Как вы думаете, что происходит с таблеткой, когда вы ее проглатываете? Когда она начинает действовать? Какой процент от количества действующего вещества в таблетке начинает оказывать свой эффект в организме человека? Почему у людей одного и того же веса эффективность лекарств может быть разная?

Все эти вопросы изучает наука – фармакология. Однако на протяжении многих лет микробы не рассматривались серьезными игроками во всех процессах, которые происходят с лекарствами в нашем организме. Хотя первый пример того, как микробы внутри макроорганизма влияют на эффективность лекарств, был изучен еще в 1930-е годы. Герхард Домагк, немецкий бактериолог, в 1939 году стал лауреатом Нобелевской премии за «открытие антибактериальных свойств пронтозила», первого антибактериального препарата из группы сульфаниламидов. Пронтозил (красный стрептоцид) был изначально разработан как новый краситель. Именно Герхард Домагк начал изучать свойства новых красителей на мышах и обнаружил то, что один из них позволяет животным справляться со стрептококковыми инфекциями. Когда же ученый начал проверять пронтозил на предмет воздействия на колонии стрептококков уже на чашках Петри, в лаборатории, оказалось, что антибактериальный эффект практически отсутствовал! При использовании же пронтозила у людей антибактериальный эффект был снова обнаружен. И в результате пронтозил стал первым коммерчески доступным антибактериальным препаратом, войдя в массовое использование еще в 1935 году, еще до появления пенициллина. В чем же секрет эффективности пронтозила внутри организма человека или мыши, и почему он не подавлял микробы в чашке Петри в лаборатории? Оказывается, сам пронтозил не оказывал антибактериального эффекта, пока с помощью кишечных бактерий не проходил химическую модификацию. То есть исходный препарат был «пролекарством». Чтобы превратиться в лекарство, нужна была «доработка», особая химическая реакция, которую выполняли микробы в кишечнике. В других условиях пронтозил не работал. Вот и первый пример «микробной фармакологии».

Сегодня уже доказано, что микробиом влияет на эффективность и действие более чем 50 распространенных лекарств. Среди них: противодиабетические лекарства, антипсихотические, противовоспалительные, онкологические, кардиологические, препараты, снижающие кислотность желудка при изжоге, и многие другие. Есть несколько механизмов этого влияния. Это и превращение неактивного «пролекарства» в лекарство, и наоборот – снижение эффективности активных лекарств, а также превращение некоторых препаратов в токсические вещества. Причем активность микробных ферментов, изменяющих лекарства, может отличаться у разных людей вплоть до десятикратного увеличения или снижения. Побочные эффекты некоторых широко известных лекарств также зависят от микробиома, а именно ряд противовоспалительных лекарств (диклофенак, индометацин, кетопрофен) у части пациентов вызывает язвы в тонком кишечнике. И как раз микробные ферменты запускают повторный метаболизм этих веществ и приводят к повреждению стенки кишечника. Получается, что знание особенностей микробиома конкретного пациента в будущем позволит прогнозировать индивидуальные риски назначения определенных лекарств. Это и есть «персонализированная» медицина на практике.

Уважаемому читателю будет интересно узнать историю и про одно из самых древних кардиологических лекарств – дигоксин, препарат из группы сердечных гликозидов. Это препараты растительного происхождения, о лечебных свойствах которых лекари знали еще в Древнем Египте и Древнем Риме. Листья наперстянки, содержащие гликозиды, упоминались в трудах Галена. В общем, на протяжении многих столетий врачи применяли это растительное средство как препарат, повышающий работоспособность сердечной мышцы, особенно при сердечной недостаточности. Так же были известны и признаки передозировки препаратов наперстянки – редкий пульс, холодный пот, слабость, тошнота и рвота, нарушения зрения, вплоть до летального исхода. И сегодня, несмотря на доступность более современных препаратов, в кардиологии дигоксин по-прежнему занимает свою нишу и применяется у многих пациентов. Одной из проблем назначения дигоксина всегда была сложность дозирования. Диапазон безопасной и эффективной концентрации дигоксина в крови у людей весьма узкий, то есть очень легко случайно превысить его дозу и достичь описанных выше побочных эффектов. У людей одного и того же веса и возраста одна и та же доза дигоксина давала очень разные эффекты, от недостаточного вплоть до токсического в связи с передозировкой. Выводился этот препарат из организма тоже с очень разной скоростью, задерживаясь у некоторых пациентов достаточно долго. Почему же? Не так давно выяснили, что до 50 % от всего принятого лекарства метаболизируется микробами кишечника до неактивного вещества. Более того, обнаружен микроб (Eggerthela lentha) в составе микробиома кишечника человека, который и отвечает за инактивацию дигоксина. То есть еще до первого приема лекарства можно с помощью знаний о составе микробиома человека подобрать ему оптимальный режим дозирования. Получается, что принимаемые нами лекарства сначала взаимодействуют с нашими микробами, а уже потом начинают действовать на организм человека. Сегодня известны некоторые микробные маркеры для улучшения индивидуального назначения ряда лекарств, что еще раз возвращает наши мысли к будущему персонализированной медицины.

