Я видел мертвых людей.
Кажется вполне логичным, что питание, физические упражнения, метаболизм и генетические факторы входят в сложное уравнение, определяющее продолжительность жизни: в конце концов, все они модулируют функцию и сохранность наших клеток. Но вас же не удивит, что все воспринимаемое нами через обоняние, вкусовые ощущения или зрение тоже влияет на продолжительность нашей жизни? Или что потеря одного из чувств может продлевать жизнь? Мысль о том, что мир вокруг нас влияет на продолжительность нашей жизни через наши чувства, кажется странной и даже неприятной, но у нас все больше доказательств, что животные не только воспринимают окружающий мир, но и имеют встроенные системы, использующие эту информацию для настройки продолжительности жизни.
В 1999 году в лаборатории Синтии Кеньон было сделано неожиданное открытие: уничтожение нейронов C. elegans приводило к увеличению продолжительности жизни червей[1]. Студент Кеньон Хавьер Апфельд сравнивал продолжительность жизни червей дикого типа и мутантов с дефектной функцией группы нейронов, ответственных за восприятие запаха пищи, и установил, что мутанты живут дольше. (Важно заметить, что это был один из первых случаев обнаружения “неавтономных” сигнальных путей регуляции продолжительности жизни, когда клетки передают сигнал другим клеткам, заставляя их контролировать метаболизм и продолжительность жизни системы; теперь эта концепция получила поддержку, но в то время казалась революционной.)
Нейроны, которые изучали Апфельд и Кеньон, называют ресничными, поскольку у них на концах есть реснички – структуры из микротрубочек, весьма широко распространенные в клетках всех животных. Черви с дефектами сенсорных ресничек, или нейронов, доставляющих информацию о запахе пищи, или с дефектами сигнальных путей, доставляющих эту информацию, живут дольше. Вообще говоря, полное удаление (аблация) ресничных нервов с помощью лазера, которое исследователи из лаборатории Кеньон применяли к предшественникам клеток зародышевой линии (глава 11), приводит к такому же увеличению продолжительности жизни, как у мутантов. Исследователям удалось отклонить тривиальное объяснение, что при отсутствии этих нейронов животные ели меньше и просто были ограничены в калориях, поскольку пищевое поведение животных оставалось нормальным. Результаты исследований показывают, что в норме черви воспринимают некоторые сигналы из окружающей среды, которые укорачивают их жизнь, а потеря способности такого восприятия продлевает жизнь. Почему в дикой природе отсутствие сенсорного сигнала позволяет червям жить дольше? И не является ли это лишь некой странной особенностью червей? (Отвечу сразу: нет.) Чтобы лучше понять это удивительное наблюдение, давайте разберемся в том, что нам уже известно о сенсорной функции.
Животные постоянно используют информацию из окружающего мира для принятия решений. Достаточно ли поблизости пищи и воды? Не слишком ли велика численность популяции? Не очень ли жарко? Не очень ли опасно? Верное решение для большинства животных – перемещаться до тех пор, пока они не доберутся до еды, воды и всего, что им требуется для повышения шансов на выживание. Другое решение – переключить метаболизм на низкую передачу и перестроиться на режим экономии в ожидании лучших времен, как при пищевых ограничениях, когда замедляется и метаболизм, и воспроизводство. Большинство организмов могут это делать, но некоторые особенно хорошо приспособлены для выживания в трудные времена. Версии таких адаптаций – это зимняя спячка млекопитающих и “зимовка” насекомых, позволяющие животным замедлить и изменить метаболизм на время холодов. Другие животные в тяжелые времена переходят в диапаузу – фазу остановки развития, которая позволяет вернуться к нормальному функционированию при более благоприятных температурных условиях или при наличии пищи. C. elegans – чемпион в этом деле: у него есть несколько стадий остановки развития, которые вызываются голодом. В экстремальных условиях черви переходят в альтернативное состояние диапаузы (или “дауэр”, от немецкого слова “длительный”) до начала формирования клеток зародышевой линии. Они способны оставаться в этом состоянии месяцами и возобновлять развитие при возвращении более благоприятных условий. Черви принимают решение о продолжении развития на стадии личинки, как только вылупляются из яйца. Анализируя окружающую обстановку в отношении количества пищи, температуры и населенности, они принимают решение либо нормально развиваться, либо направиться по пути диапаузы. В последнем случае они переключают метаболизм на использование запасенных сахаров, перестраивают внешнюю оболочку, становясь более жесткими, закрывают “рты”, чтобы перестать есть, и даже изменяют дендриты нейронов[2]. Все эти модуляции позволяют им выжить в неблагоприятных условиях. У них даже есть специальная поисковая манера поведения, называемая никтацией, когда они приподнимаются на хвостах и переезжают на новое место, ухватившись за оказавшееся рядом животное или насекомое. (В одной из моих самых любимых статей исследователи из лаборатории Ли Джунхо в Национальном университете Сеула и их коллеги описали активацию нейронов с помощью специфического активируемого светом белка, что приводило к никтации: под воздействием света “оптогенетически”[85] модифицированные черви, как зомби, одновременно приподнимались на хвостах. И если в соседнее помещение запускали мух, черви могли оказаться в чашках, которые раньше были пустыми; это было первым подтверждением гипотезы о том, что никтация позволяет червям перемещаться с помощью других животных[3].)
