Знаешь, когда ты делаешь копию копии, она не такая же четкая, как оригинал.
Каждый, кто видел фильмы серии Marvel, скажет вам, что в основе любой истории о супергероях или суперзлодеях – от Халка до Человека-паука и Капитана Америки – лежит наука, но часто искаженная. (Вообще говоря, большинство противников Человека-паука – результат злоупотребления научными или инженерными данными, причем очень многие из этих созданий имеют научную степень.) Мэри Шелли, которую считают первым автором, писавшим в жанре научной фантастики, в 1818 году в романе “Франкенштейн, или современный Прометей” изобразила ученого, способного вдохнуть жизнь в мертвую материю. Готических злодеев, современных героев легенд, комиксов и блокбастеров отличает умение избегать смерти и восстанавливаться после смертельных ранений. В жанре научной фантастики смешаны кровь, ДНК, мутации и регенерация, причем часто некорректно, но эти произведения в какой-то степени предвосхитили некоторые направления развития современных исследований в области продления жизни. Не отставал в этом смысле гуру долголетия и автор многих таких работ Стэн Ли: он прожил почти до 96 лет и снимался в нескольких своих фильмах вплоть до 90 лет (а в одном появился даже после смерти).
Авторы комиксов и научно-фантастических романов давно поняли, что стать неуязвимым можно, преодолев естественную опасность повреждения и смерти, но для этого на клеточном уровне должны произойти какие-то нереальные вещи. Дело в том, что со временем (и в результате битв) наши клетки повреждаются, в том числе повреждается находящийся в них генетический материал. ДНК кодирует инструкции для функционирования клеток и поэтому должна сохраняться неповрежденной. Клетки пытаются исправлять повреждения, но в какой-то момент при достижении определенного возраста они уже не успевают это делать, и гомеостаз нарушается. Наши тела постоянно заменяют старые клетки новыми, но с возрастом и эта способность ослабевает.
Что ограничивает способность клеток создавать новые здоровые дочерние клетки? Как и любой процесс, который должен совершаться с идеальной точностью, процесс воспроизведения клеток все же имеет несколько уязвимых мест, и именно здесь возникают повреждения при старении. Иногда они не просто убивают клетки, но делают их токсичными для других клеток, ускоряя старение и вызывая нейродегенеративные изменения и рак. Чтобы создать терапевтические средства для замедления этих процессов у обычных людей, нам нужно понять, что же происходит в клетках, в том числе в стволовых клетках, на уровне ДНК.
Прежде чем начать обсуждать возрастные нарушения процесса клеточного деления, давайте вновь обратимся к школьной биологии и вспомним центральную догму:
ДНК → РНК → белок
Эта формула означает, что клеточная ДНК служит основой для синтеза матричной (информационной) РНК (мРНК), которая затем транслируется в белок. Каждый элемент этой схемы имеет специфические характеристики, позволяющие ему наилучшим образом выполнять свою работу. ДНК должна надежно хранить информацию и иметь возможность реплицироваться без ошибок. РНК должна динамическим образом передавать специфические фрагменты этой информации в нужное время. А белки главным образом являются рабочими лошадками клетки.
ДНК и РНК похожи между собой – обе молекулы состоят из нуклеиновых кислот, но ДНК стабильнее, поскольку представляет собой двойную нить и менее активно вступает в реакции, чем РНК. В человеческих клетках ДНК обернута вокруг белков, называемых гистонами, а гистоны упакованы в нуклеосомы, из которых далее складываются хромосомы. Упаковка в нуклеосомы защищает ДНК и обеспечивает ей компактную форму, позволяя невероятно длинным молекулам помещаться в крохотном пространстве, пока не возникнет необходимость транскрибировать гены в последовательности мРНК.
Молекулы мРНК – более динамичные, временные и разрушаемые сигналы, функция которых – превращать генетическую информацию ДНК в белки в правильном месте и в правильное время. (Может быть, вы помните об этом, если вам делали прививку от COVID вакцинами Pfizer или Moderna: в ваши клетки вводили мРНК, которая производила спайковый белок и затем быстро расщеплялась.) Белки, которые синтезируются на основе мРНК, необходимы для реализации всей работы в клетке, такой как ферментативные реакции или построение клеточных структур и их частей.
Главная функция ДНК – кодировать гены и ограничивать возможные изменения (мутации), которые со временем возникают в ее последовательности. Изменения последовательностей генов в соматических клетках (не клетках зародышевой линии), кроме стволовых клеток, сказываются в основном только в конкретной ткани, тогда как изменения ДНК стволовых клеток могут повлиять на делящиеся ткани, а мутации зародышевых клеток приводят к перманентным изменениям, поскольку передаются потомкам. Мутагенез затрагивает оба процесса. У человека изменения в ДНК могут вызывать тяжелые последствия, включая генетические заболевания, рак и даже смерть. Однако эволюция и адаптация тоже происходят в результате мутагенеза. Мутации сформировали человека как вид, и они же определяют различия, которые придают каждому из нас индивидуальные черты и позволяют отличаться друг от друга. (Однако мутации в ДНК не помогут нам превратиться в Человека-паука или людей-икс – это, конечно же, преувеличение.) Полиморфизм единичных нуклеотидов (SNP), который выявляют с помощью метода полногеномного поиска ассоциаций (GWAS), представляет собой именно такой тип мутаций, и некоторые из SNP связаны с чрезвычайно большой продолжительностью жизни.
Чтобы подготовить себе замену, клетки должны копировать свою ДНК, и важно, чтобы копии были точно такими же, как оригинал. Иными словами, все основания A, T, C и G должны стоять точно в таком же порядке, как в исходной последовательности, и в этом заключается красота спаривания оснований: поскольку A всегда спаривается с T, а C – с G, наличие двойной нити ДНК, образованной за счет спаривания нуклеотидов из противоположных нитей, позволяет репликационному комплексу считывать обратную последовательность и немедленно понимать, как создавать точную копию прямой последовательности. Комплементарность двух нитей ДНК – главное свойство этой молекулы, которое обеспечивает ее функцию матрицы для копирования. Именно это открытие стало моментом истины, когда на основании структурных данных, полученных Розалинд Франклин в ходе кристаллографических исследований, стало понятно, как это происходит. ДНК изначально содержит инструкции для копирования самой себя, нужно только разделить ее на отдельные нити, и соответствующие ферменты принесут комплементарные нуклеотиды (A для T, C для G) и соединят их в новую последовательность.
