Дарий подсылал к Александру отравителей и убийц – но тщетно. Персидский царь собрал стотысячное войско, сам возглавил его – и в горной местности, возле города Исса (на территории современной Турции, неподалеку от границы с Сирией) Александр атаковал персов. Войска у него было меньше, но воины Дария оказались зажаты между горами – и македонцы устроили хладнокровную резню противника. В решающий момент битвы Дарий дрогнул, бросил свою колесницу и с небольшим отрядом ускакал прочь. После этого у персов опустились руки. Александр захватил лагерь «царя царей», его жену и дочерей. После этого он отвечал на письма Дария свысока, с презрением, относился к нему как к подданному.

Последний удар по Дарию Александр нанес при Гавгамелах, на территории современного Ирака, окончательно сокрушив персов. Это случилось 1 октября 331 года до н. э. Вскоре Дария убили собственные подданные. Найдя его тело, Александр предал его земле с почестями. Сопротивление завоевателям еще оказывал провозгласивший себя персидским царем Бесс. Но наиболее кровопролитным оказалось противоборство с согдами и бактрийцами, которые втянули Александра в партизанскую войну. Он преодолел и это препятствие.