Червям очень важно принять правильное решение, переходить в диапаузу или нет: при приятии неверного решения они проигрывают. Переход в диапаузу защищает их от всех неприятностей, так почему бы не делать это постоянно? Потому, что за это приходится дорого расплачиваться. Кроме расхода энергии на перестройку тканей при переходе в диапаузу и при выходе из нее, если переход в диапаузу был напрасен, животные проигрывают в эволюционном соревновании по сравнению с теми, кто выбрал развитие и начал размножаться, распространяя по миру свой геном. Поэтому переход в диапаузу нельзя назвать легким решением.
За принятие этого решения отвечают нейроны. Чтобы сделать правильный выбор, черви должны ориентироваться на внешние сигналы, воспринимая запах еды, феромоны (для определения населенности пространства) и температуру. Кори Баргман в бытность постдокторантом в лаборатории Боба Горвица (награжденного Нобелевской премией за более ранние работы с C. elegans) выполнила революционное исследование, показав, что за принятие решения о переходе в диапаузу отвечают лишь несколько из 302 нейронов нематоды. С помощью лазера она убила нейроны, воспринимающие запах, температуру, химические вещества и многие другие сигналы, а затем проанализировала способность животных переходить в диапаузу. Ее изящный эксперимент (что интересно, выполненный до появления методов флуоресцентного мечения нейронов, так что она провела огромную работу, идентифицируя нейроны исключительно с помощью светового микроскопа) показал, что за принятие решения о переходе в диапаузу отвечают только четыре специализированных нейрона, названные ADF, ASI, ASG и ASJ[4]. Может показаться, что эта история только о червях, но на самом деле она демонстрирует существование очень простых сетей нейронов, которые воспринимают информацию из внешней среды и используют ее для принятия важнейших решений относительно развития и метаболизма. Просто у червей для этого есть пара “продиапаузных” и “антидиапаузных” нейронов, подключенных к сенсорной информации. Эти нейроны рассчитывают результат, изменяя вероятность перехода в диапаузу за счет регуляции молекулярных сигнальных путей. Мы все еще не знаем точно, как происходят эти вычисления, но они учитывают как инсулиновый сигнальный путь (например, через функцию daf-2 и daf-16), так и путь с участием трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) при помощи гена daf-7. Белок DAF-7 – это лиганд TGF-β: он секретируется одной клеткой и связывается с рецептором на другой клетке. DAF-7 образуется в нейронах ASI и подает другим клеткам сигнал о статусе принятия решения насчет перехода в диапаузу.
Я много рассказывала вам о регуляции диапаузы, но какое отношение все это имеет к продолжительности жизни? Я часто сомневаюсь, нужно ли вообще говорить о диапаузе, поскольку у кого-то может зародиться вполне логичное подозрение, что переход к диапаузе – некая особенность червей и весь этот процесс не имеет отношения ни к каким другим животным, кроме C. elegans. Но из экспериментов Диллина и Кеньон с отключением инсулинового сигнального пути (глава 6) мы уже знаем, что червям не нужно переходить в состояние диапаузы (это фаза развития), чтобы жить долго. Другие животные не имеют такого состояния, так что связь с регуляцией продолжительности жизни на первый взгляд может показаться весьма незначительной. И, как я отмечала выше, тот факт, что C. elegans могут переходить в диапаузу, помогает нам понять принципы регуляции продолжительности жизни с помощью мутантов с усиленной тенденцией к переходу в диапаузу и более долгой жизнью, но при этом затрудняет понимание, что регуляция продолжительности жизни происходит не только у червей. Однако оба главных пути регуляции диапаузы (инсулиновый сигнальный путь и путь с участием TGF-β) являются высококонсервативными у высших животных и тоже регулируют продолжительность жизни, и в обоих случаях гены этих путей могут влиять на продолжительность жизни независимо от перехода в диапаузу. Чтобы разобраться в этих механизмах, полезно изучить соответствующие нейроны.
