Таргетная терапия (ее еще называют биологическая терапия, биотерапия) – это вид лекарственного лечения онкологических заболеваний, основанный на избирательном вмешательстве в определенные внутриклеточные механизмы, необходимые для опухолевого роста. В отличие от традиционной (цитостатической) химиотерапии, которая непосредственно повреждает быстроделящиеся клетки (как хорошие, так и плохие), таргетная терапия блокирует так называемые сигнальные пути, по которым клетка «понимает», что ей нужно делиться.

Как происходит передача клеточных сигналов, по которым клетки понимают, когда им нужно делиться, а когда умирать?

Происходит это через активацию определенными веществами – лигандами (например, эпителиальным фактором роста, EGF) – специальных рецепторов на поверхностях клеточных мембран. Эти вещества имеют важную функцию в регуляции внутренних процессов, например, заживление ран и вообще регенерация. Рецепторы также могут находиться внутри клетки и взаимодействовать с теми веществами, которые проходят сквозь мембрану клеток. Взаимодействие рецептора с лигандами активирует сигнальные пути, в результате чего происходит пролиферация клеток.

Как мы знаем, злокачественная опухоль возникает в результате множества мутаций в различных генах, ряд из которых экспрессируется в виде рецепторов (антигенов) на поверхности клеточных мембран. Опухолевые клетки также имеют сигнальные пути, ряд из которых может быть активирован как обычными, так и измененными в результате мутаций определенных генов рецепторами.

Таргетная терапия использует 2 основные группы препаратов – это моноклональные антитела, которые связываются с внешними рецепторами, и малые молекулы, ингибиторы, которые блокируют сигнальные пути внутри клеток (например, ингибиторы тирозинкиназ).

Определенное антитело находит свой антиген и связывается с ним, обеспечивая его невосприимчивость к другим веществам. Антигены и антитела строго подходят только друг к другу (афинны), как ключ к замку, и дефектный (мутировавший) антиген является в этом смысле идеальной мишенью – он присущ только опухолевым клеткам.

Таким образом, таргетная терапия блокирует именно пути передачи (сигнальные пути), которые активируются при взаимодействии рецептора с его лигандом за счет связывания с этими рецепторами. Для этого используются специальные вещества, полученные искусственным путем, – моноклональные антитела.

Блокирование внутриклеточных механизмов осуществляется с помощью искусственно созданных малых молекул, которые могут проходить внутрь клеток сквозь мембрану.

Одна из перспективных задач современной науки в онкологии – поиск таких мишеней, которые присущи только опухолевым клеткам. Одной из первых обнаруженных мишеней, для воздействия на которую был введен в широкую клиническую практику первый препарат для таргетной терапии, был рецептор человеческого эпидермального фактора 2-го типа. Повышенная экспрессия этого антигена (гиперэкспрессия) на поверхности клеток была обнаружена при раке молочной железы. Дальнейшие исследования показали, что встречаемость этой мутации среди всех случаев рака молочной железы определяется примерно в 15–30 %. Гиперэкспрессия данного онкогена (маркера) усиливает пролиферацию (деление) раковых клеток и тормозит их естественную гибель. Это фактор, обусловливающий повышенную агрессивность опухоли и менее благоприятный прогноз. Анти-HER2 терапия сегодня стала «золотым стандартом» в лечении HER2 позитивных пациенток с раком молочной железы.

Как узнать, будет ли конкретная опухоль чувствительна к таргетным препаратам?

Предрасположенность к таргетной терапии определяется с помощью иммуногистохимического или молекулярно-генетического исследований. С помощью этих исследований определяются мутации (или их отсутствие) в определенных генах или экспрессия антигенов на клеточных мембранах.

Наиболее успешные таргетные методы лечения используют химические субстанции, нацеленные или преимущественно нацеленные на какой-либо белок или фермент, который несет мутацию или другие генетические изменения, специфичные для раковых клеток, однако могут быть ситуации, когда, наоборот, наличие мутации предопределяет отсутствие чувствительности опухоли к таргетной терапии. Например, наличие мутации в гене KRAS, NRAS определяет отсутствие чувствительности опухоли к ингибиторам тирозин киназ-антиEGFR препаратам.

Таргетную терапию часто используют вместе с химиотерапией и другими видами лечения рака, однако она может назначаться в виде самостоятельного лечения. В некоторых случаях назначается комбинированная таргетная терапия (двойная анти-HER2 терапия при раке молочной железы или комбинация ингибиторов BRAF и MEK при лечении BRAF-позитивной метастатической меланомы).

В каких случаях назначают таргетную терапию?

Биология опухоли может быть различной даже при одном и том же типе рака. Поэтому таргетная терапия не работает для всех пациентов одинаково, а подбирается индивидуально, в зависимости от молекулярно-генетических характеристик выявленного рака.