Иногда последовательности ДНК изменяются, не вызывая серьезных последствий. Например, это касается изменений в участках ДНК, не кодирующих и не регулирующих активность генов; кроме того, мутации не оказывают значительного влияния, если не затрагивают последовательность нуклеотидов, описывающую последовательность белка или участвующую в каком-то важном специфическом процессе, скажем, в связывании транскрипционного фактора или сплайсинге РНК. Часто SNP встречаются в участках, последовательность которых не играет важной роли, поскольку они не влияют на результат, и поэтому эволюционный отбор на них не действует. Кроме того, поскольку для описания 20 аминокислот используется 61 трехбуквенный кодон (последовательность трех нуклеотидов), одна аминокислота может кодироваться несколькими кодонами (3 из 64 кодонов представляют собой стоп-кодоны), что создает избыточность. Если изменение в кодоне не приводит к замене аминокислоты (синонимическая мутация), результирующий белок будет таким же.
Но в целом клетка многое делает для соблюдения точности репликации ДНК. Есть столько же механизмов исправления ДНК, сколько возможных путей изменения. Клетка подвержена влиянию как внутренних (эндогенных), так и внешних (экзогенных) факторов. К нарушениям эндогенной природы относятся такие ошибки при репликации ДНК, в результате которых происходит неправильное спаривание нуклеотидов и двунитевые разрывы молекул ДНК. К этой же категории относятся наши старые знакомые – повреждения, вызванные влиянием АФК, о которых мы говорили в связи с реакциями окисления ДНК в митохондриях. Ультрафиолетовое, рентгеновское и гамма-излучение, а также токсичные вещества происходят из внешних источников и вызывают целый ряд химических реакций, повреждающих ДНК: окисление, алкилирование, замены в основаниях (деаминирование, депуринизация), ошибочное спаривание, образование громоздких аддуктов, а также одно- и двунитевые разрывы. Не много ли? Действительно много, даже для вполне стабильных молекул. Каждый нуклеотид в составе ДНК может изменяться разными способами, и нить может разрываться. А поскольку мы не супергерои, лучшее, что мы в состоянии сделать, чтобы выглядеть молодо, – это избегать повреждения ДНК под действием УФ-излучения; как советовала выпускникам 1997 года журналистка из Chicago Tribune и обладательница Пулитцеровской премии Мэри Шмик: “Пользуйтесь солнцезащитным кремом”[1].
Для исправления повреждений каждого типа (репарация ошибочного спаривания, потеря нуклеотидов и потеря оснований в поврежденных участках ДНК) существуют специальные белки и комплексы, а для репарации путем негомологичного соединения концов и гомологичной рекомбинации служит сама последовательность ДНК[2]. Кроме того, в определенные моменты времени клетки выдерживают паузу (в так называемых контрольных точках клеточного цикла), чтобы затормозить деление и оставить время на репарацию ДНК. Я не буду объяснять особенности всех механизмов репарации ДНК, но вы можете представить себе важность точной репликации ДНК на основании того факта, что клетки направляют гигантское количество энергии и используют множество механизмов репарации, чтобы избавиться буквально от всех ошибок, которые могут возникать.
Долгое время истинной проблемой старения считалось повреждение ДНК под действием АФК. Теория старения, связанная с повреждением ДНК, исходит из того, что главной причиной старения являются неисправленные повреждения ДНК, и в поддержку этой точки зрения, конечно же, есть доказательства, в частности полученные при изучении возрастных заболеваний, связанных с функционированием ДНК или клеточного ядра[3]. Некоторые болезни, сопровождающиеся быстрым старением (прогерии), вызваны нарушениями механизмов репарации ДНК[4], тогда как другие связаны с изменениями ядерной оболочки и сборкой хроматина. Нарушение механизмов репарации ДНК приводит к разнообразным фенотипам, но многие дефекты вызывают последствия, которые как минимум отчасти напоминают ускоренное старение[5]. Все еще остается дискуссионным вопрос, можно ли сравнивать прогерии с нормальным старением, однако изучение заболеваний этого типа действительно проливает свет на важные аспекты функционирования клеток.
Для здоровья и нормального функционирования организмов репарация ДНК должна происходить постоянно, и некоторые прогерии связаны с тяжелыми нарушениями конкретных элементов репарации ДНК. Синдром Вернера – пример ускоренного старения взрослых людей, который выражается в ранней седине, старении кожи, атрофии и атеросклерозе и обычно начинается в двадцатилетнем возрасте. Белок WRN представляет собой геликазу RecQ (отвечающую за развертывание ДНК), необходимую для репарации двунитевых разрывов ДНК и, возможно, окислительных повреждений ДНК. Синдром Блума – еще одно заболевание, связанное с функционированием геликаз из семейства RecQ (RECQL3). Аналогичным образом синдром Коккейна (или Нил – Дингуолл) вызван дефектом гена ERCC8 – важного гена репарации, необходимого для исправления повреждений под действием УФ-излучения или свободных радикалов (возможно, вы помните из предыдущих глав, что ERCC8 также был выявлен в некоторых исследованиях с применением полногеномного поиска ассоциаций в связи с изучением долгожительства у людей и животных). Ультрафиолетовые лучи настолько вредны для людей с пигментной ксеродермой, что при солнечном свете эти люди не могут выходить на улицу; у них нарушается процесс восстановления удаленных нуклеотидов – еще один вариант повреждения ДНК. Некоторые нарушения бывают вызваны дисфункцией митохондрий и исчерпанием запасов NAD+[6].
Вероятно, самые тяжелые прогерии связаны не с нарушением репарации ДНК, а с проблемами целостности ядра, клеточного деления и экспрессии генов. При прогерии Хатчинсона – Гилфорда (ХГ) быстрое старение начинается с малых лет; больные дети редко доживают до подросткового возраста и погибают главным образом из-за проблем со стороны сердечно-сосудистой системы. Замена триплета GGC на GGT в гене LMNA (ламин A) приводит к образованию усеченной формы белка прогерина[7]. Этот укороченный белок вызывает морфологические аномалии ядра и проблемы упаковки ДНК в виде гетерохроматина. Кроме того, экспрессия прогерина является биомаркером старения нормальных клеток кожи[8], что показывает, что его роль в старении связана не только с прогерией ХГ. Недавно в исследованиях прогерии ХГ было сделано два важных открытия. Исследователи из группы Дэвида Ли (Институт Брода, Массачусетский технологический институт) использовали адениновое основание для корректировки доминантно-негативной мутации (C – T) в LMNA в культуре фибробластов пациентов и в трансгенных мутантных мышах, и это восстанавливало жизнеспособность мышей и продолжительность их жизни[9]. Другая исследовательская группа использовала систему CRISPR/Cas9 для экспрессии прогерина с целью моделирования прогерии ХГ, а затем восстанавливала экспрессию ламина A в кардиомиоцитах на более поздних этапах жизни. Возобновление экспрессии оказывало благотворное влияние на животных, что позволяет надеяться на возможность разработки метода борьбы с этим тяжелым недугом[10]. Очень хочется верить, что мы наконец сможем избавиться от столь страшного заболевания.
