способны размножаться на 12-й или 13-й день жизни, когда их тела уже распадаются от старости, и это означает, что периодически несчастные матери просто разрываются и гибнут при родах (“матереубийство”). Это давало нам новую информацию о важной роли сигналов между зародышевыми и соматическими клетками: при нарушении этих сигналов животное не может правильно координировать функцию двух систем, что приводит к чудовищным последствиям.

Если выяснить, как мутанты с длительным репродуктивным периодом поддерживают здоровье своих ооцитов, это поможет понять, как замедлить старение женских ооцитов. Ранее мы обратили внимание на гены, функция которых ослабевает с возрастом, поскольку это показывает, что происходит с клетками при снижении качества ооцитов. Мутанты daf-2 и Sma/Mab сохраняют клетки зародышевой линии и ооциты здоровыми, поддерживая высокий уровень содержания факторов, регулирующих целостность хромосом, ДНК и митохондрий и остановку клеточного цикла[34], как я описывала выше, и мы доказали важную роль этих генов, отключив их и продемонстрировав снижение качества ооцитов и уменьшение длительности репродуктивного периода. Кроме того, мы обнаружили, что экспрессия нескольких генов (их около тридцати) усиливалась в старых ооцитах червей дикого типа, и среди них было довольно много генов белков, ответственных за расщепление других белков – это протеазы из группы катепсина B. Причем гены этих катепсинов B не экспрессировались в здоровых ооцитах мутантов daf-2. Таким образом, экспрессия гена катепсина B в ооцитах коррелировала со снижением качества клеток.

У нас есть два возможных объяснения: 1) катепсины B играют защитную роль, и их экспрессия повышается компенсаторным образом в процессе старения; 2) катепсины негативным образом влияют на качество ооцитов. В последнем случае блокирование активности катепсинов B должно улучшать качество ооцитов у стареющих червей дикого типа. К счастью, ингибиторы активности катепсинов B хорошо известны. Когда мы кормили червей ингибитором катепсина B, мы наблюдали значительное улучшение морфологии ооцитов. Еще более замечательно, что мы наблюдали это улучшение даже тогда, когда черви получали лекарство уже во второй половине репродуктивного периода, и это означает, что есть возможность для остановки или замедления репродуктивного старения, даже если начать лечение относительно поздно, и это позволит предохранить от разрушения оставшиеся ооциты[35]. Это тем более интересно, что катепсины, по-видимому, играют такую же роль и в организме млекопитающих, по крайней мере у коров: селекционеры уже заметили, что в ооцитах более низкого качества содержится больше катепсина B, и проверяют уровень катепсина B при оплодотворении in vitro[36]. В применении к женщинам это позволяет предположить, что мы сможем продлить репродуктивный период на несколько лет, что чрезвычайно важно для некоторых пациенток. Особенно интересно, что ингибитор катепсинов можно применять даже в средней фазе репродуктивного периода, что соответствует середине четвертого десятка жизни женщины.

Некоторым женщинам удается вытащить выигрышный лотерейный билет в отношении репродуктивного старения. Несколько лет назад (в 2007 году) специалисты по ЭКО в одной из израильских клиник по акушерству и гинекологии обратили внимание, что за несколько лет в их клинике более 200 женщин старше 45 лет родили ребенка, не прибегая к этой технологии, вопреки устоявшемуся мнению, будто женщины после 45 лет “не способны” заводить детей без вспомогательной репродуктивной технологии. Исследователи взяли кровь у некоторых из этих пациенток и сравнили с образцами крови женщин, утративших способность завести ребенка до 30 лет (следует заметить, что это рано, так что женщины из “контрольной группы”, возможно, были бесплодными). Исследователи идентифицировали несколько различий в экспрессии генов в этих двух наборах образцов с помощью микрочипов[78]. Трудно сказать, как именно проводился анализ, поскольку исследователи употребляли довольно расплывчатые термины (такие как “сигнальная трансдукция” и “клеточный метаболизм”), а гены с повышенным и пониженным уровнем экспрессии попали в один и тот же список, так что читателю трудно определить суть изменений и причинно-следственные связи. Тем не менее в категорию “апоптоз” попал ген рецептора инсулина/ИФР-1 и некоторые другие гены инсулинового сигнального пути, и все они отличались пониженной экспрессией в крови у женщин с наиболее длинным репродуктивным сроком жизни. Вам это ничего не напоминает? Я думаю, эти данные показывают, что женщины с большой продолжительностью жизни и длительным репродуктивным периодом имеют мутации инсулинового сигнального пути – и наши черви daf-2 характеризуются таким же фенотипом! Таким образом, низкий системный сигнал рецептора инсулина/ИФР-1 может способствовать увеличению не только общей продолжительности жизни человека, но и длительности его репродуктивного периода. Одним из признаков долгожительства является способность иметь детей позже обычного срока без какого-либо искусственного вмешательства. Возможно, в этом заключается связь между большой продолжительностью жизни некоторых женщин, например жительниц Бостона из исследования долгожителей в Новой Англии, и их способностью иметь детей в более позднем возрасте[37].

