Термин «пробиотики» имеет весьма давнюю историю. Еще во времена Ильи Мечникова, более 100 лет назад, под этим термином понимали «живые микроорганизмы, полезные для здоровья хозяина». С тех пор в этом направлении было создано множество коммерческих препаратов, однако чаще всего основой их по-прежнему остаются такие бактерии, как лактобациллы, бифидобактерии, лактококки и некоторые стрептококки. Гораздо реже применяются некоторые дрожжевые грибки, непатогенные (неопасные) типы кишечной палочки и некоторые другие бациллы. В коммерческих масштабах рынок «живых биотерапевтических лекарств» тоже серьезно вырос, составив около 430 миллионов долларов в 2022 году. При этом среднегодовой темп роста данного показателя оценивается более, чем в 20 %, а к 2031 году мировой объем рынка планирует превысить 3 миллиарда долларов.

Долгое время не было ясности, в каких случаях можно все-таки считать конкретный вид микробов пробиотическим. Эта путаница вносила сложности в оценку эффективности разных пробиотиков. Поэтому из-за этих проблем с терминологией и сложностями трактовки в течение многих лет мировое врачебное сообщество относилось к теме пробиотиков с неоправданным скепсисом. Только недавно Всемирная организация здравоохранения и ООН пришли к четкому консенсусу, что же называется сегодня пробиотиком: это препараты живых микробов, которые в адекватных количествах приносят пользу человеку. Пребиотики – это уже не сами микробы, а химические вещества, которые поддерживают рост «полезных» микробов и таким образом положительно влияют на здоровье человека. К ним относят такие вещества, как некоторые фруктоолигосахариды и галактоолигосахариды. При комбинации в одном препарате пробиотиков (микробов) и пребиотиков (веществ) получаются синбиотики. Есть еще один совсем новый термин, предложенный известным российским ученым Борисом Аркадьевичем Шендеровым в 2009 году, а именно – метабиотики. Метабиотики представляют собой низкомолекулярные биологически активные вещества, продукты жизнедеятельности полезных микробов. К таким веществам относят короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), белки, пептиды, аминокислоты, полисахариды, пептидогликаны и сигнальные молекулы микробного происхождения. То есть все это то, что производят полезные микробы в составе нашего микробиома. Считается, что метабиотики несут в себе не меньшую пользу, чем пробиотики, в отсутствии каких-либо рисков.

В отношении большинства коммерчески доступных пробиотиков по-прежнему остаются одни и те же проблемы. Дело в том, что часто используются давно изученные виды бактерий. Новые же данные о «полезности» бактерий микробиома говорят о том, что есть и новые виды, в основном строгие анаэробы, требующие отсутствия кислорода для своего роста. Выделить и накопить такие полезные бактерии в коммерческих масштабах в лабораториях весьма непросто. К тому же, как было недавно доказано, защитные свойства многих полезных бактерий реализуются только «в коллективе» с другими микробами. Простыми словами – по отдельности защитные микробы не работают. Им нужен разнообразный коллектив определенных соседей, которые создадут для них в кишечнике комфортные условия, pH, наличие особых химических веществ. Часто именно по этой причине пробиотические микробы не в состоянии задержаться надолго в кишечнике после приема. Есть данные, что некоторые лактобациллы из пробиотиков уже не обнаруживаются в кишечнике через неделю после приема внутрь. Поэтому и новые разрабатываемые поколения пробиотиков представляют собой так называемые «микробные коктейли», из нескольких видов живых микробов, с целью создать у пациента в кишечнике сразу целое полезное сообщество защитных микробов.

Что еще важно понимать в отношении живых биотерапевтических препаратов, пробиотиков? Созданы определенные критерии их безопасного применения у людей. Для начала, микроорганизмы должны быть точно идентифицированы и классифицированы, а также быть живыми (жизнеспособными) к моменту их введения. Они должны быть исследованы на том организме, для которого они разработаны, то есть должны быть проведены клинические исследования с участием людей. Пробиотик, продемонстрировавший эффективность в отношении одного состояния или заболевания, может не быть эффективным в отношении других. Когда в инструкции к пробиотику вы видите название бактерий или грибков в его составе, помните, что разные штаммы одного и того же вида микробов обладают разными свойствами. Названия пробиотических штаммов могут быть весьма длинными. Вот пример, как микробы зашифрованы в названии на уровне рода, вида и штамма: Lactobacillus casei DN-114 001 или Lactobacillus rhamnosus GG. Немаловажно и то, что пробиотики могут быть зарегистрированы для коммерческого распространения и как лекарства, и как биологически активные добавки (БАДы).