Перечисленные болезни ускоренного старения относятся к разряду сегментарных прогерий, поскольку у пациентов наблюдаются некоторые (но не все) признаки нормального старения. Удивительно, что, хотя прогерии имеют общую характеристику (нарушение репарации ДНК), заболевания этой группы различаются и поражают различные ткани и в разные периоды жизни. У нас нет сомнений, что репарация ДНК и регенерация клеток играют важную роль в поддержании функции клеток с возрастом, однако связь между прогериями и нормальным старением не установлена окончательно.
Репарация ДНК – один из клеточных механизмов контроля качества. Другая стратегия преодоления старения заключалась бы просто в замене поврежденных клеток новыми. Этот подход позволил бы не только избежать старения, но и быстро залечивать раны и восстанавливать ткани, как это делал Росомаха (однако без всяких военных экспериментов). Некоторые животные действительно блистательно умеют это делать. Например, на школьных уроках биологии вы могли слышать о плоском черве планарии; если разрезать это маленькое существо на части, каждая часть даст начало целому новому животному. Эта способность планарий объясняется тем, что у них во всем теле есть специализированные клетки, называемые стволовыми клетками, из которых образуются все остальные клетки, так что они могут постоянно обновляться и формировать новые ткани.
Различия в скорости регенерации могут вносить вклад в различия в продолжительности жизни, и, возможно, некоторые наиболее долгоживущие виды живут так долго именно благодаря усиленной регенерации. Например, данную стратегию применяют многие виды пресноводных гидр, которые “избегают старения” путем непрерывного сбрасывания клеток и обновления тела за счет трех типов стволовых клеток[11], а морские существа для поддержания гомеостаза тканей при старении используют другие механизмы[12]. Возникает резонный вопрос, в какой момент эти существа перестают быть самими собой и становятся собственными клонами, если со временем все их клетки заменяются новыми, как деревянные доски на корабле Тесея. Аналог Бенджамина Баттона в животном мире, “бессмертная медуза” Turritopsis dohrnii, доводит эту способность до абсолюта, доживая до взрослой стадии, а затем возвращаясь к молодому состоянию, и этот цикл повторяется бесконечно. Хотя большинство из нас предпочли бы не возвращаться в среднюю школу и вряд ли захотели бы создавать собственные клоны[69], чтобы жить дольше, регенерация клеток – прекрасная стратегия для поддержания молодости тканей.
Экстремофилы: природные супергерои
На самом деле нас окружают реальные супергерои, но они не такого размера, чтобы их снимали в кино. Экстремофилы – это организмы, которые живут на Земле в самых суровых условиях: в термальных источниках в глубинах океана, в озерах с высоким содержанием соли и щелочи, в жерлах вулканов с кислыми и серными испарениями, в горнорудных шахтах, в условиях высочайшего давления в Марианской впадине, в экстремальной сухости пустынь и даже в условиях супергравитации. Один такой экстремальный организм, Thermus aquaticus, произвел революцию в молекулярной биологии. С помощью его термостабильной полимеразы Taq впервые удалось осуществить циклические полимеразные цепные реакции (ПЦР) без остановок (циклическое повышение температуры, необходимое для денатурации ДНК, не убивает полимеразу Taq, в отличие от полимераз из нормальных бактерий)[70], и мы используем варианты этого процесса в большинстве современных методов клонирования и секвенирования, включая тесты ПЦР на COVID, которые вы наверняка делали. Возможно, вы также знаете о бактериях и археях, способных жить в растворах с высокой концентрацией солей, поскольку именно галофильные археи придают розовый цвет кристаллам дорогой соли.
Организмы с такими экстремальными способностями – вдохновляющий пример супергероев: они адаптировались к выживанию во всех условиях, в которых другие организмы должны погибнуть. Например, бактерия Deinococcus radiodurans научилась не только выживать при высушивании, но, что еще более удивительно, избегать мутаций от УФ и ионизирующего излучения на большой высоте[71]. Бактерия защищает свою ДНК аналогично тому, как делает резервный жесткий диск: она создает много копий генома (четыре в стационарном состоянии и в десять раз больше при делении) и постоянно осуществляет рекомбинацию, так что информация никогда не теряется, сколько бы разрывов ни возникало в ДНК. (Забавно, что D. radiodurans, судя по всему, эволюционировала так, чтобы не эволюционировать.) Сначала D. radiodurans активно изучали на Земле в условиях вакуума и под действием излучения, а затем на Международной космической станции проверяли ее способность выживать в космосе, и выяснилось, что бактерия может ожить даже через три года! По-видимому, это возможно за счет сочетания рекомбинации ДНК и наличия внешних слоев клеток, защищающих внутренние клетки. Некоторые виды цианобактерий используют аналогичный механизм выживания, создавая защитные слои клеток, и выживают в горах, где подвергаются интенсивному воздействию солнечного излучения. Передача ДНК между отдельными клетками с помощью везикул и последующая рекомбинация, вероятно, используются для репарации ДНК в некоторых видах термофильных архей[72] и являются еще одним способом решения проблемы.
Но мои любимые экстремофилы (конечно, после C. elegans в диапаузе) – это крохотные многоклеточные эукариоты тихоходки (“водяные медведи”), пожалуй, самые невероятные микроскопические супергерои, не боящиеся стресса. Вы помните, что Человек-Муравей обнаружил этих маленьких пловцов, когда попал в “квантовый мир”? В реальной жизни эти микроскопические животные обитают в болотах, имеют четыре пары ног, позволяющих им медленно передвигаться (отсюда и название), и способны выживать в самых разных условиях: во льду, в кипящей воде, при высыхании, при высокой солености, под действием УФ и рентгеновских лучей. Для этого они исторгают из себя воду и переходят в метаболически неактивное, хорошо защищенное криптобиотическое состояние (так называемый “бочонок”; это состояние напоминает диапаузу C. elegans, но только еще более устойчивое), в котором могут пребывать годами. Тихоходки, как и Deinococcus, выживают в космосе: после пребывания в открытом космическом пространстве под влиянием прямого солнечного света криптобиотические формы вновь оживают при добавлении воды. Прямо скажем, плохо, что в 2019 году при посадке на Луну разбился израильский луноход, на борту которого находился цифровой архив человеческих знаний, содержащий ДНК и “бочонки”. Тихоходки могли заразить поверхность Луны, однако для их оживления нужна вода.