Большинству из нас может показаться странным, что потеря нейронов приводит к увеличению продолжительности жизни – разве для долгой жизни нам не нужны все наши нейроны? Несмотря на неожиданность открытия о продлении жизни животных с потерей функции нескольких нейронов, Апфельд и Кеньон смогли правильно понять, что именно нейроны отвечают за принятие решения о продолжительности жизни, и поняли они это благодаря работе Баргман, которая изучала диапаузу и предположила, что нейроны могут играть роль в регуляции продолжительности жизни. Черви используют эти нейроны, чтобы определить, пригодны ли внешние условия для размножения или стоит перейти в состояние диапаузы в ожидании лучших времен. Наверное, самое простое объяснение звучит так: при принятии решения о переходе в диапаузу черви регулируют инсулиновый сигнальный путь с помощью этих нейронов. Если они обнаруживают пищу, они сообщают клеткам зародышевой линии и соматическим клеткам гонад, что можно размножаться, и быстро принимаются за дело, но если условия неблагоприятные (например, нет пищи или вокруг слишком много других червей, что определяется по избытку феромонов), тогда, вероятно, лучше не торопиться и отложить размножение до лучших времен. По-видимому, эти сигнальные пути используются не только для принятия решения о переходе в диапаузу, но также для принятия решения о возможности размножения, причем даже у взрослых особей.
Апфельду и Кеньон удалось убить нейроны и у других мутантов, и с помощью сенсорных мутантов и мутантов-долгожителей они смогли показать, что влияние сенсорных нейронов на продолжительность жизни в значительной степени осуществляется при участии наших старых знакомых – инсулинового сигнального пути и DAF-16/FOXO – транскрипционного фактора, опосредующего регуляцию продолжительности жизни по инсулиновому сигнальному пути. Наверное, самое удивительное, что потеря сигнала соматических клеток гонад, которая обычно укорачивает жизнь (вспомните, при этом отменяется эффект продления жизни, вызванный удалением клеток зародышевой линии), не снижала продолжительность жизни червей с мутацией сенсорных нейронов, а это означает, что эти два пути дублируют друг друга. Продолжая работу Баргман о влиянии уничтожения нейронов на переход в диапаузу, молодая исследовательница из лаборатории Кеньон Джой Альседо выполнила кропотливую работу, отключив отдельные нейроны с помощью лазера, чтобы понять, какие из них нужны для нормальной продолжительности жизни, а какие могут оказывать противоположное действие[5]. Она обнаружила, что некоторые из наиболее хорошо изученных нейронов червей, воспринимающих запахи пищи, такие как запах бутанона или изоамилового спирта (нейроны AWC, AWB и AWA), влияют на продолжительность жизни, даже если уничтожается лишь один специфический нейрон. Она также установила, что нейроны ASI и ASG обычно укорачивают продолжительность жизни, так что их отключение способствует продлению жизни, а два других, ASJ и ASK, действуют противоположным образом, и все они функционируют на инсулиновом сигнальном пути.