Есть, кстати, и обратные эффекты влияния лекарств на микробы внутри нас. К примеру, один из препаратов для лечения сахарного диабета, метформин, существенно изменяет состав микробов в кишечнике у человека на фоне приема.

Микробиом влияет на эффективность основного средства для лечения болезни Паркинсона, леводопы. Уже даже определены конкретные микробы в кишечнике, которые метаболизируют леводопу, снижая ее эффективность у страдающих болезнью Паркинсона. Таким образом, корректируя состав кишечного микробиома у таких больных, например, с помощью пробиотиков, врачи смогут добиться более эффективного лечения этой тяжелой болезни.

Очень быстро развивающимся направлением сегодня является трансплантология. Пересадки почки и печени являются высоко востребованными операциями, и тысячи людей ожидают своей очереди на трансплантацию. Успех этих сложных процедур зависит не только от техники хирургов, но и от того, как приживется пересаженный орган. Ведь иммунная система реципиента воспримет донорский орган (даже родственный) как чужеродный и начнет иммунную атаку на него. Поэтому так нередко происходит отторжение пересаженного органа, и пациенту приходится начинать все сначала. Для профилактики отторжения назначают лекарства, угнетающие иммунную систему, и тем не менее у части пациентов орган отторгается все равно. Механизм этого процесса сложный, но ведь мы уже знаем, что микробиом кишечника – это фактически еще один «иммунный орган» человека. Более того, частота отторжения пересаженного органа коррелирует с микробной насыщенностью этого органа. К примеру, легкие или печень при пересадке отторгаются чаще, чем почка. Но и микробная насыщенность у них выше, чем в почке. Так что, пересаживая донорский орган, хирурги неизбежно пересаживают с ним и донорский микробиом, который может вступать в конфликт с местными микробами реципиента. Вот такой сложный иммунный «треугольник»: микробы донора – донорский орган – микробы реципиента. Кстати, в одной из работ нашего научного коллектива, опубликованной в 2023 году, мы доказали, что именно состав микробиома кишечника до пересадки печени влияет на риск отторжения печени в послеоперационный период, при учете всех прочих влияющих факторов.

Возвращаясь к тому, как микробы изменяют эффект наших лекарств, вспомним про препарат такролимус. Он широко применяется после пересадки почки, снижая иммунный ответ, для профилактики отторжения пересаженного органа. К примеру, в 2012 году более 90 % пациентов в мире получали это лекарство после пересадки почки. Джон Ли с коллегами из Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке еще в 2014 году выявил то, что те пациенты, которые нуждаются в ощутимом повышении дозы такролимуса, отличаются от остальных по составу своего микробиома. В частности, особенная бактерия (Faecalibacterium prausnitzii) была больше, чем в 10 раз представлена в кишечнике у пациентов, нуждавшихся в повышении дозы лекарства для профилактики отторжения почки. Очевидно, что эта бактерия и метаболизировала часть препарата. Логично, что если доктор будет знать эту информацию о микробиоме своего пациента заранее, то он сможет и более адекватно назначить дозу такролимуса, улучшив результаты приживления донорского органа.

Рис. 33. Как люди и микробы «делят» лекарства: эффективность и токсичность лекарств зависят от нашего микробиома.

Таким образом, уже сейчас возможно «профилирование» микробиома с целью более качественного назначения лекарств. В процессе испытаний также и препараты, влияющие на состав микробиома, пробиотические штаммы бактерий, с целью улучшить эффекты и снизить токсичность многих лекарств. В первую очередь, это онкологические препараты, от эффективности и токсичности которых часто зависит жизнь человека.

В этом разделе мы говорили о генетике микробов внутри нас, влияющих на эффективность принимаемых нами лекарств. По сути, это «микробная фармакогенетика», по аналогии с классической фармакогенетикой, как наукой, изучающей генетические характеристики людей в аспекте эффективности и безопасности лекарственной терапии. Проще говоря, есть наследственные особенности действия некоторых лекарств у людей. Оказывается, все сложнее, чем казалось ученым изначально, и лекарства действуют не только на человека, но и на микробный мир внутри человека. Поэтому мы и начинаем глубже изучать «микробные особенности» действия лекарств.

Ну а если вспомнить о коммерческой стороне вопроса, то сейчас ведущие мировые фармацевтические гиганты вкладывают средства в разработку международного «атласа микробиома» для прогнозирования эффективности лекарств. Это важно и для определения режима дозирования, и противопоказаний, и рисков при создании новых лекарств. Так что будущее – за фармакологией, учитывающей мнение микробов внутри нас!