Некоторые экстремофильные организмы способны пребывать в таком защищенном состоянии десятилетиями или даже дольше. Рекордсменом считается спорообразующая и устойчивая к соли бактерия Bacillus, извлеченная из глубокой шахты в Карлсбаде, в штате Нью-Мексико, из кристаллов соли возрастом 250 миллионов лет, относящихся к пермской формации Соладо. И эта древняя бактерия Bacillus была возвращена к жизни из криптобиотической споры[73]. Выживание и восстановление таких древнейших организмов возвращает к мысли о межпланетных перелетах. Может ли быть, что мы обязаны своим появлением на Земле именно таким экстремофилам? Ведь некоторые из них могли выжить в суровых условиях межпланетного перелета на метеоритах[74]. Но даже если это не так, от этих организмов мы можем научиться чему-то, что поможет нам лучше переживать старение или хотя бы изменения климата[75].
Стволовые клетки имеются не только у необычных обитателей моря и супергероев, они играют важнейшую роль в нормальном функционировании обычных людей на протяжении всей жизни. Изучение молекулярных механизмов, которые эти организмы используют для обращения своего развития, и понимание, как воздействовать на регуляторы этих процессов в ключевых клетках, поможет нам научиться восстанавливать некоторые человеческие ткани, в наибольшей степени подверженные старению. В частности, клеткам кожи, печени, выстилки кишечника и крови для нормальной работы требуется регенерация, а когда они перестают функционировать, обновление больше не происходит. Наверное, вы уже слышали о стволовых клетках и о тех возможностях, которые они открывают перед нами в отношении продления жизни (а также смехотворные обманчивые заявления об их использовании в “антивозрастных кремах” и других сомнительных продуктах), но какова их функция в обычной жизни?
Прежде всего, существует несколько типов стволовых клеток. Стволовые клетки зародышевой линии, как мы уже выяснили, могут давать начало целому животному и являются предшественниками сперматозоидов и яйцеклеток; они должны оставаться неповрежденными, чтобы производить потомство без мутаций. На них похожи эмбриональные стволовые клетки (ЭСК), но к этой группе обычно относят только специфические клетки, изъятые из человеческих эмбрионов. ЭСК важны потому, что являются “плюрипотентными”, иными словами, они способны превращаться в клетки любой ткани и, следовательно, играют важную роль в изучении самых разнообразных болезней, вот почему о них часто рассказывают в новостях. Периферические “соматические” стволовые клетки (не из зародышевой линии) взрослого существа делятся и превращаются в специфические типы клеток и тканей. Стволовые клетки делятся двумя путями: асимметричное деление (как у клеток дрожжей) приводит к образованию дочерних клеток, которые служат для поддержания и репарации тканей, симметричное деление позволяет произвести новые стволовые клетки на будущее. Нарушение любого из этих механизмов приводит к тяжелым заболеваниям. Эти клетки нужны в организме постоянно, поскольку они помогают залечивать раны, восстанавливать поврежденную печень и восполнять запасы клеток крови. Нейральные стволовые клетки (НСК), судя по всему, играют критическую роль в поддержании активности нейронов и когнитивной функции. С возрастом НСК теряют способность производить предшественников нейронов, называемых нейробластами, и начинают производить больше вспомогательных клеток – астроцитов. С учащением случаев нейродегенеративных заболеваний усиливается интерес к изучению возможностей поддержания пула НСК.
Инженерным путем был создан удивительный тип стволовых клеток, названных индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками (ИПСК), которые происходят из обычных постмитотических дифференцированных клеток, но генетическим путем возвращены к состоянию стволовых клеток. В 2006 году исследователи из лаборатории Синьи Яманаки показали, что введение всего четырех транскрипционных факторов (Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc, или OSKM, теперь их называют факторами Яманаки) в фибробласты мышей, а позднее и в фибробласты взрослого человека или эмбриона позволяло превратить фибробласты в плюрипотентные клетки; иными словами, фибробласты получали способность дифференцировать (превращаться) в другие клетки[13]. Такие ИПСК можно “передифференцировать” в клетки того типа, который вы собираетесь изучать. Кроме очевидных возможностей клинического применения, дополнительное преимущество заключается в том, что можно, например, взять клетки кожи пациента с болезнью Паркинсона или с другим заболеванием и превратить их для экспериментальных целей в нейроны, что избавляет от необходимости извлекать нейроны пациента[14]. Этот тип клеток полезен для персонифицированной медицины, поскольку их генетическое строение такое же, как у клеток их хозяина, а значит, их можно применять в том числе в терапевтических целях, избегая этических проблем, связанных с использованием ЭСК.
Появляются чрезвычайно интересные данные, указывающие на возможность поддерживать молодость клеток за счет их перепрограммирования с помощью экспрессии факторов Яманаки, в частности, перезапустить возрастные часы как минимум в нескольких специфических типах клеток[15]. В 2016 году в лаборатории Хуана Карлоса Исписуа Бельмонте было показано, что циклическая индукция экспрессии факторов Яманаки у модельных мышей с преждевременным старением (ламин А) ослабляла проявления старения и увеличивала продолжительность жизни, а частичное перепрограммирование клеток с помощью этих факторов улучшало показатели старения в клетках мыши и человека[16]. Это исследование чрезвычайно интересно, поскольку позволяет предположить, что такое перепрограммирование может принести пользу даже пожилым животным. Со времени публикации статьи в 2016 году было проведено “омоложение” хондроцитов и мышечных стволовых клеток с помощью частичного перепрограммирования путем циклической или кратковременной экспрессии OSKM или OSK. Перепрограммирование можно проводить и в нейронах – по крайней мере в периферических нейронах; экспрессия трех из четырех факторов Яманаки в периферических ганглионарных клетках сетчатки обращала развитие слепоты в модели глаукомы[17]. Кроме того, перепрограммированию поддаются нейроны как минимум в одной части мозга мыши – в зубчатой извилине: экспрессия факторов Яманаки в организме взрослой мыши замедляла вырождение нейронов и возрастные эпигенетические изменения и, по-видимому, в какой-то степени улучшала предметное распознавание (один из видов памяти) у мышей среднего возраста (10 месяцев)[18]. Предстоит показать, сохранятся ли эти улучшения и дальше (как минимум 24 месяца у мышей) и проявляются ли они в отношении других познавательных способностей. В любом случае применение стволовых клеток для развития тех или иных терапевтических подходов за последние годы продвинулось из разряда научной фантастики чуть ближе к реальной жизни, хотя нельзя забывать об опасности индукции опухолевых процессов[76]. Эта область исследований быстро развивается – как в академическом, так и в биотехнологическом плане, так что вскоре мы можем стать свидетелями применения ее достижений в борьбе против старения.