Исследователи из лаборатории Кеньон достоверно показали, что сенсорные системы могут регулировать продолжительность жизни. Важно отметить, что это один из первых примеров неавтономного сигнала соматических клеток, регулирующего продолжительность жизни, – такого, когда одни клетки подают другим клеткам сигнал, регулирующий их метаболизм. Это действительно важно, поскольку позволяет предположить, что некоторые ткани, в частности нейроны, могут принимать решение о продолжительности жизни организма в целом, а не просто каждая ткань делает свое дело, и организм погибает, когда какая-то из них перестает работать. Такой системный неавтономный эффект наблюдается при принятии решения о переходе в диапаузу, но подобные решения влияют на продолжительность жизни и других животных. Позже Наташа Либина из лаборатории Кеньон установила, что тканеспецифическая неавтономная функция DAF-16 контролирует продолжительность жизни[6] и ключевую роль в этом процессе играет инсулиновый сигнальный путь за счет экспрессии инсулиноподобного агониста и пептидного антагониста в отдаленных тканях. Главная мишень этой неавтономной сигнальной системы – DAF-16. Например, усиленная экспрессия фактора теплового шока HSF-1 в нейронах увеличивает продолжительность жизни за счет активации DAF-16 в периферических тканях, в частности в кишечнике[7].
Другие исследовательские группы обнаружили, что нейрон ASI также задействован в регуляции продолжительности жизни в условиях пищевых ограничений при участии ключевого транскрипционного фактора SKN-1[8]. Сейчас продолжаются исследования нейронных сигнальных путей, расширяя наши представления о том, каким образом сигналы нейронов передают другим клеткам сообщения, влияющие на продолжительность жизни. Запутанная сеть инсулиноподобных пептидов, биогенных моноаминов (таких как серотонин и дофамин), а также сигналы AMPK/TOR от нейронов клеткам кишечника регулируют транскрипцию генов стрессового ответа, метаболизм, протеостаз, митохондриальный ответ на стресс и аутофагию в других тканях, что в конечном итоге определяет, как долго животное может жить в стрессе[9], причем все эти механизмы, судя по всему, консервативны у многих животных – от червей до мух и мышей.
Даже микроРНК участвуют в передаче сигналов от нейронов к остальным тканям животного, регулируя продолжительность жизни. Группа Торстена Хоппа (CECAD) провела хитроумный эксперимент по скринингу червей с мутациями микроРНК, чтобы установить механизмы неавтономной регуляции продолжительности жизни, вызванные стрессом эндоплазматического ретикулума (ЭР-стресса). С помощью этих червей можно наблюдать, каким образом ЭР-стресс нарушает опосредованное убиквитином расщепление белков в протеасоме: у мутантов с нарушением расщепления белков в протеасоме кишечник окрашивается в ярко-зеленый цвет[10]. Скрининг показал, что для правильного протеостаза необходима микроРНК mir-71, которая регулирует экспрессию гена tir-1, кодирующего рецептор обонятельных нейронов AWC, ответственных за восприятие запаха пищи, а белок TIR-1, в свою очередь, регулирует протеостаз и продолжительность жизни. Та же самая микроРНК mir-71 участвует в передаче информации между нейронами и соматическими клетками гонад: ее экспрессия в нейронах требуется для ядерной локализации DAF-16 в клетках кишечника, опосредованной зародышевыми клетками, и влияет на продолжительность жизни[11]. Нейроны позволяют C. elegans распознавать разные типы пищи; рецептор нейромедин U (NMUR-1) отвечает за укорочение жизни, когда черви питаются бактериями E. coli, а не какими-либо другими бактериями[12]. Это говорит о том, что рецептор NMUR-1 играет роль в восприятии и распознавании пищи, тем самым влияя на продолжительность жизни.
Сравнительно недавно было установлено, что в регуляции продолжительности жизни участвуют даже глиальные клетки, напоминающие астроциты, которые долгое время считались лишь “матрицей” для нейронов, но теперь выясняется, что у них есть специфические функции[13]. Экспрессия ключевого регулятора ответа на развернутые белки (UPRER) всего лишь в четырех “цефалических” глиальных клетках увеличивает продолжительность жизни за счет регуляции активности нейропептидов, передающих статус ЭР-стресса остальным клеткам тела животного. Этот неавтономный механизм очень похож на механизм в нейронах. Мы до сих пор продолжаем открывать новые пути, с помощью которых сенсорные клетки изменяют продолжительность жизни периферических тканей в зависимости от наличия пищи в окружающей среде, но уже понятно, что восприятие запаха играет ключевую роль в этой регуляции.