Пострепродуктивная продолжительность жизни и “гипотеза бабушек”: загадка эволюции

Говоря о старении, мы обычно имеем в виду пожилого человека, давно вышедшего из репродуктивного возраста. Но в эволюционном плане нет никакого смысла осуществлять отбор на основании параметров пострепродуктивного периода, осмысленным является только отбор по признакам до и во время репродуктивного периода. Какие-либо признаки организма могут сказываться на следующих поколениях только в том случае, если они передаются потомству. Так какое отношение сигнал от клеток зародышевой линии или половые гормоны в случае млекопитающих имеют к регуляции продолжительности жизни после завершения репродуктивного периода? Если потомство может получить какие-то преимущества за счет повышения вероятности размножения родителей в более поздний период, тогда соответствующие изменения также могут увеличивать продолжительность жизни.

“Гипотеза бабушек” впервые была предложена Уильямсом, Медаваром и Гамильтоном для объяснения продолжения жизни после завершения репродуктивного периода, а позднее была развита в работах антрополога Кристен Хоукс[38]. Концепция предполагает, что бабушки помогают приспособиться внукам, и поскольку продление жизни пожилых женщин может идти на пользу следующим поколениям, этот признак сохраняется при эволюционном отборе. Проще говоря, женщины, живущие дольше репродуктивного периода, помогают заботиться о потомстве, и поэтому происходит отбор генов, позволяющих женщинам жить дольше. Проблема в том, что эту концепцию трудно экстраполировать от человека, который затрачивает много сил на воспитание потомства, на червя C. elegans, который просто откладывает яйца и надеется на лучшее, хотя у червей и человека удивительно похожие кривые продолжительности жизни и продолжительности репродуктивного периода (илл. 5), в соответствии с которыми продолжительность репродуктивного периода соответствует примерно половине общей продолжительности жизни.

Как женщины, так и самки C. elegans еще долго живут после завершения репродуктивного периода, и, по-видимому, регуляция продолжительности жизни и репродуктивного периода у них происходит по похожим генетическим механизмам, однако гипотеза бабушек позволяет объяснить долгую жизнь после завершения репродуктивной фазы только в случае одного из этих двух видов (разве что мы чего-то не знаем о воспитании подрастающего поколения у червей C. elegans, что, в принципе, возможно, см. главу 15). Но немногие животные долго живут после завершения репродуктивного периода. И это показывает, что длительность этого периода, скорее всего, контролируется какими-то другими механизмами, а не социальным поведением.

Илл. 5. Продолжительность репродуктивного периода у женщин (слева) и червей (справа) составляет примерно половину общей продолжительности жизни, и у обоих организмов есть долгий пострепродуктивный отрезок жизни.

Чтобы понять механизмы регуляции длительности пострепродуктивного периода, нам нужно собрать данные о других животных, кроме червя и человека, что позволит выявить какие-то факторы, которые могли бы объяснить, почему одни животные долго живут после завершения репродуктивного периода, а другие сразу умирают. Есть ли какой-то общий принцип? Поразмышляв о моих собственных беременностях и узнав о частых случаях гибели червей при родах, я пришла к выводу, что чем больший стресс вызывает деторождение, тем здоровее должно быть тело животного, чтобы поддерживать репродукцию. После завершения репродуктивного периода более здоровое тело живет дольше, даже если на его поддержание больше не затрачиваются ресурсы. Напротив, животные, производящие мелких детенышей, могут размножаться дольше и, следовательно, имеют более краткий пострепродуктивный период. Я как раз обдумывала эти вопросы, когда ко мне обратился студент Джордж Малиха, который собирался писать дипломную работу. Я изложила ему мою безумную идею о связи между размером тела матери и потомка и длительностью пострепродуктивного периода и предложила ее проверить.