Стволовые клетки живут не бесконечно. Например, мы рождаемся примерно с 20 тысячами стволовых клеток крови (гемопоэтических стволовых клеток, ГСК) и постоянно используем около тысячи из них для восстановления ресурсов, а возобновляются они каждые 25–50 недель. Но в этих клонах накапливаются соматические мутации, и когда таких мутаций становится слишком много и ДНК повреждается или когда теломеры укорачиваются слишком сильно, клетки умирают, уменьшая запас стволовых клеток. В 2005 году умерла стопятнадцатилетняя голландка Хендрике ван Андель-Шиппер (самый старый человек на Земле на тот момент), завещавшая свое тело науке, чтобы ученые могли разобраться, что помогло ей прожить так долго. Анализ частоты встречаемости мутантных аллелей показал, что на момент смерти примерно две трети белых клеток крови женщины были потомками всего двух стволовых клеток![19] Поскольку мы начинаем жить с 20 тысячами таких клеток, очевидно, что их запас исчерпывается.
На протяжении многих лет считалось, что клетки можно культивировать на чашках (in vitro) сколь угодно долго, нужно только поддерживать их деление, добавляя питательные вещества (обычно в виде животной сыворотки), и они будут прекрасно жить. Но в 1961 году исследователь из Института Уистара в Филадельфии Леонард Хейфлик подверг сомнению это предположение. Он проверил гипотезу о том, что клетки позвоночных животных бессмертны и способны существовать бесконечно. Он тщательно следил за делением клеток и установил, что клетки млекопитающих могут делиться лишь ограниченное число раз (40–60), а потом теряют эту способность (наступает “репликативная старость”). Это противоречило тогдашним представлениям, поскольку считалось, что процесс деления бесконечен, но Хейфлик показал, что кажущееся бессмертие объяснялось заражением клетками из сыворотки, которую использовали в качестве питательной среды: время от времени в среду непреднамеренно вносили новые клетки. (Ой!) На самом деле без заражения новыми клетками исходные клетки со временем теряют способность расти и делиться, “стареют” и умирают[20].
Позднее выяснилось, что предел Хейфлика связан главным образом с укорочением теломер – концевых участков хромосом. Легко понять, как происходит репликация длинной цепи ДНК, пока вы не добираетесь до концов хромосом, когда необходимо действовать иначе. Дело в том, что для репликации ДНК нужен сложный аппарат, использующий информацию от обеих нитей за пределами участка репликации. В каждом раунде репликации воспроизводимый участок укорачивается – это так называемая “проблема концевой репликации”. Если нельзя скопировать фрагмент до самого конца, с каждым раундом репликации хромосома постоянно укорачивается. Клетка реплицирует свои хромосомы при каждом делении, но на концах это сделать трудно, так что при каждом делении она вновь теряет концевой участок, а хромосомы с очень короткими концами неустойчивы. Если укорочение затрагивает важную последовательность, такую как участок гена или регуляторная область, для клетки это становится серьезной проблемой. Чтобы этого не происходило, хромосомы имеют на концах специфические последовательности, называемые теломерами (как маленькие колпачки на концах шнурков), которые их защищают. “Защитные колпачки” представляют собой длинные последовательности, составленные из тысячекратно повторяющихся фрагментов (например, CCCCAA), образующих на концах хромосом длинные участки (11 тысяч пар оснований!). Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джек Шостак были удостоены Нобелевской премии за открытие теломеразы – специфического фермента, ответственного за обновление этих повторяющихся последовательностей на концах хромосом и позволяющего сохранять длину хромосом в делящихся клетках[21]. Но несмотря на все усилия теломеразы, с возрастом теломеры все же укорачиваются; при снижении уровня теломеразы защитный процесс замедляется, и это в конечном итоге вызывает старение клетки. Наличие предела Хейфлика объясняется тем, что по мере снижения уровня теломеразы с возрастом происходит замедление защитных процессов, что и приводит к старению клетки.
Поскольку активность теломеразы и длина теломерных последовательностей уменьшаются с возрастом, теломеры считаются одним из ключевых факторов, влияющих на продолжительность жизни. Однако мы все еще не знаем, приведет ли увеличение количества теломеразы или удлинение теломерных последовательностей к увеличению продолжительности жизни[22]. Например, мутант C. elegans clk-2 с мутацией гомолога теломер-связывающего белка Tel2p имеет короткие теломеры, но живет долго, однако, возможно, это связано с тем, что повреждение ДНК в зародышевых клетках вызывает системную реакцию противодействия стрессу[23]. Кроме того, длина человеческих теломер варьирует в гораздо более широких пределах, чем можно было бы объяснить их укорочением при всех делениях клеток. А при сравнении различных модельных млекопитающих и человека выясняется, что уровень экспрессии и активность теломеразы обратно пропорциональны продолжительности жизни, и все это мешает вывести однозначную корреляцию между длиной теломер и функцией теломеразы с одной стороны и продолжительностью жизни – с другой.
Однако совершенно очевидно, что нарушение функции теломеразы или короткие теломеры оказывают негативное влияние на состояние клетки. Интересно, что теломеры укорачиваются при повышенном уровне стресса. Блэкберн, Илисса Ипл и их коллеги из Калифорнийского университета в Сан-Франциско показали, что финансовые трудности, социально-экономическое давление и стрессы городской жизни коррелируют с укорочением теломерных последовательностей в иммунных клетках мужчин афроамериканского происхождения среднего возраста, что указывает на возможность ускоренного старения людей из этой группы[24]. Напротив, лейкоциты жителей полуострова Никоя в Коста-Рике (одна из “голубых зон”, которые я упоминала выше) имеют более длинные теломеры, чем лейкоциты жителей других районов Коста-Рики, даже с учетом возрастного фактора[25].