Вскоре после идентификации принципов нейронной регуляции продолжительности жизни у червей они были обнаружены и у дрозофил. Хотя у мух не такое обширное семейство инсулиноподобных пептидов, как у червей (всего 8 по сравнению с 40 у C. elegans)[14], по-видимому, у них реализуются многие аналогичные правила, например передача сигналов нейронов с помощью инсулиноподобных пептидов[15]. Дрозофилы, не способные ощущать запах или вкус, живут дольше, что аналогично ситуации с C. elegans[16]. В лаборатории Скотта Плетчера было показано, что запаха компонентов пищи, таких как дрожжи, может быть достаточно для “отмены” эффекта продления жизни, вызванного пищевыми ограничениями; иными словами, дрозофилы не получают преимуществ, даже когда не едят, то есть фактически придерживаются режима ПО[17]. (Представляете себе, что вы проходите через все мучения диеты с ограничением калорийности питания, но запах бубликов, которые ест ваш муж, сводит на нет все ваши усилия?) Исследователи поняли, какой фактор отвечает за обнуление эффекта ПО, поскольку эффект возвращался при удалении специфического рецептора запаха (Or83b).
Возникает еще один важный вопрос: проявится ли такой же эффект, если принуждать животных придерживаться какого-то типа питания, а не позволять им выбирать пищу самостоятельно (это может иметь отношение к выбору людьми режима пищевых ограничений). Дженни Роу и Плетчер разработали новые методы для изучения выбора пищи дрозофилами, введя в систему дополнительный уровень сложности, кроме простой связи между потреблением пищи и продолжительностью жизни, который учитывает выбор пищи и его регуляцию биогенным амином серотонином[18]. Жизнь дрозофил может укорачиваться и от разочарования (видеть самцов и не иметь возможности спариваться)[19], но принцип остается прежним: восприятие запаха влияет на продолжительность жизни даже таких животных, которые не переходят в состояние диапаузы, и это подтверждает предположение, что регуляция продолжительности жизни через сенсорные функции происходит не только у червей.
Хорошо, допустим, все это справедливо для червей и дрозофил, но может ли запах пищи влиять на продолжительность жизни млекопитающих? Функциональный эквивалент обонятельных нейронов червей и дрозофил у мышей – это обонятельные сенсорные нейроны (ОСН). При нарушении функции ОСН взрослые мыши худеют и не поправляются при употреблении пищи, способствующей ожирению, даже при активном потреблении пищевых калорий или жиров[20]. Вообще говоря, потеря обоняния из-за нарушения активности ОСН корректирует устойчивость к инсулину, жировую массу и липолиз. У здоровых гипосмических[86] мышей жировая ткань “буреет”: увеличивается количество митохондрий, усиливается клеточное дыхание, что приводит к сжиганию калорий. Вроде бы звучит неплохо, не правда ли? А вот не факт. Вполне в духе О’Генри: вы можете есть все, что захотите, и при этом не поправляться… но только не будете ничего чувствовать. С другой стороны, потеря рецептора ИФР-1 на ОСН обращает все эти эффекты, что вполне ожидаемо у животных с устойчивостью к инсулину[21]. Судя по всему, обоняние регулирует метаболизм в периферических тканях, но непонятно, влияет ли это на продолжительность жизни.
Запах пищи – не единственное ощущение, участвующее в регуляции продолжительности жизни; восприятие тепла тоже может играть свою роль. Вероятно, это не удивляет, поскольку решение о переходе в диапаузу зависит от температуры, однако Ли Сынджэ и Синтия Кеньон показали, что термочувствительный нейрон AFD регулирует продолжительность жизни при участии вставочного нейрона AIY и другого диапаузного пути, daf-9/daf-12, с участием ядерных гормонов[22]. Судя по всему, белок CREB, гомолог CRH-1, также задействован в регуляции продолжительности жизни при повышенной температуре с привлечением термочувствительного нейрона AFD и теперь уже хорошо известного инсулиноподобного пептида INS-7 и нейропептида FLP-6[23]. Увеличение продолжительности жизни всех организмов при пониженной температуре, на первый взгляд, может объясняться замедлением метаболизма, однако исследователи из лаборатории Шона Сюя в Университете Мичигана установили, что черви воспринимают опасный холод посредством рецептора TRPA1 и это влияет на продолжительность их жизни[24]. Эти данные показывают, что такая регуляция – специализированный процесс, а не просто результат пассивного изменения скорости метаболических реакций. Интересно, что человеческая версия канала TRPA1 может функционально заменять версию червя, что говорит о возможном сходстве функционирования двух рецепторов.
