За время междуцарствия (можно назвать детские годы Ивана IV и так), восточный сосед, ханство Казанское, стало союзником Крыма, враждебного Москве. Едва взяв бразды правления, юный царь попытался решить «казанскую проблему», но первые военные походы были неудачны. Однако через несколько лет окрепшая царская власть сумела укрепить и армию, Казань же, наоборот, ослабела из-за внутренних раздоров. Тем не менее война 1552 года оказалась трудной.

Осада Казани была долгой и кровавой, защитники упорно сражались. Штурм разделился на два этапа. Уже после прорыва внутрь города битва прервалась и начались переговоры. Но сдалась лишь ханская семья, остальные казанцы капитулировать отказались и все погибли. Если верить летописи, в живых остались только женщины и дети.

В ту пору Иван еще не был «грозным». Пленного хана Едигер-Магмета он принял с почетом, а с завоеванным народом поступил по тогдашним меркам «ласково»: казней не устраивал, насильно обращать в христианство не стал, но по новгородско-псковскому «рецепту» вывел большинство татар из Казани, заменив их русскими переселенцами.

После захвата средневолжского региона у Москвы появилась возможность расшириться дальше на юг — к Каспийскому морю. Места там были пустынные, сами по себе не слишком богатые, зато открывался выгоднейший торговый путь в Персию и Среднюю Азию. На следующий год после Казанского похода представился и удобный случай: посланцы степной Ногайской орды предложили царю совместный поход против Астраханского ханства, запиравшего выход к Каспию.

Ханство было совсем слабым и согласилось принять московское подданство без войны, однако Ивану этого показалось мало. В 1556 году он посадил в Астрахани свой гарнизон и присоединил всю нижнюю Волгу к своей державе.

После этого интересы царя переместились на запад. Скоро ему станет не до средней и нижней Волги. Результатом этих завоеваний воспользуются уже преемники Ивана IV. Казань станет плацдармом для движения к Уралу и далее, в Сибирь; через Астрахань, еще очень нескоро, российская империя поведет экспансию в кавказском и среднеазиатском направлениях.