Джордж принялся за сбор данных о животных, используя все возможные источники информации: исторические записи, сельскохозяйственные данные и, конечно же, информацию из зоопарков. Он записывал средний размер тела матери, средний размер тела ребенка, продолжительность жизни и репродуктивного периода, срок беременности, длительность вскармливания и сведения любого рода, какие только мог найти. Джордж довольно легко собрал довольно много данных о млекопитающих, и, когда он их тщательно проанализировал, выяснилось, что продолжительность жизни млекопитающих после завершения репродуктивного периода коррелирует с длительностью гестационного срока, то есть с продолжительностью беременности. Однако млекопитающие по определению заботятся о своем потомстве, так что эта группа, возможно, плохо отражает ситуацию во всем царстве животных, а нас интересовало именно это. Для проверки нашей гипотезы нужны были данные четырех типов (общая продолжительность жизни, продолжительность репродуктивного периода, размер тела матери и размер тела ребенка), но за пределами группы млекопитающих трудно было собрать все эти данные, особенно информацию о продолжительности репродуктивного периода животных в дикой природе. В результате Джорджу удалось проанализировать данные лишь для нескольких видов животных, не относящихся к млекопитающим, в числе которых аллигаторы, куры, птицы, мухи, черви и морские ежи. Важно, что эти виды сильно различаются по размерам тела и продолжительности жизни. Джордж установил, что отношение размера тела детеныша к размеру тела матери достаточно хорошо коррелирует с длительностью пострепродуктивного периода (r² = 0,8)[39]. Это подтверждало гипотезу, что по мере затруднения родов (которое оценивается как отношение размера тела новорожденного к размеру тела матери) увеличивается продолжительность жизни матери после завершения репродуктивного периода. Иными словами, соматическое здоровье в какой-то степени коррелирует с продолжительностью остаточной части жизни после завершения периода репродукции. Матери, которым требуется больше здоровья для производства потомства, вероятно, отличаются более крепким физическим здоровьем, что сказывается на последующем пострепродуктивном периоде и выражается в более долгой жизни.

Чтобы проиллюстрировать эту идею, давайте обратимся к морским ежам, которые представляют собой один из крайних случаев. Они живут десятилетиями, а отдельные виды доживают до 100 лет; некоторые имеют размер больше фута в диаметре, некоторые отращивают иглы длиной в 12 дюймов и часто производят микроскопическое потомство до последнего дня жизни: таким образом, у них чрезвычайно короткий пострепродуктивный период и малое значение отношения размера потомства к размеру матери[40]. Можно предположить, что их способность размножаться почти до самой смерти объясняется тем, что им для воспроизводства не требуется исключительное соматическое здоровье, поскольку они просто выбрасывают несколько крохотных икринок. На другом конце спектра находятся женщины и самки C. elegans с потомством очень крупного размера (по отношению к размеру тела матери), которое трудно производить на свет. Человек эволюционировал таким образом, что размер его головы при рождении настолько большой, насколько это возможно, чтобы только не убить мать во время родов. У червей эта проблема тоже существует, поскольку у них довольно крупные яйца, и в стрессовых ситуациях черви могут разрываться или умирать, если детеныши вылупляются внутри тела матери (и она в буквальном смысле превращается в “мешок с червями”). В обоих случаях пострепродуктивный отрезок жизни очень длинный, что говорит о том, что для успешного деторождения этим животным требуется очень хорошее соматическое здоровье.

