История того, как врачи «интуитивно» использовали микробы в лечении кишечных болезней, уходит корнями в Древний Китай. Еще 1700 лет назад, в Китае («Сборник рецептов для неотложной помощи») трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) называлась лечением «желтым супом» или «золотым сиропом» и применялась как эффективный метод при пищевых отравлениях и тяжелой диарее. Как правило, в качестве донора выступал здоровый близкий родственник, совместно проживающий, со схожим рационом питания. Материал фильтровался, разводился водой и употреблялся весьма успешно, по данным китайских врачебных заметок.
Описана также история традиционного лечения арабами-бедуинами в пустынных районах Африки, когда для лечения кишечных заболеваний использовалась смесь экскрементов и мочи молодых верблюжат с молоком. Мы видим, что эмпирически лекари в разных регионах мира приходили к тому, что есть «нечто полезное» в содержимом кишечника, что позволяет бороться с болезнями.
В более современном формате пересадка кишечной микробиоты впервые была выполнена в 1958 году американскими хирургами из Колорадо, во главе с Бэном Айсманом. В их госпитале от запущенной формы псевдомембранозного колита умирали четыре пациента. Тогда еще не знали, что у псевдомембранозного колита есть микробная причина в кишечнике – бактерия Clostridioides difficile. Но тогда для этих четырех пациентов применили высокие клизмы с фекальным материалом – и все пациенты быстро пошли на поправку. Затем группа гастроэнтерологов из Австралии (Томас Бороди и коллеги) вполне успешно начали применять пересадку кишечной микробиоты при неспецифическом язвенном колите, болезни Крона, начиная с 1988 года. И наконец, в 2013 году в одном из самых престижных медицинских журналов мира были опубликованы результаты рандомизированного клинического испытания ТФМ в лечении антибиотик-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита (болезней, вызываемых вышеупомянутой клостридией). Группа исследователей из Нидерландов включила в проект 43 пациентов с рецидивами этих заболеваний. Группа сравнения включала стандартную схему лекарственного лечения. Так вот, исследование пришлось завершить досрочно, потому что эффективность трансплантации микробиоты была в три раза выше, чем стандарты лечения лекарствами. ТФМ настолько эффективнее помогала пациентам, что просто неэтично было оставлять больных без этой процедуры, даже в рамках научного исследования. Эта научная публикация стала отправной точкой для включения процедуры ТФМ в протоколы лечения и клинические рекомендации в отношении рецидивирующей антибиотик-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита по всему миру.
Рис. 34. Схема трансплантации фекальной микробиоты
Несмотря на то, что эта процедура входит, как мы уже отмечали, в стандарты лечения рецидивов клостридий-ассоциированных диарей во многих развитых странах мира, есть проблема ограничивающая массовость использования. Как ни странно, это недостаток «материала для трансплантации». К примеру, только в Европе в 2019 году около 10 тысяч пациентов, которым была показана ТФМ, не смогли ее получить. Дело в том, что «материал» подойдет не всякий. Это должен быть весьма качественный материал здорового человека, без вредных привычек и со здоровым пищевым поведением. Кроме того, проводится тщательное обследование на предмет наличия в донорском материале возбудителей распространенных инфекций. Помните, как в 2018 году журналисты удивили многих, рассказав в новостях, как в одной из Парижских больниц здоровым донорам кала платили по 50 евро за один образец? Эти образцы тщательно отбирались и потом использовались как раз при выполнении трансплантации микробиоты. Резонно, ведь во Франции, в отличие от США или Нидерландов, не было собственных «банков кишечной микробиоты». Так вот, и до сих пор причина сложности выполнения трансплантации всем нуждающимся больным часто заключается в отсутствии доступа к банкам здоровой микробиоты.
Рис. 35. Состав фекального трансплантата
Вообще, трансплантация фекальной микробиоты – это пример того, как законодательное регулирование не поспевает за достижениями науки. Несмотря на то, что эта процедура относительно массово применяется в мире уже около 10 лет, во многих странах, как и в России, не было четких законов, регламентирующих создание банков кишечной микробиоты, подбора доноров и выполнение самой трансплантации. Кстати, не все приняли и термин «трансплантация». Как в шутку говорят, раньше «трансплантолог – звучало гордо», но это было до появления фекальной трансплантации.