Как вы понимаете, дальше на сцену выходят мыши. Но млекопитающие – не холоднокровные, так что, возможно, продолжительность их жизни в меньшей степени зависит от внешних факторов. Кроме того, многие чувства связаны с опасностью (например, умение избежать нападения хищника с очевидностью увеличивает продолжительность жизни), но также вызывают хронический стрессовый ответ, который укорачивает жизнь. Впрочем, вполне может быть, что существует связь между чувственным восприятием, особенно обонянием, и метаболизмом. Один из консервативных механизмов регуляции продолжительности жизни – регуляция mTOR со стороны AMPK, а у червей после AMPK действует еще и фактор CRTC-1, а также чувствительный к кальцию кальциневрин[25]. Однако путь AMPK/CRTC-1 реализуется не только в нейронах червей, регулируя их продолжительность жизни, но также и в нейронах мышей, действуя после болевого рецептора[26]. Ионный канал TRPV1 воспринимает негативные стимулы, в том числе болевые, например от капсаицина – вещества в составе жгучего перца (вы могли знать об этом, если читали о Нобелевской премии по медицине 2021 года за изучение рецепторов боли и давления, которую разделили Дэвид Джулиус из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Ардем Патапутян из Исследовательского института Скриппса[27]). Болевой рецептор TRPV1 находится на нейронах центральной нервной системы, иннервирующих поджелудочную железу, которая регулирует выработку нейропептидов, пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP), и инсулина. Из-за этого мыши с отключенным TRPV1 или с удаленными обонятельными нейронами в меньшей степени склонны к ожирению при обилии жиров в рационе питания и остаются худыми благодаря повышенным затратам энергии[28]. Селин Риера и Эндрю Диллин показали, что в результате метаболических изменений мыши с отключенным TRPV1 живут дольше. Они также меньше склонны к воспалениям, лучше перерабатывают глюкозу и расходуют энергию. Итак, чтобы жить дольше, ешьте жгучий перец!
Кислород играет ключевую роль в выживании аэробных животных, так что на интуитивном уровне понятно, что восприятие кислорода и углекислого газа может регулировать продолжительность жизни (на самом деле черви C. elegans предпочитают среду с пониженным содержанием кислорода по сравнению с обычными условиями: 5–12 % вместо 21 %[29] – возможно, это позволяет им идентифицировать пространства с активным бактериальным метаболизмом). При низком содержании кислорода клетки переходят в специфическое состояние, позволяющее им защититься, и это происходит при участии индуцируемого гипоксией фактора HIF-1. В нормальных условиях (при нормоксии) HIF-1 “отключен” за счет опосредованной кислородом деградации в протеасомах, но при низком содержании кислорода он функционирует[30]. Отсутствие убиквитинлигазы VHL-1, способствующей расщеплению белков, вызывает конститутивную стабилизацию HIF-1 и увеличение продолжительности жизни[31]. Возможно, удлинение жизни в этом случае является результатом автономного клеточного процесса (например, в кишечнике), однако активность HIF-1 в нейронах C. elegans способствует активации в кишечнике флавинсодержащей монооксигеназы, расщепляющей ксенобиотики, посредством серотонинового сигнального пути и активности транскрипционного фактора HLH-30, что выражается в улучшении протеостаза и увеличении продолжительности жизни[32]. Благодаря этой системе, когда нейроны животного ощущают понижение уровня кислорода, происходит неавтономная активация защитного механизма продления жизни. Ощущение недостаточности кислорода у матери может влиять на продолжительность жизни потомства, это было случайно установлено в нашей лаборатории: мы обнаружили, что существует компромисс между поколениями в выживании в условиях гипоксии, который регулируется транскрипционным фактором PQM-1 с доменом “цинкового пальца”. Этот забавный фактор является “антиподом” FOXO, поскольку обычно действует в противоположном направлении по отношению к действию DAF-16/FOXO, после рецептора инсулина/инсулиноподобного фактора роста 1[33]. PQM-1 и DAF-16 делят пространство в ядре, заставляя клетку “развиваться” (под влиянием PQM-1) или “выживать” (под влиянием DAF-16), вызывая клеточные осцилляции. Конечно же, нам было интересно глубже изучить этот процесс и понять, какие белки взаимодействуют с PQM-1. Томас