Хороший пример – ген KRAS, который кодирует внутриклеточный белок, отвечающий за бесконтрольное деление клеток, устойчивость к апоптозу, метастазирование и процесс образования (ангиогенез) кровеносных сосудов опухоли. Мутация этого гена, которую выявляют примерно у 40 % пациентов с уже диагностированным колоректальным раком, затрудняет лечение моноклональными антителами. Для них такие препараты таргетной терапии, как Цетуксимаб и Панитумумаб, неэффективны.

Пациентам с раком толстой кишки разумно пройти обследование на наличие мутации KRAS. В настоящий момент, помимо этой мутации, определяется ряд других. По мере появления новых мишеней и результатов клинических исследований профилирование опухолей часто пересматривается в сторону расширения. Это помогает назначить самое эффективное лечение.

Один из примеров наиболее частого и широкого применения таргетной терапии – немелкоклеточный рак легкого. При распространенной болезни ткань исследуется на довольно широкий список мутаций: EGFR, ALK, ROS1, PD-L1, а в последнее время – NTRK, MET, каждая из которых определяет высокую чувствительность опухоли к определенной терапии.

В последнее время традиционная система стадирования если не утрачивает своего решающего значения, то во всяком случае значительно дополняется, а лечение рака все чаще определяется не органной принадлежностью, а биологическим подтипом.

Примеры применения таргетной терапии

При лечении HER2-положительного рака молочной железы. Этот тип РМЖ (20–30 % от всех случаев злокачественных заболеваний молочных желез) связан с гиперэкспрессией белка HER2 (рецептора эпидермального фактора роста 2), который вызывает рост опухолевых клеток. HER2-таргетная терапия проводится с помощью препаратов Трастузумаб, Пертузумаб, Лапатиниб, Нератиниб и Адотрастумумаб – в зависимости от стадии заболевания и видов лечения, назначавшихся ранее.

Пациентам с колоректальным раком предлагается антиангиогенная терапия, направленная на блокирование процесса ангиогенеза – образования кровеносных сосудов опухоли. Для этих целей могут использоваться ингибиторы ангиогенеза Бевацизумаб, Регорафениб, Зив-афлиберцепт – вместе с химиотерапией или после нее (в качестве терапии второй линии), в зависимости от распространения метастазов.

Также при колоректальном раке (без мутации KRAS) могут быть эффективны ингибиторы эпидермального фактора роста, блокирующие гиперэкспрессию белка EGFR (рецептора эпидермального фактора роста).

Примерно в 50 % случаев у пациентов с диагнозом «меланома» выявляют мутации в гене BRAF. В таких случаях (при меланоме III и IV стадий и мутациях V600E и V600K в гене BRAF) может проводиться лечение BRAF-ингибиторами Дабрафениб и Вемурафениб. В этих же случаях может назначаться таргетная терапия MEK-ингибитором Траметинибом.

Как проводится таргетная терапия?

Длительность курса лечения и режим вводимых лекарств зависят от типа рака и его стадии, типа таргетной терапии и индивидуальной переносимости пациента. Довольно часто она проводится до прогрессирования или появления непереносимости.

Таргетная терапия может быть как внутривенная (при этом терапия обычно носит цикличный характер), так и пероральная (прием препаратов может проводиться каждый день).

Эффект таргетной терапии определяется результатами контрольных обследований, которые проводятся с определенными временными интервалами (от 4 недель до нескольких месяцев).

Побочные эффекты таргетной терапии

В отличие от химиотерапии, таргетная терапия не наносит существенного вреда здоровым клеткам – ее препараты нацелены на определенные клеточные мишени. Однако блокирование некоторых сигнальных путей распространяется на нормальные клетки и проводит к нарушениям их работы. Несмотря на это, таргетная терапия, как правило, переносится лучше, чем традиционная химиотерапия.

Побочные эффекты таргетной терапии зависят от вида вводимого препарата и его дозировки.

Наиболее часто встречаются следующие побочные эффекты:

– акнеподобные высыпания на коже (угревая сыпь);

– зуд, покраснение и сухость кожи лица;

– гиперчувствительность к УФ-излучению;

– структурные изменения волос и ногтей;

– выпадение волос на голове;

– появление трещин на кончиках пальцев рук;

– покалывание в пальцах рук, онемение;

– утолщение кожного покрова на пальцах рук и ног;

– изъявления на слизистой губ, рта;

– нарушение свертываемости крови и плохое заживление ран;

– нарушение функции печени;

– повышенное артериальное давление;

– боль в суставах;

– повышенная утомляемость;

– тошнота;

– диарея;

– лихорадка.

Важно понимать, что речь не идет об обязательном проявлении всех перечисленных побочных эффектов, и в каждой конкретной ситуации спектр и тяжесть побочных действий различные. Большинство побочных эффектов таргетной терапии проходят после окончания лечения.