Длина теломерных концов – не единственный параметр, ограничивающий продолжительность жизни старой делящейся клетки. Как и для мелких собачек или клеток с мелкими ядрышками, для обеспечения бесконечного деления клеток справедлив принцип “чем меньше, тем лучше”[26]. Для почкующихся дрожжей и стволовых клеток млекопитающих просматривается корреляция между увеличением размера клетки и снижением потенциала пролиферации: иными словами, чем крупнее (и старше) становится клетка, тем меньшим пролиферативным потенциалом она обладает. Это противоречит интуиции, но обычно стволовые клетки мелкие, а стареющие клетки – крупные[27]. В лаборатории Анжелики Эймон в Массачусетском технологическом институте было показано, что при наличии повреждений в ДНК гемопоэтические стволовые клетки достигают большего размера, при этом клеточный цикл останавливается, но синтез белка и рост продолжаются[28]. Один из результатов увеличения объема клетки: клеточная цитоплазма оказывается разбавленной, поскольку количество белка и РНК в ней не увеличивается пропорционально объему. Неудивительно, что размер ядрышка (не имеющей мембраны органеллы, в которой происходит синтез белка и размер которой тоже обратно пропорционален продолжительности жизни)[29] увеличивается также и в стволовых клетках при старении и при накоплении повреждений в ДНК. Возникает логичный вопрос: если мелкие ГСК функционируют лучше, нельзя ли заставить их оставаться мелкими, чтобы работать дольше? Оказывается, сохранение малого размера ГСК не обеспечивает поддержания их функции. Обработка рапамицином для ингибирования mTOR (в результате чего подавляется синтез белка и рост клеток) предотвращала рост ГСК, индуцированный облучением (без исправления повреждений ДНК), и частично восстанавливала пролиферативную функцию. Однако рапамицин не может обратить увеличение размеров старых ГСК – по-видимому, у этого эффекта есть предел[30]. Остановка клеточного цикла перед вхождением в фазу синтеза ДНК (S-фаза) с помощью фармакологических препаратов также улучшает функцию ГСК, так что, возможно, сочетание этих воздействий могло бы замедлить исчерпание стволовых клеток.
Почему клетки не изобрели механизм бесконечного функционирования? Во-первых, если наиболее серьезные дефекты возникают уже после размножения или если есть преимущества для развития, за которые приходится расплачиваться только в поздние периоды жизни (помните теорию антагонистической плейотропии?), нет и эволюционного давления, заставляющего клетки жить дольше, о чем мы уже говорили раньше. Энергия, необходимая для беспрестанной борьбы с повреждениями ДНК, используется для других нужд и только до тех пор, пока животное способно нормально воспроизводиться. Другое объяснение заключается в том, что потеря стволовых клеток сопряжена с накоплением неисправленных повреждений ДНК. Несмотря на наличие разнообразных механизмов репарации ДНК, после многочисленных делений в ДНК неизбежно появляется какое-то количество повреждений. И если не происходит репарации ДНК, а клетки продолжают делиться, поврежденные клетки могут выйти из-под контроля, в частности, превратиться в раковые клетки. (Очевидно, что многократное копирование копий может привести к ошибкам.) Хотя мы воспринимаем старение в негативном ключе, на самом деле этот процесс необходим для уничтожения клеток с накопившимися нарушениями. Следовательно, старение клеток следует воспринимать как важнейший механизм подавления роста опухолей, который не позволяет раковым клеткам захватить власть. Усиление выработки теломеразы могло бы стать механизмом для поддержания регенерации тканей, но поскольку теломераза не помогает в репарации ДНК, это воздействие должно быть сбалансированным с учетом риска развития рака. Возможно, лучшим рецептом была бы активизация теломеразы при замедлении клеточного цикла, позволяющего осуществить репарацию и замедлить синтез белков.
В норме клетки способны исправлять повреждения в ДНК благодаря наличию в клеточном цикле нескольких “контрольных точек”: если обнаруживаются повреждения, деление клетки замедляется, чтобы было время на репарацию ДНК. Накопление неисправленных повреждений приводит к другому состоянию, называемому сенесценцией, или клеточным старением. Различные типы повреждений ДНК, такие как короткие или нефункциональные теломеры или нестабильность хроматина, а также сигналы стресса, например повышенный уровень опухолевых супрессоров p53 и p16[INK4a], вызывают остановку клеточного цикла, что, в свою очередь, может привести к сенесценции. Но стареющие клетки не только повреждены и нефункциональны, они начинают продуцировать факторы, не секретируемые нормальными здоровыми клетками. Впервые ассоциированный со старением секреторный фенотип (SASP) обнаружила Джудит Кампизи (Институт Бака)[31]. В активации SASP главную роль играют белки cGAS и STING, которые находят хроматин в цитоплазме[32]. Это логично, поскольку ДНК не должна свободно плавать за пределами ядра, и если она появляется в цитоплазме, это явный признак, что что-то не так. Еще один показатель нарушений – активация ретротранспозонов LINE1, которые ведут свое происхождение от вирусов и в норме подавляются белками RB1 и FOXA1[33]. (Хотя эта глава по большей части рассказывает о клетках млекопитающих, замечу, что повреждение ДНК запускает системные и неавтономные процессы также и у C. elegans, даже в неделящихся клетках; ответ на повреждения ДНК может усиливать общий ответ на стресс и увеличить продолжительность жизни[34].)
Стареющие клетки не только теряют способность делиться, но и приобретают некоторые специфические характеристики, не свойственные здоровым клеткам. У стареющих клеток меняется морфология, увеличивается “плоидность” (теряется контроль над регуляцией числа хромосом, что приводит к катастрофическим последствиям), они хуже сопротивляются стрессу. Они активны в метаболическом плане, но нефункциональны, у них меняется структура хроматина, функция митохондрий, характер экспрессии генов и набор синтезируемых белков. Кроме того, переход к сенесценции, по-видимому, необратим. Но одно дело, если бы стареющие клетки просто умирали, однако они еще и повреждают другие клетки в своем окружении (как Кроссбоунс, пытавшийся убить Капитана Америку с помощью спрятанной в одежде бомбы). Сенесцентные клетки токсичны для других клеток, потому что секретируемые ими вещества усиливают старение окружающих тканей[35]. Внеклеточные везикулы переносят микроРНК и другие элементы процессов SASP[36]. О наличии стареющих клеток свидетельствуют некоторые биомаркеры, в том числе регуляторы воспаления, такие как IL6, а также β-gal, металлопротеиназы и пониженный уровень экспрессии ламина B[37]. Ответ SASP индуцирует секрецию ростового фактора s, интерлейкинов, воспалительных цитокинов, хемокинов, IGF-связывающих белков, матриксных металлопротеиназ, белков внеклеточного матрикса и даже оксида азота (NO) и АФК – целую армию ядовитых веществ. Усиление воспаления и активное выделение воспалительных факторов послужили основанием для формулировки воспалительной теории старения. Хотя принято считать, что иммунная система помогает нам выживать, эта теория указывает на вышедший из-под контроля воспалительный ответ, который усиливается с возрастом и повреждает ткани. Кроме того, за счет усиленной пролиферации, подвижности и дифференцировки соседних (эпителиальных) клеток стареющие клетки способствуют опухолевым процессам – и это подтверждает тезис о важности гибели старых клеток для предотвращения развития опухолей.