Учитывая вышесказанное, мы могли заново проанализировать червей C. elegans Sma/Mab с мутациями TGF-β, о которых я рассказывала ранее. В их числе был мутант sma-2 (получивший название из-за маленького размера) с удивительно большой продолжительностью репродуктивного периода и способностью сохранять великолепное качество ооцитов в старости. В то время как черви дикого типа обычно перестают размножаться на пятый или шестой день жизни (что составляет примерно треть их общей продолжительности жизни), мутанты sma-2 сохраняют способность приносить потомство даже на 12-й или 13-й день, что неслыханно для червей дикого типа. Но есть проблема: большинство из них разрываются (в буквальном смысле: у них вытекают внутренности) и погибают при родах, хотя все еще сохраняют стопроцентную плодовитость. Мы проанализировали продолжительность жизни этих червей, стерилизовав их, чтобы предотвратить беременность, и обнаружили, что она была обычной[41]. Клетки зародышевой линии и ооциты мутантов sma-2 выглядят прекрасными и здоровыми, тогда как их тела распадаются. Это отличает их от мутантов daf-2, у которых удлинен как период репродукции, так и общая продолжительность жизни. Я предположила, что причина гибели червей при рождении детенышей заключалась в том, что эта ситуация сравнима с рождением ребенка 75-летней женщиной; даже если ребенок родится здоровым, процесс беременности и роды травмируют тело, и старому животному их трудно пережить. На 12-й день жизни черви уже не молоды, и самые прекрасные молодые зародышевые клетки мутанта sma-2 не помогут предотвратить старение остальных частей тела. Мутанты sma-2 имеют маленький размер, но их яйцеклетки крупные, а продолжительность жизни не увеличена. По-видимому, именно по этой причине они часто разрываются и погибают, когда их тело уже начало стареть, хотя они все еще способны приносить потомство. У этих несчастных мутантов нарушено природное равновесие между репродукцией и продолжительностью жизни, и они за это расплачиваются.

Регулировать продолжительность жизни имеет смысл только в том случае, если это положительно сказывается на репродукции или является побочным эффектом выбора репродуктивной стратегии. Поэтому мы можем рассматривать эти системы (регуляторные пути), которые, как принято считать, нужны для “регуляции старения”, как механизмы поддержания соматических процессов в условиях замедления репродукции (например, при пищевых ограничениях или снижении активности инсулинового сигнального пути). Иными словами, эти пути регулируют не продолжительность жизни, а продолжительность репродуктивного периода. Замедление соматического старения обеспечивает успешное воспроизводство при восстановлении оптимальных условий. Удлинение пострепродуктивного периода – лишь результат сохранения здоровья организма после завершения репродукции. Чем больший стресс вызывает производство потомства, тем в лучшей форме должно быть тело, и поэтому после завершения репродукции оно стареет медленнее. Так что пути регуляции долгожительства влияют лишь на длительность периода, во время которого требуется поддержание здоровья тела, чтобы мать все еще могла успешно производить потомство. Вообще говоря, если рассуждать в терминах компромисса и успешности репродукции, все животные должны были эволюционировать таким образом, чтобы размножаться как можно быстрее и иметь минимальную продолжительность жизни. Однако вместо этого мы видим, что в процессе эволюции продолжительность жизни животных все больше увеличивается и растет длительность пострепродуктивного периода. Это означает, что в некоторых случаях выгодно замедлить репродукцию, например когда нет легкодоступных источников пищи. Механизмы регуляции продолжительности жизни неразрывно связаны с регуляцией репродукции. На самом деле я даже готова утверждать, что увеличение продолжительности жизни – просто побочный эффект необходимости успешного воспроизводства на более поздних этапах жизни, а сами процессы старения не регулируются. Если бы не было необходимости регулировать репродукцию в ответ на флуктуации питательных веществ, не было бы и механизмов регуляции продолжительности жизни. И поэтому изучение продолжительности жизни без детального рассмотрения связи с репродукцией сравнимо с потерей половины уравнения.

С учетом наших знаний о роли сигнальных путей с участием TGF-β и ИФР-1, а также пищевых ограничений в замедлении репродуктивного старения, возможно, пришло время перестроить исследования в области старения в свете поисков эволюционной связи между репродукцией и продолжительностью жизни. Данные Перлса в поддержку связи между способностью женщин иметь детей сравнительно поздно и последующим увеличением продолжительности жизни идут вразрез с концепцией компромисса между продолжительностью жизни и репродукцией, поскольку эти параметры изменяются в одном направлении. Удлинение репродуктивного периода (современная задача) и эволюционное определение “репродуктивной приспособленности” представляют собой совсем разные, почти противоположные концепции успешности репродукции. Если бы я родила 12 детей, я бы в большей степени способствовала передаче моего генома, однако у меня и у большинства современных женщин была задача родить ребенка позднее, чтобы получить образование. Поскольку раньше исследователи, занимавшиеся проблемами старения, в основном обращали внимание на связь между продолжительностью жизни и успешностью репродукции, они в меньшей степени изучали репродуктивное старение, но я надеюсь, что теперь мы начинаем рассматривать эти вопросы под другим углом.