Все уже привыкли к тому, что пробиотики назначаются при проблемах с кишечником. Но микробиом, как мы уже знаем, определяет и здоровье других локализаций, включая дыхательные пути и органы репродукции. Помогут ли пробиотики восстановить микробиом влагалища? Самое интересное то, что есть данные в пользу эффективности даже приема пробиотиков внутрь (через рот) для коррекции микробиома влагалища. Это используется в комплексном лечении нарушений после курсов антибиотиков, при бактериальном вагинозе. Однако наибольший восстановительный потенциал показали, конечно же, внутривлагалищные формы пробиотиков в виде свечей. Известны и хорошо изучены защитные лактобациллы, которые способны вытеснять из микробиома влагалища потенциально опасные микробы, включая кишечную палочку, гарднереллу и кандиду.

Ранее мы говорили о том, что состав микробиома носоглотки у детей связан с частотой болезни ОРВИ. У часто болеющих детей в микробиоме носоглотки снижено количество некоторых защитных бактерий, с общим свойством. Эти защитные микробы продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты. Считается, что эти вещества и являются ключевым фактором защиты от частых ОРВИ у детей. Сегодня в завершающих этапах разработки находятся и первые дыхательные пробиотики из живых защитных микробов. С другой стороны этого направления находятся широко распространенные препараты из группы «лизаты бактерий». Сегодня перечень таких препаратов широк и пользуется спросом в период роста заболеваемости ОРВИ. Если сказать простыми словами, лизаты – это препараты, полученные в результате расщепления или разрушения клеток опасных бактерий, возбудителей инфекций. По форме выпуска они бывают как в виде таблеток, капсул, так и в виде назального спрея. Несмотря на продолжающиеся дискуссии об эффективности, массовое применение этих лекарств для профилактики и лечения ОРВИ в России – уже свершившийся факт. Вообще, еще с 1950-х годов бактериальные лизаты безопасно применялись в Европе и Азии для профилактики ОРВИ. Принцип их работы весьма прост: компоненты клеток разрушенных бактерий выступают как своего рода препарат для стимуляции неспецифического иммунного ответа. В ответ на попадание этих «обломков» бактерий иммунитет «просыпается», начинает производить противовирусные интерфероны и цитокины (активные вещества). Больше всего данных об эффективности этих препаратов для профилактики рецидивов ОРВИ собрано в группе людей с бронхиальной астмой и другими хроническими заболеваниями легких.

Этот неспецифический компонент иммунитета вообще очень интересен! Ведь в вышеуказанном примере препарат состоит из «обломков» бактерий, а защищает он от рецидивов вирусных инфекций! Почему так? Дело в том, что это неспецифическое звено иммунитета не направлено против какого-либо конкретного микроба, оно защищает «в целом» от любых чужеродных микроорганизмов. Реализуется это звено защиты с помощью свободно плавающих в крови иммунных клеток (макрофаги, дендритные клетки, клетки естественные киллеры), которые «патрулируют» стерильные среды нашего организма. Как только с помощью специальных рецепторных структур эти патрульные распознают чужеродные структуры, то они с помощью сигнальных молекул привлекают на поле боя другие «боевые» клетки (нейтрофилы), чтобы уничтожить проникнувших агрессоров. Считается, что эволюционно – это древнейший иммунный механизм защиты у живых существ. Илья Мечников получил Нобелевскую премию в 1908 году за фагоцитарную теорию иммунитета. Вторым лауреатом в тот год стал Пауль Эрлих, основоположник учения об антителах, то есть автор гуморальной теории иммунитета. И если сначала в умах научного мира эти теории противоречили друг другу, то позже стало ясно, что это два неотъемлемых компонента иммунной системы, как клетки, так и антитела. Илья Мечников создал идею поглощения особыми клетками (фагоцитами) чужеродных микробов, наблюдая как фагоциты морских звезд поглощали шипы мандаринового дерева. Тогда же он обосновал то, что это клеточно-опосредованный механизм защиты, а не питания клеток, как считали многие до этого.