Хаймбухер, который тогда был постдокторантом в моей лаборатории, для биохимических экспериментов выращивал тонны червей на очень больших чашках. Однажды в чашках произошла конденсация, приведшая к их герметизации, и в результате черви по ошибке оказались в условиях гипоксии. Сначала Томас заметил, что черви с повышенным уровнем экспрессии PQM-1 имеют странные полоски, как у зебры (или как у тигра, как предпочитают говорить в Принстоне), что связано с запасанием дополнительных жиров в некоторых клетках кишечника. А еще он обнаружил, что мутанты pqm-1 лучше переживают условия гипоксии, чем животные дикого типа[34]. Обычно мы положительно воспринимаем изменения, которые увеличивают шансы животных на выживание, однако Томас заметил, что потомство этих червей выглядело плачевно. В результате серии генетических и геномных экспериментов он установил, что матери с мутантным геном pqm-1 дольше живут в условиях гипоксии, поскольку запасают жиры, вместо того чтобы обеспечивать свои развивающиеся яйцеклетки. И потомство таких матерей не в состоянии переживать гипоксию, поскольку эгоистичные матери присвоили себе все защитные жиры. Червей редко называют хорошими матерями, но эти результаты показывают: функция PQM-1 заключается в том, чтобы помочь матерям пожертвовать кое-чем ради своих детей.
Как выяснилось, регуляция продолжительности жизни связана еще и со способностью чувствовать углекислый газ. Если у дрозофил нет рецептора CO2, называемого вкусовым рецептором 63a (Gr63a), они дольше живут, запасают больше жиров и дольше воспроизводятся[35]. Аналогичным образом, если у мух отключить нейроны, в которых обычно есть такие рецепторы, мухи тоже живут дольше. Почему это так? Одна из подсказок: при наличии запаха живых дрожжей – основной пищи дрозофил (кстати, вспомните: запаха дрожжей достаточно, чтобы отменить эффект долгожительства, вызванный снижением калорийности питания) – мухи без рецептора Gr63a все равно живут дольше. Это говорит о том, что одним из компонентов “запаха дрожжей”, как минимум для дрозофил, является запах углекислого газа. Следовательно, с помощью этого запаха дрозофилы отличают живые дрожжи от мертвых. Они предпочитают живые, и CO2 для них хороший маркер, поскольку мертвые дрожжи не дышат. Казалось бы, в норме этот путь пересекается с путем, инициируемым пищевыми ограничениями, однако тот факт, что при ПО дрозофилы с мутацией Gr63a способны жить еще дольше, указывает, что это могут быть два разных и комплементарных механизма продления жизни (или каждый путь активируется не полностью, и поэтому они оказываются аддитивными).
Таким образом, пути регуляции продолжительности жизни C. elegans связаны с категориями нейронов, которые воспринимают пищевое насыщение, голод, кислород, температуру, стресс и перенаселенность и делают это посредством генетических механизмов, помогающих нейронам развиваться или функционировать. Их активность сообщает о статусе нейронов другим клеткам, которые уже более направленно регулируют метаболизм и продолжительность жизни[36]. В исследованиях такого рода были установлены некоторые основополагающие принципы: нейроны воспринимают важные для выживания параметры (пища, температура и др.), далее эти нейроны или цепи нейронов регулируют выработку молекул, передающих информацию (например, нейротрансмиттеров, таких как серотонин, или нейропептидов, таких как инсулиноподобные пептиды и нейромедины U, задействованные в восприятии пищи), а те, в свою очередь, передают ее более обширным тканям с автономной функцией (такой как протеостаз и другие биохимические функции клеток) и неавтономной (сигнальной) функцией, которые координируют системный ответ. Этот ответ приводит либо к усилению репродукции и укорочению продолжительности жизни, либо к отсроченной репродукции и увеличению продолжительности жизни – в зависимости от сигнала чувствительных нейронов. Например, DAF-16 регулирует сигнал инсулина в кишечнике, который передается соседним клеткам, что обеспечивает неавтономную системную регуляцию инсулинового сигнала[37]. Стероидные гормоны играют такую же роль; рецептор ядерного гормона DAF-12 активируется лигандом, который производится цитохромом P450 (DAF-9). И мы все еще продолжаем открывать новые сенсорные пути, позволяющие принимать решения, необходимые для выживания организма в целом.
