В 1866 году Грегор Мендель создал отрасль генетики, опубликовав легендарную ныне статью о гибридизации растений, в которой описывались, помимо прочего, различия между морщинистыми и гладкими горошинами. Само слово генетика придумал в 1906 году биолог Уильям Бейтсон для обозначения бурно развивающейся новой «науки о наследовании и разнообразии»[81]. Такие свойства, как цвет глаз и волос, передаются из поколения в поколение и кодируются участками дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), которые называются генами и находятся внутри хромосом.

Немецкий биолог Теодор Бовери в 1902 году отметил, что некоторые яйца морских ежей с ненормальным количеством хромосом растут весьма бурно, словно раковые клетки. Он предположил, что некоторые гены, содержащиеся в хромосомах, стимулируют рост, а их мутации вызывают избыточный рост[82]. Кроме того, Бовери выдвинул гипотезу, что некоторые другие гены отвечают за замедление роста. Если вы порежетесь, то ваш организм должен активировать гены, которые подают клеткам сигнал размножаться и заживлять рану. После того как рана заживет, другие гены должны сообщить клеткам, что им пора перестать расти. Бовери изложил свою базовую гипотезу в книге «О происхождении злокачественных опухолей»[83].

Основные постулаты Бовери были подтверждены после открытия именно таких генов – сейчас их называют онкогенами (гены, стимулирующие рост клеток) и генами-супрессорами опухолей (гены, подавляющие рост клеток). Первый человеческий онкоген был открыт в 1970-х гг., когда обнаружилось, что некоторые штаммы вируса саркомы Роуса вызывают рак у кур, а другие – нет. Сравнив два вирусных генома, ученые изолировали ген src, отвечавший за злокачественное преобразование, – так был открыт первый в мире онкоген. В 1976 году нобелевские лауреаты Харолд Вармус и Майк Бишоп преобразили генетическую онкологию, открыв человеческий эквивалент гена src и превратив его из причины занятной болезни кур в ключевого генетического участника развития большинства видов рака у людей и животных.

В большинстве раковых опухолей наблюдаются многочисленные мутации и онкогенов, и/или генов-супрессоров. Ген src обычно ускоряет рост клеток по тому же принципу, по которому акселератор автомобиля ускоряет движение. Вирус саркомы Роуса вызывает мутацию гена src, активируя его в неудачное время, и это приводит к нерегулируемому росту, который наблюдается при раке. К концу 1970-х гг. удалось обнаружить еще два распространенных человеческих онкогена: myc и egfr[84].

Гены-супрессоры опухолей обычно замедляют рост клеток примерно таким же образом, как педаль тормоза останавливает автомобиль. Мутация, которая деактивирует эти гены, тоже стимулирует рост клеток: если не нажимать на тормоз, автомобиль не остановится. Ген-супрессор опухолей p53, обнаруженный в 1979 году, – самый часто мутирующий ген в человеческих раковых опухолях[85].

Эти новые открытия, казалось, давали идеальное объяснение тому, почему раковые клетки растут так быстро. И активирующие мутации онкогенов, и деактивирующие мутации генов-супрессоров опухолей ускоряют рост клеток, а это приводит к раку. Результатом этих рассуждений стала популярная теория соматических мутаций (ТСМ), в которой рак считается болезнью, по большей части вызываемой накоплением генетических мутаций. К соматическим клеткам принадлежат все клетки тела, не принимающие участие в половом размножении (у людей – все, кроме сперматозоидов и яйцеклеток). Мутации в соматических клетках (например, клетках молочной железы, легких или простаты) накапливаются, и случайного накопления этих мутаций рано или поздно становится достаточно для развития рака. Этот взгляд на рак, который я называю «парадигмой рака 2.0», доминировал в онкологических исследованиях, начиная с 1970-х гг., и даже сегодня его отстаивает Американское онкологическое общество, на сайте которого утверждается: «Рак вызывается изменениями в ДНК клетки – ее генетическом “чертеже”»[86].

Ученые, поддерживающие эту версию, выдвинули постулат, что некоторые наследуемые генетические мутации вызывают рак даже без внешнего воздействия. Семейный, или наследственный, рак сравнительно редок – с этими видами рака связаны лишь 5 % всех отмечаемых случаев болезни, а остальные 95 % вызываются спорадическими мутациями. Тем не менее теория соматических мутаций доказала, что рак может быть и «просто» генетическим заболеванием.

Например, одна-единственная наследственная генетическая мутация в гене-супрессоре ретинобластомы вызывает редкий рак глаза у детей. Наследственная мутация гена-супрессора опухоли Гиппеля – Линдау повышает риск рака почек. Гены BRCA1 и BRCA2 хорошо известны как значительно повышающие риск развития рака груди, но они отвечают лишь примерно за 5 % всех его случаев. В целом вклад наследственных генетических дефектов в рак довольно мал, но эти редкие случаи подтверждают существование неких единых механизмов канцерогенеза.

Наследственные мутации вызывают рак. Химикаты, радиация и вирусы тоже могут вызывать генетические мутации или другие изменения генетического кода, которые приводят к нерегулируемому росту раковых клеток. Вуаля! Все частички головоломки идеально сошлись между собой.

Одной-единственной мутации редко бывает достаточно, чтобы превратить здоровую клетку в раковую. Здоровые клетки имеют разнообразные механизмы для исправления поврежденной ДНК, так что, если повреждения незначительны, их зачастую можно исправить. Но вот если репарация ДНК не успевает исправить все повреждения, то мутации начинают накапливаться. Когда в клетке появляются сразу несколько критических мутаций, развивается рак. Большинство распространенных видов рака требуют многочисленных мутаций.