Стоит, правда, отметить, что риски при процедуре трансплантации фекальной микробиоты все же есть. Во-первых, как мы уже говорили, не весь состав микробов в образце для пересадки хорошо изучен. Не все функции и долгосрочные последствия предсказуемы. Было уже описано несколько прецедентов, когда при трансплантации донору в кишечник попадал опасный антибиотикоустойчивый микроб, и история заканчивалась плачевно. К тому же, не зная до конца долгосрочных эффектов передачи человеку чужого микробиома, сложно быть уверенным в полной безопасности. Никто пока не может гарантировать, что вместе с трансплантатом человек, излечившись от клостридиальной инфекции, не получит повышенный риск развития сахарного диабета или ожирения впоследствии. Ведь это заболевания, чье развитие, как уже доказано, связано с составом микробиома человека. Одним из безопасных форматов трансплантации является ауто-пересадка. Это когда до какой-либо опасной операции или до назначения курса антибиотиков у пациента забирается и замораживается его собственный исходный фекальный материал (условно здоровый). Если все проходит успешно, материал остается невостребованным. А если после операции или курса антибиотиков у пациента повреждается собственный микробиом и начинаются осложнения по типу псевдомембранозного колита? Вот тогда можно безопасно и эффективно пересадить больному его исходную микробиоту после ее разморозки, не рискуя ничем. Это как «откатить» данные компьютера до исходных, когда они были своевременно сохранены на удаленном сервере. Кстати, в отдельных мировых научных центрах уже для формирования банков кишечной микробиоты при низких температурах замораживают фекальный материал от детей 3–5 лет. Вдруг он им впоследствии понадобится? Напоминает это заморозку пуповинной крови после рождения ребенка, когда материал с его стволовыми клетками замораживается и хранится на случай необходимости, а используется при развитии опухолевого заболевания у него или его братьев и сестер. Кстати, первый коммерчески доступный препарат фекальной трансплантации был зарегистрирован FDA в 2022 году, а курс лечения им клостридиальной инфекции стоит в районе 9 тысяч долларов США на человека. А это, по сути, цельный очищенный фекальный трансплантат от здорового донора.
Рис. 36. Новый представитель в команде «трансплантологов» обнаружил, что остальные относятся к нему с недоверием.
Сложность описанного метода лечения состоит еще и в высокой изменчивости профилей микробиома у одного и того же человека. При ежедневном мониторинге кишечного микробиома на протяжении 20 недель ученые отметили достаточно высокую вариабельность его состава, что, конечно, в первую очередь зависело от изменений в питании человека. То есть сегодня кишечный микробиом у донора может носить защитную функцию, а уже через 2–3 дня – отличаться негативными «воспалительными» характеристиками. Поэтому ученые и двигаются сегодня от трансплантации «цельного» фекального материала до выделения из него полезных «микробных консорциумов», так называемых «микробных коктейлей». Введение этих «микробных коктейлей» позволит получить эффективные результаты лечения, одновременно избегая рисков цельной трансплантации. Чем же новые «микробные коктейли» отличаются от классических пробиотиков? Дело в том, что часть полезных функций микробов реализуется только в устойчивом сообществе других микробов. Как мы уже говорили ранее, защитные свойства некоторых микробов сильно зависят от условий микроокружения, pH, ряда химических веществ, производимых их «соседями». Поэтому и в составе новых лечебных микробных консорциумов используют целые группы взаимозависимых микробов.
Есть и первые шаги в использовании трансплантации микробиоты в борьбе с устойчивыми к антибиотикам бактериями. Опубликованы обнадеживающие результаты исследований, показывающие, как после пересадки здоровой микробиоты у пациентов переставала выделяться из кишечника или резко снижала свое количество опасная бактерия, устойчивая к лечению. Это вполне может стать для многих спасением в условиях отсутствия эффективных антибиотиков. А таких ситуаций, к сожалению, все больше и больше.
Поэтому сегодня уже во многих странах созданы и поддерживаются биологические банки полезных бактерий. Это вклад в будущее. Далее – о таких биобанках.