Запах и вкус пищи или восприятие кислорода и углекислого газа влияют на продолжительность жизни червей, дрозофил и, возможно, мышей. Регуляция температуры также может влиять на продолжительность жизни, особенно это касается холоднокровных животных, и восприятие боли или как минимум активация болевых рецепторов тоже сказывается на продолжительности жизни. А есть ли связь между продолжительностью жизни и тем, что мы видим?
В лаборатории Скотта Плетчера в Университете Мичигана было сделано забавное наблюдение: плодовые мухи, которые видели мертвых мух, умирали раньше[38]. Судя по всему, дрозофилы распознают мертвых сородичей, и это вызывает у них такой стресс, что они умирают. Это поразительно само по себе, но еще удивительнее то, что мухи умирают, если увидят мертвых сородичей. Большинство исследователей, занимающихся продолжительностью жизни, предполагали, что дрозофилы чувствуют смерть или инфекцию по запаху, однако несколько вариантов экспериментов опровергли это предположение. Прежде всего, мухи с нарушениями обоняния вели себя точно так же, и вид мертвых мух за плексигласом тоже укорачивал их жизнь, однако мухи, которые не могли видеть (по генетическим причинам или если им закрашивали глаза), вели себя иначе. Еще более странно, что вид мертвых сородичей волновал мух только в том случае, если те выглядели как при “естественной смерти” – от старости или инфекции. Если мух замораживали, то они выглядели живыми и не вызывали быстрой гибели других мух. И самое главное, такой эффект вызывал только вид мух того же семейства; судя по всему, мухам безразлична гибель мух других видов. Такое влияние картины смерти на продолжительность жизни осуществляется по серотониновому пути; по сути, происходит обращение ситуации с продлением жизни под действием серотонина, которое мы наблюдали в случае регуляции протеостаза в условиях пищевых ограничений или гипоксии, что связывает эти разные сенсорные сигналы в единый путь регуляции продолжительности жизни. Короче говоря, как мальчик в фильме “Шестое чувство”, мухи могут видеть мертвых мух, и это вызывает у них такой стресс, что приводит к более ранней смерти.
Какой во всем этом смысл? Возможно, если вы муха и видите некоторое количество дохлых мух, вы способны понять, что это место не слишком пригодно для жизни (из-за наличия каких-то патогенов или ядовитых веществ), и быстренько сматываетесь. Можно предположить, что вынужденное пребывание в пространстве с видом на умерших сородичей и без возможности куда-либо перебраться вызывает чрезвычайно сильный стресс.
Шон Сюй из Университета Мичигана сделал ряд удивительных открытий в отношении таких чувственных способностей червей, о которых мы раньше даже не подозревали, но известно ли вам, что они могут слышать? В 2021 году исследователи из его лаборатории установили, что черви воспринимают распространяющиеся по воздуху звуки за счет механизма в коже, который передает вибрации нейронам посредством ацетилхолиновых рецепторов[39] – примерно таким же образом, как звуковые волны действуют на наши барабанные перепонки. Мы не знаем, влияет ли звук на продолжительность жизни червей, но учитывая, насколько они чувствительны ко всем остальным сигналам, меня бы это не удивило.
Мы пока не понимаем, какие из этих сенсорных путей могут влиять на продолжительность жизни человека, однако большое количество данных, полученных в экспериментах с беспозвоночными животными, и некоторые исследования на мышах выявили общие генетические пути и позволяют предположить, что такое влияние не невозможно. И в этом может заключаться большой смысл. Окружающий мир содержит информацию, важную для здоровья и выживания – либо потому, что она имеет отношение к наличию пищи и к метаболизму и репродукции в будущем, либо поскольку предупреждает об опасности. Мы знаем, что вкус и запах пищи вызывают гормональный ответ, в том числе с участием инсулина, так что параллели с модельными системами не такие уж натянутые. И мы уже признали, что стресс может вызывать как немедленный, так и долгосрочный эффект, способный влиять на выживание как позитивным (через гормезис: “все, что меня не убивает, делает меня сильнее”), так и негативным образом (хронический стресс). Возможно, дальнейшие исследования на позвоночных, таких как рыбы киллифиш, мыши и приматы, позволят выявить механизмы, связывающие сенсорные системы человека с регуляцией его продолжительности жизни.