Раз уж старые клетки настолько вредоносны, было бы неплохо научиться от них избавляться. Была разработана стратегия, которая позволяет отделять стареющие клетки от остальных с помощью специфических маркеров, а потом использовать лекарства, которые их уничтожают[38]. Как показывают многообещающие результаты, полученные в лабораториях Джудит Кампизи, Джеймса Киркленда и других исследователей, занимающихся поиском лекарств для уничтожения (сенолитические препараты) или модификации (сеноморфические препараты) старых клеток, существует возможность затормозить старение или блокировать некоторые из его самых неприятных проявлений (см. главу 17).
Наверное, самый странный способ продления жизни и сохранения молодости действительно находится на грани научной фантастики: речь идет о соединении кровеносных систем животных – так называемом парабиозе. Французский физиолог (а позднее дипломат во французском Индокитае) Поль Бер интересовался растворением газов в крови, например, на больших высотах и больших морских глубинах – его считают одним из основателей космических и глубоководных исследований и создателем гипербарических методов лечения[39]. В 1864 году Бер соединил кровеносные системы двух крыс – это был первый эксперимент по парабиозу[40].
Вдохновляющая идея использовать кровь для сохранения молодости имеет мрачную историю, запечатленную в фантастической литературе. Дракула Брэма Стокера пил кровь с целью омоложения. Впервые “Дракула” был опубликован в 1897 году – интересно, что Стокер писал роман как раз в то время, когда появился метод переливания крови, и это важно для повествования. (Группы крови были открыты Карлом Ландштайнером только в 1901 году, и, видимо, поэтому героиня романа Люси перенесла несколько переливаний крови от своих поклонников и не умерла.) В России лечение кровью привлекло внимание большевика Александра Богданова, который так загорелся этой идеей, что описал метод в романе-утопии о коммунистическом обществе на Марсе “Красная звезда” (Санкт-Петербург, 1908) и даже основал Институт переливания крови (наверное, нет ничего удивительного в том, что он и умер в результате неудачного переливания крови). Возврат к идее парабиоза в наши дни оказался не менее популярным и привлек внимание общественности. До такой степени, что в момент распространения слухов об инвестициях в компанию “Амброзия” (ныне уже закрытую), занимавшуюся переливанием крови молодых доноров состоятельным пациентам, в эпизоде сериала “Кремниевая долина” промелькнул директор какой-то компании, который у себя в гостиной переливал кровь от молодого спортсмена и называл его своим “кровавым мальчиком”[41].
Почти через 100 лет после экспериментов Поля Бера по парабиозу Клайв Маккей (помните его пионерские работы по пищевым ограничениям, о которых мы говорили в главе 7?) провел первые эксперименты по парабиозу с целью изучения старения, соединив кровеносные системы молодой и старой мыши (так называемый гетерохронический парабиоз; изохроническим парабиозом называют сращивание животных одного возраста, и это хороший контроль влияния самой процедуры сращивания). Маккей обнаружил, что после этого старая мышь выглядела моложе, а молодая, к сожалению, наоборот. В 1972 году Людвиг и Элашофф (Калифорнийский университет в Беркли) показали, что гетерохронический парабиоз увеличивал продолжительность жизни старых крыс более чем на четыре месяца[42]. На протяжении нескольких десятилетий этот франкенштейновский метод не применялся, поскольку животные погибали от “парабиотической болезни”, но недавно был возобновлен с целью изучения регенерации стволовых клеток; идея заключалась в том, что кровь молодых животных может стимулировать регенерацию.
Ренессанс в исследованиях парабиоза относится к началу 2000-х годов, когда Эми Уэйджерс из Стэндфордского университета начала использовать эту технику под руководством своего научного руководителя Ирва Вейсмана[43]. Возможно, такого бы не произошло, если бы Вейсман в юности в 1950-е годы не обучился этому методу, когда работал с патологоанатомами в своем родном городе. Уэйджерс изучала влияние гетерохронического парабиоза на омоложение стволовых клеток крови. Позже молодые исследователи Ирина и Майкл Конбой из соседней лаборатории Тома Рэндо стали применять метод для изучения регенерации клеток мышц и печени[44]. Они уже знали, что можно восстановить старую мышечную ткань, пересадив ее молодой мыши, но не наоборот. Это означало, что существует системный фактор, позволяющий осуществлять регенерацию, но с возрастом он изменяется. Действительно, с помощью гетерохронического парабиоза удавалось восстановить мышцу, поврежденную в результате ранения, благодаря активности хозяйских клеток-предшественников. Исследователи показали, что для воспроизведения эффекта достаточно сыворотки молодых животных. С помощью аналогичного подхода можно омолодить печень. С тех пор эта область исследований разрослась как на дрожжах благодаря обнаружению циркулирующих факторов, которые, по-видимому, поддерживают деление стволовых клеток, функцию мышц и даже активность головного мозга.
Из всех этих экспериментов следовало, что за подобные проявления омоложения (и старения) отвечают системные факторы из циркулирующей крови. Хотя впервые возможность восстановления тканей или поддержания их молодости за счет факторов крови была обнаружена при помощи гетерохронического парабиоза, теперь уже нет необходимости сращивать двух животных. (Впрочем, в 2021 году исследователи вновь осуществили долгосрочный – трехмесячный – гетерохронический парабиоз, а затем после разъединения животных на протяжении двух месяцев проводили измерения различных параметров и сравнивали их с результатами терапии по продлению жизни[45].) Эффект сращивания животных можно имитировать с помощью переливания плазмы молодого животного старому. Животные легче переносят эти эксперименты, чем реальное сращивание с объединением систем кровообращения, хотя получить плазму может быть нелегко.