Но как эти мутации накапливаются? Асбест, табачный дым или радиация могут менять гены, но они не оказывают целенаправленного воздействия на конкретный ген или хромосому. В теории соматических мутаций подразумевался следующий ответ: эти мутации не планируются, а накапливаются более или менее случайно. И если все критические мутации собираются вместе, это значит, что вам просто не повезло.

Парадигма рака 2.0

Новые генетические инструменты, разработанные в 1970-х гг., показали, что в раковых клетках действительно полно генетических мутаций. В следующем десятилетии эксперименты на животных-моделях подтвердили, что химические вещества, радиация и вирусы – известные канцерогены – могут вызывать мутации онкогенов и генов-супрессоров опухолей, что приводит к раку. Когда мышей подвергали воздействию химических канцерогенов, у них начинался рак кожи, и в этих опухолях нашли мутации в онкогенах[87].

Химические вещества, рентгеновские лучи, вирусы и унаследованные генетические расстройства очень сильно различаются по своему физиологическому действию, но все они вызывают рак. Сходство у них было одно: все они повреждали ДНК и вызывали генетические мутации. Канцероген вызывает рак потому, что является мутагеном – то есть повышает вероятность генетической мутации. Мутации накапливаются случайно, так что чем их больше, тем выше и риск рака – примерно как покупка большого количества лотерейных билетов повышает шанс крупного выигрыша.

Теория соматических мутаций предполагает следующую последовательность действий:

1. ДНК нормальных соматических клеток (например клеток легкого, молочной железы или простаты) получает повреждения.

2. Если скорость повреждений превышает скорость восстановления, случайные гены мутируют.

3. Случайная мутация гена, контролирующего рост (онкогена или гена-супрессора опухолей), вызывает бурный, постоянный рост. Это важный первый шаг к преобразованию клетки в раковую, но он не единственный, потому что рост – лишь одна из нескольких отличительных черт рака.

4. Со временем накапливаются и другие случайные генетические мутации. Когда в клетке объединяются сразу несколько отличительных признаков, она наконец полностью превращается в раковую.

Накопившиеся генетические мутации

Для развития большинства распространенных видов рака требуются многочисленные мутации. Это чем-то похоже на боксерский поединок. Один сильнейший удар может сразу послать соперника в нокаут. Одна-единственная ужасная мутация, например ретинобластома, может вызвать рак и сама по себе. Но в боксе можно победить и по очкам, нанеся больше удачных ударов, чем соперник. Так же и многочисленные генетические мутации могут постепенно накапливаться, приводя к появлению раковой клетки. Чем чаще происходят мутации – например из-за курения табака, – тем выше риск того, что они закрепятся в клетке. Если мутаций накопится достаточно, то клетка в конце концов чисто случайно станет раковой – примерно так же бесконечное количество мартышек, стучащих по клавишам бесконечного количества пишущих машинок, рано или поздно напечатают роман «Война и мир».

Именно случайные мутации дарят раковым клеткам их «сверхспособности», которые позволяют им процветать. Способности постоянно расти, становиться бессмертными, передвигаться по организму и использовать эффект Варбурга недоступны нормальным клеткам. Собрав все «сверхспособности», определяющие поведение раковых клеток, эти клетки начинают размножаться и расти. Получившаяся масса раковых клеток, опухоль, – это генетический клон исходной раковой клетки.

Базовые постулаты теории соматических мутаций следующие:

1. Рак вызывается накоплением многочисленных мутаций ДНК.

2. Эти мутации накапливаются случайным образом.

3. Все клетки опухоли являются клонами одной исходной клетки.

Большинство генетических мутаций смертельны, но небольшой их процент является нейтральным или полезным. Вероятность того, что клетка случайным образом накопит все необходимые мутации, чтобы превратиться в раковую, мала, но если скорость мутаций достаточно высока, то рано или поздно это произойдет. Именно из-за этой малой вероятности успеха раковые опухоли иной раз развиваются десятилетиями, а риск рака резко возрастает у людей старше 45 лет[88].

Теория соматических мутаций сумела собрать все разнообразные причины рака в связную, единую теорию. Эта парадигма изменила направление исследований – теперь в первую очередь искали не внешние факторы (химические вещества, радиацию, вирусы), а внутренние дефекты (генетические мутации). Все вышеперечисленные канцерогенные повреждения постепенно создают «семя» рака, вызывая генетические мутации. Для роста, конечно, важны не только семя, но и почва, но ТСМ утверждает, что «семя» в данном случае является более важным компонентом. Раковые клетки похожи на нормальные, потому что происходят от нормальных клеток. Раковые клетки – это не чужеродные незваные гости, а мутировавшие версии наших собственных клеток. Мы увидели врага, и этим врагом оказались мы сами.

Процент новых случаев

Процент новых выявленных раковых опухолей в разных возрастных группах (все виды рака)

SEER 18 2007–2011, все расы, оба пола

Источник: NCI, “Age and Cancer Risk,” National Cancer Institute, April 29, 2015, https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/age.

Теория соматических мутаций оказалась настоящим прорывом, обещающим новые направления исследований и новые методы лечения. Теперь главной причиной рака считали внутриклеточные проблемы с генетическими мутациями. Логика была следующей: если мы сможем найти и исправить эти мутации, то сможем и вылечить рак. ТСМ помогла сделать несколько потрясающих предсказаний и добиться нескольких потрясающих успехов. Вместо традиционных методов онкологической медицины («режь, жги, трави») мы сможем использовать все более точные молекулярные инструменты, с помощью которых создадим совершенно новые фармацевтические протоколы лечения рака. В 1980-х гг. обещание ТСМ сбылось: мы получили один из самых потрясающе успешных видов оружия из всех, что применяются в войне против рака.