В 1960 году ученые Питер Науэлл и Дэвид Хангерфорд из Пенсильванского университета в Филадельфии изучали хромосомы людей, больных лейкемией. У двух пациентов с редким типом рака крови, хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), обнаружилась очень характерная хромосомная аномалия. Как странно. Одна из хромосом была намного меньше нормы[89]. Ее назвали «филадельфийской хромосомой» в честь города, где ее открыли. Когда здоровые клетки делятся нормально, дочерние клетки получают точно такие же хромосомы, как и оригинал. В «филадельфийской» мутации часть 9-й хромосомы попала на 22-ю, и наоборот. Эта ненормальная структура наблюдалась почти во всех случаях ХМЛ, и только ХМЛ – ни при каком другом раке ее не было.
«Филадельфийская хромосома» вырабатывала ненормальный белок под названием BCR/ABL-киназа; этот белок является точным включателем и выключателем роста клеток в зависимости от ситуации. Ненормальный белок BCR/ABL включает рост клеток, а потом не отключает их. Этот неконтролируемый рост в конце концов приводит к раку. Ученые начали искать лекарство, которое может блокировать эту киназу, и в 1993 году фармацевтическая компания Ciba-Geigy (ныне Novartis) выбрала самое многообещающее средство-кандидат, иматиниб, для испытаний на людях.
Испытания лекарств на людях обычно проходят в три фазы. В исследованиях первой фазы проверяется только токсичность лекарства. Это позволяет ученым определить безопасную дозировку, чтобы затем уже проверять эффективность лекарства. В исследовании первой фазы иматиниб, как бы невероятно это ни звучало, улучшил состояние 53 из 54 пациентов с ХМЛ, принимавших более 300 мг в день. Это было настоящим чудом. Ученые были бы рады просто тому, что во время этой фазы никто не умер, а вместо этого они нашли лекарство, которое практически излечивает болезнь! Более того, эта доза еще и не обладала значительной токсичностью.
Более крупные испытания второй фазы – это проверка на эффективность, и здесь заканчивается путь примерно двух третей перспективных лекарств. Ученые-фармацевты обычно радуются, если их лекарству удается убить несколько раковых клеток и при этом не прикончить самого пациента. Иматиниб проскочил вторую фазу испытаний, словно бегун-олимпиец на соревнованиях младших школьников. Результаты были просто неслыханными: 95 % пациентов с ранней стадией ХМЛ полностью избавились от клеток лейкемии. Но даже это не было самым потрясающим: у 60 % пациентов, прошедших лечение, исчезла и сама «филадельфийская хромосома». Это лекарство не просто убивало раковые клетки: оно, по сути, в буквальном смысле излечивало рак.
Иматиниб оказался чудесным лекарством – и, что еще замечательнее, он стал отличной проверкой для всей новой генетической парадигмы рака. Иматиниб шел в авангарде грядущей волны новых таргетированных лекарств, которые будут обладать большей эффективностью и меньшей токсичностью, чем стандартные методы лечения вроде химиотерапии. Как мы уже обсуждали выше, химиотерапевтические средства – это избирательные яды, которые убивают раковые клетки чуть быстрее, чем здоровые. Если химиотерапию можно сравнить с ковровой бомбардировкой, то это новое поколение лекарств можно сравнить с самонаводящимися ракетами: они сами находят конкретные цели и уничтожают раковые клетки, почти не нанося сопутствующего урона.
Иматиниб, который в США продается под названием «Гливек[90]», – несомненная суперзвезда генетического подхода к лечению рака. До одобрения иматиниба от ХМЛ ежегодно умирали примерно 2300 американцев; в 2009 году, когда иматиниб поступил в оборот, смертность снизилась до 470 человек. Это пероральное средство, практически не имеющее побочных эффектов, добилось настолько невероятного успеха, что его даже посчитали провозвестником новой эпохи прецизионной, таргетированной химиотерапии.
После появления иматиниба в науке наступила новая эпоха генетических лекарств от рака. Обложку журнала Time за 28 мая 2001 года украшала фраза «Появилось новое оружие в войне против рака. А вот его пули», а рядом была фотография таблеток иматиниба. То был совершенно новый и более эффективный способ лечения рака – как раз вовремя, к началу нового века.
Генетическая парадигма рака доказала свою состоятельность в горниле битвы. Обнаружение генетического дефекта помогло идентифицировать ненормальный белок, затем – открыть лекарство, которое нейтрализует этот белок, и в результате этот вид рака оказался практически вылечен. Да, хронический миелоидный лейкоз – относительно редкий вид рака, но это было только начало. Вскоре удалось добиться еще одной значительной победы – на этот раз в борьбе с раком груди, и помог в этом препарат трастузумаб. В отличие от ХМЛ, рак груди – это рак из «высшей лиги»: из всех видов рака женщины чаще умирают именно от рака легких.