Кстати, до сих пор это неспецифическое звено иммунитета играет очень большое значение. Например, врачи отмечают то, что при вакцинации от одних инфекционных болезней человек начинает реже болеть другими инфекциями. Это называется «неспецифические эффекты вакцинации». Один из самых известных исторических примеров этого феномена развернулся в СССР. В 1960 году началась массовая вакцинация населения страны от опасной и распространенной тогда инфекции – полиомиелита. Использовалась живая ослабленная вакцина на основе штамма вируса Сейбина, за массовую вакцинацию в СССР отвечал академик М.П. Чумаков. Уже тогда при вакцинации организованных коллективов (заводов, крупных учреждений) обратили внимание на интересный факт: в ожидаемый осенне-зимний подъем простудной заболеваемости те коллективы, которые уже были привиты от полиомиелита, гораздо меньше болели ОРВИ. Получается, что вакцина не только защитила от самого полиомиелита, а еще и простимулировала описанный выше механизм неспецифического иммунитета, что позволило на какое-то время повысить сопротивляемость организма вирусам. Позже, в работах Марины Константиновны Ворошиловой (верного друга, талантливого ученого и при этом супруги Михаила Петровича Чумакова), которая занималась вопросами неспецифических эффектов полиомиелитной вакцины, было достоверно показано, что прививки от полиомиелита снижают заболеваемость детей вирусом гриппа! Подобные неспецифические эффекты были замечены и при вакцинации другой живой вакциной, БЦЖ, для профилактики туберкулеза. Среди этих «неспециальных» эффектов БЦЖ обнаружили и противораковые эффекты, опосредованные через активацию иммунитета. Ведь раковые клетки – это тоже своего рода чужеродные микроорганизмы, и как раз это звено иммунитета должно отлавливать и уничтожать их на рутинной основе. Кстати, в условиях острой необходимости, в экстренных ситуациях, когда быстро распространяется новая тяжелая инфекция, а специальной вакцины для защиты от нее пока нет – можно вспомнить и об описанных выше неспецифических защитных эффектах «старых» вакцин. Когда в 2020 году развернулась пандемия COVID-19, многие ученые вспомнили и об этом свойстве. Просто представьте себе ситуацию быстрого распространения особо заразной инфекции, когда все население большого города в считанные дни заболевает. Как не допустить хаоса? Как обеспечить работу жизненно важных служб: врачей, полиции, армии, спасателей, транспорта, магазинов и служб управления? Так вот, один из возможных вариантов – это повторная вакцинация этих организованных коллективов хорошо известной живой вакциной, такой как вакцина от полиомиелита. С помощью этих действий простимулируется неспецифический иммунитет у этой категории жителей, и по крайней мере на несколько недель они смогут избежать новой болезни, сохранив таким образом порядок и безопасность в городе и обеспечив внедрение других мер борьбы с эпидемией.

Возвращаясь в совсем далекое по меркам науки прошлое, нельзя не вспомнить о «противораковой вакцине» Уильяма Коли. Благодаря этому открытию американский хирург-онколог Уильям Коли считается «отцом иммунотерапии рака». В 1891 году онколог обнаружил интересную ассоциацию: у части онкобольных после перенесенной инфекции (рожа или скарлатина) происходило уменьшение размера раковой опухоли. Далее, в 1983 году на основе выделенных бактерий стрептококка он создал вакцину для лечения пациентов с злокачественной опухолью – саркомой. И кстати, она имела немало примеров клинического успеха. Однако потом появились новые, ощутимо более эффективные методы лучевой и химиотерапии рака, и эта вакцина практически не использовалась. Но вот что важно! Сегодня доказано, что многие опухоли чувствительны к действию иммунной системы организма. Во многих странах сейчас активно создаются и испытываются первые «противораковые вакцины» нового поколения. Эти вакцины активируют в организме клетки иммунитета (естественные киллеры), которые атакуют клетки злокачественной опухоли. И уже есть первые данные об эффективности этих вакцин на практике. Получается, что Уильям Коли был прав, когда эмпирически обнаружил иммуностимулирующий, противораковый эффект бактерий стрептококков, а было это более 100 лет тому назад! Вот такой яркий исторический пример неспецифического действия микробов в контексте стимуляции работы нашей иммунной системы.

Еще одна совсем свежая гипотеза для размышлений. В ноябре 2024 года в журнале клинических исследований группа ученых из США опубликовала следующие данные. Оказывается, что генетическая информация из вируса, вызывающего СOVID-19, стимулирует иммунную систему человека продуцировать клетки с противораковыми свойствами. И в эксперименте на животных эти клетки (моноциты) привели к уменьшению размера некоторых злокачественные опухолей (меланома, рак легких, молочной железы и толстого кишечника) у лабораторных мышей. Также авторы обратили внимание и на то, что в нескольких клинических случаях у людей с онкологией после перенесенного COVID-19 уменьшался размер опухоли. Похоже, что дело в генетической модификации иммунных клеток моноцитов в результате контакта с вирусом. Одна из проблем в онкологии заключается в том, что при формировании раковой опухоли обычные моноциты человеческой иммунной системы не способны уничтожить раковые клетки, а наоборот, часто они выстраивают «иммунный клеточный вал», который защищает эту опухоль и позволяет ей дальше расти. После перенесенной онкопациентом инфекции COVID-19, считают ученые, эти моноциты видоизменяются, приобретают новый рецептор на своей поверхности и начинают уже эффективно бороться с опухолью. Крупные выводы еще впереди. Вот такая актуальная молекулярно-генетическая история о коэволюции инфекций и человека!