Изучение влияния плазмы позволило ученым идентифицировать факторы, способные оказывать омолаживающее действие. Масс-спектрометрический анализ факторов плазмы помогает выявлять различия между белками и пептидами молодых и старых животных. Было установлено, что элементы сигнальных путей Notch и TGF-β, которые, как известно, участвуют в регуляции роста, представляют собой циркулирующие факторы, способные поддерживать стволовые клетки в разных стареющих тканях. Из работ Эми Уэйджерс и Ричарда Ли следовало, что фактор GDF11 помогает в регенерации стареющей мышцы сердца, обращая возрастную кардиомиопатию[46]. Эта работа вызывала вопросы (нечасто в заголовках статей встречается слово “обращает”), однако имела очевидное отношение к лечению больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями – одной из главных причин смерти пожилых людей. Выяснилось, что и другие факторы, идентифицированные в ходе предыдущих исследований старения, являются факторами крови, влияющими на регенерацию стволовых клеток; к ним относится гормон окситоцин, известный в связи с его ролью в формировании привязанности между матерью и ребенком, и активатор FGF21 под названием Klotho[77], про который уже несколько десятилетий назад стало ясно, что он связан со старением млекопитающих[47]. Некоторые разногласия в исследованиях старения отчасти были связаны с надеждой на появление лечения от старости и нейродегенеративных заболеваний, и в результате исследований гетерохронического парабиоза возникло несколько компаний, таких как Alkahest.
Еще одна активная область исследований – нейральные стволовые клетки (НСК); идея в том, что регенерация этих клеток может сыграть решающую роль в поддержании когнитивной функции в старости. Сол Вилледа (тогда еще аспирант) вместе с Тони Висс-Кори и Томом Рэндо в Стэнфорде с помощью гетерохронического парабиоза, а потом и плазмы крови показали, что факторы крови могут влиять на нейрогенез у взрослых животных. Это улица с двусторонним движением: когда молодая мышь получает плазму старой мыши, ее синаптическая пластичность снижается, и нарушаются некоторые аспекты обучения и памяти[48]. Используя методы протеомики и проверяя результаты экспериментальным путем, исследователи нашли шесть факторов, накапливавшихся у старых мышей и у молодых мышей в условиях гетерохронического парабиоза. Один из этих факторов, CCL11, также накапливается с возрастом в плазме и спинномозговой жидкости у человека, что делает его хорошей экспериментальной мишенью. Когда молодым мышам вкалывали CCL11, у них ухудшалась память, а анти-CCL11 блокировали этот эффект. Такой результат подтверждает, что циркулирующие факторы крови влияют на НСК и память и способны ухудшать память реципиента, что, конечно же, неожиданно. Следующая работа Вилледы и Висс-Кори позволяла сделать еще более удивительное предположение, что факторы крови от молодой мыши могут обращать когнитивные возрастные изменения у старых животных, улучшая память посредством активации CREB – одного из главных транскрипционных факторов, связанных с памятью (см. главу 14)[49]. Кроме того, в лаборатории Висс-Кори были идентифицированы белки плазмы крови пупочного канатика, которые улучшают функции мозга стареющих мышей. Выяснилось, что инъекции белка TIMP2 (тканевый ингибитор металлопротеиназы-2) повышали синаптическую пластичность и улучшали функцию гиппокампа и память старых мышей, а избирательное исчерпание TIMP2 блокировало эти улучшения[50]. В лаборатории Вилледы в Калифорнийском университете в Сан-Франциско позднее было показано, что мышь, выполняющая физические упражнения, продуцирует факторы крови, которые можно ввести ленивым мышам для улучшения памяти[51]. Понятно, что эти результаты очень важны для понимания роли факторов крови и того, как мы можем повысить вероятность сохранения здоровья и когнитивной функции в старости, – не говоря уже о том, чтобы дать надежду малоподвижным людям и как минимум не страдать от собственной лени.
Несколько лет назад Сола Вилледу и меня пригласили представить наши результаты на конференции в Солнечной долине, которую называют “летним лагерем для миллиардеров”. (Вы бы легко их узнали: кто-то из этих состоятельных ребят все время появляется в новостях, в пиджаке и с бейджем Солнечной долины, поскольку в холле постоянно дежурит фотограф, подлавливая управляющих компаниями – а вовсе не ученых.) Сол сделал прекрасный доклад о своих исследованиях по сохранению когнитивной функции у стареющих мышей за счет вливания крови молодых животных. Он объяснил заинтересованной публике, что путем передачи старым животным факторов, выделенных из крови молодых животных, он помог старым животным лучше справляться с различными заданиями на обучение и память. Вывод такой, что в крови есть какие-то факторы, которые изменяются с возрастом, и если мы их идентифицируем, то сможем давать их людям для сохранения когнитивных способностей. Эта идея не осталась без внимания. Вечером того же дня за ужином я сидела рядом с техническим директором одной компании, и мы обсуждали дневные выступления. Он оглядел сидящих вокруг миллиардеров и прокомментировал доклад Сола: “Мы все смотрим «Кремниевую долину»… Почему он просто не сказал о «кровавых мальчиках»?”
Какими бы сумасшедшими и фантастическими ни казались некоторые последние новости из области исследований долголетия – от убийства наших собственных умирающих клеток до переливания факторов крови старым животным, – они открывают новые возможности для борьбы с различными возрастными изменениями и другими болезнями. Однажды мы сможем использовать технологию CRISPR для исправления врожденных ошибок, которые влияют на метаболизм и репарацию ДНК, так что прогерии останутся только в воспоминаниях. Возобновляемые источники стволовых клеток будут дольше поддерживать функцию тканей. Факторы крови помогут замедлить старение и развитие нейродегенеративных заболеваний. Для замедления старения мы будем применять лекарства, не позволяющие стареющим клеткам оказывать токсическое действие на соседние ткани или полностью их уничтожающие. Но вспомните, что старение клеток, скорее всего, нужно для предотвращения неконтролируемого деления, так что при движении вперед нужно проявлять осторожность, чтобы в погоне за бессмертием не вызвать рак. Невзирая на риск, исследования стволовых клеток и факторов крови развиваются чрезвычайно бурно, и растет вероятность, что мы сможем воспользоваться какими-то из этих технических достижений еще при нашей жизни, даже если не все мы превратимся в супергероев.