Примерно через десять лет после запуска европейского проекта PREDICT команда Бланки Родригес из Оксфордского университета прошла важную веху в своих усилиях по имитации сердца in silico: к тому времени их модель была достаточно точной, чтобы быть полезной для фармацевтических компаний, и лучше использования животных. В то время как первая клеточная модель Дениса Нобла основывалась на нескольких дифференциальных уравнениях, в ее модели использовалось 41[325].

Работая с компанией Janssen Pharmaceutica в Бельгии, команда Родригес провела виртуальное исследование, в ходе которого 62 препарата и эталонные соединения были протестированы в различных концентрациях на более чем тысяче симуляций клеток сердца человека[326]. Эта модель работала не на молекулярном уровне. И это не была полноценная симуляция сердца, о которой мы поговорим в следующей главе. Это был большой связанный набор химических кинетических обыкновенных дифференциальных уравнений, разработанный лабораторией Йорама Руди в Вашингтонском университете в Сент-Луисе с использованием экспериментальных данных более чем 140 человеческих сердец; предсказанный риск того, что лекарства вызовут аномальные ритмы у пациентов, имел точность 89 %. Когда прогнозы виртуального сердца сравнили с данными сопоставимых исследований на животных, команда Оксфорда обнаружила, что исследования на животных были менее точными (75 %). В свете этого успеха команда получила награду от Национального центра 3R (NC3Rs) – организации, занимающейся заменой, усовершенствованием и сокращением использования животных в исследованиях и испытаниях. Более того, теперь, когда в прогнозировании неблагоприятных побочных эффектов на ритм сердца виртуальные клетки оказались более точными, чем эксперименты на животных, появился путь к снижению нашей зависимости от примерно 60 000 животных, каждый год используемых во всем мире для этих исследований.

Наши коллеги из Суперкомпьютерного центра Барселоны провели аналогичные исследования, чтобы проверить, могут ли потенциальные методы лечения COVID-19 вызывать проблемы с сердцем. Используя суперкомпьютер MareNostrum 4 в Барселоне, Жасмин Агуадо-Сьерра и Мариано Васкес изучили противомалярийные препараты хлорохин и гидроксихлорохин в рамках масштабной программы по расхламлению арсеналов старых лекарств в поисках тех, которые можно быстро перепрофилировать для борьбы с пандемией. В дополнение к крупным исследованиям они могли использовать математические модели, разработанные CiPA, для определения сердечной безопасности лекарств.

Моделирование показало, что при высокой частоте сердечных сокращений и высоких дозах хлорохин вызывает «блокаду проводимости левой ножки пучка Гиса»: активация одной из двух основных камер сердца (желудочков) задерживается, в результате чего левый желудочек сокращается позже, чем правый. Поскольку эта работа выявила риски, возникла более глубокая проблема. Крупное исследование пришло к выводу, что гидроксихлорохин связан с увеличением продолжительности пребывания в больнице и повышенным риском перехода к инвазивной искусственной вентиляции легких или смерти[327]. Препараты на его основе просто не работали. Виртуальное клиническое исследование дало результаты, удивительно схожие с недавно опубликованными клиническими данными[328].

Мы можем пойти еще дальше в виртуальном тестировании, проверяя лекарства, начиная с их химической структуры, на предмет способности вызывать смертельные аритмии. Чтобы связать точки атомных структур с белками, тканями и сердцебиениями, проявляющимися в виде градиентов электрической активности в моделируемой ткани, были задействованы различные суперкомпьютеры (Stampede2 в Остине, Comet в Сан-Диего, Blue Waters в Урбане-Шампейне и Anton 2 в Питтсбурге). Коллин Э. Клэнси, Игорь Воробьев и их коллеги из Калифорнийского университета в Дэвисе провели прямое сравнение электрокардиограмм моделируемой ткани и электрокардиограмм пациентов, принимавших эти препараты. Цель состояла в том, чтобы идентифицировать перспективные соединения с низким риском сердечной аритмии[329].

Они изучили калиевый канал hERG (человеческий ген специфических калиевых каналов сердца), который опосредует электрическую активность сердца, и на протяжении миллиардов временных шагов смогли смоделировать действие лекарства. Им удалось in silico смоделировать на клеточном и тканевом уровне, как лекарства диффундируют через мембраны и взаимодействуют с hERG в 165 виртуальных клетках сердца, ткани виртуального желудочка размером 5×5 см и клине ткани левого желудочка in silico.

Используя данные многомасштабного компьютерного моделирования, машинное обучение для определения необходимых и достаточных параметров, прогнозирующих уязвимость к аритмии, и достаточно высокопроизводительные вычисления, они смогли использовать эту многомасштабную модель, чтобы отличить препараты, удлиняющие интервал QT, такие как дофетилид, от безвредных, таких как моксифлоксацин[330]. Они также смогли предсказать, что дофетилид вызывает значительно большее удлинение интервала QT у женщин, что согласуется с клиническими и экспериментальными данными. Теперь мы можем выйти за рамки моделирования сердечной ткани и создать виртуальный орган. В седьмой главе мы обсуждаем, как построить виртуальное сердце.