Если вы считаете, что 5‒10% носителей редких генетических заболеваний — это многовато для вида, который принято считать венцом эволюции, то подождите, пока не узнаете, что происходит до рождения. Человеческая репродукция поразительно расточительна.

Самая известная проблема беременности — выкидыши. Из всех диагностированных беременностей (обычно после шестой недели) каждая пятая прерывается до 20-й недели. Большинство выкидышей случается до срока 12–13 недель. В Великобритании подсчитали: на каждые 2000 новорожденных в день приходится 500 выкидышей, 150 недоношенных детей и семь мертворождений. Выкидыши настолько обычное дело, что во многих странах врачи даже не начнут обследование, пока у женщины не случится три выкидыша подряд или больше.

Но самая шокирующая статистика касается эмбрионов, которые погибают еще до того, как беременность вообще обнаруживают. Сегодня генетика позволяет нам изучать самые ранние эмбрионы (вскоре после оплодотворения). Поразительный факт: 50% из них генетически обречены на гибель, причем в большинстве случаев женщина даже не узнает, что зачатие произошло. Цифры сильно зависят от возраста матери, но обычно называют диапазон от 40% до 60%. Некоторые исследователи говорят о 30–50%, но это уже детали. Цифры ошеломляющие. По современным оценкам, на каждого родившегося ребенка приходится два погибших эмбриона.

Родителям, пережившим выкидыш, нередко говорят, что все к лучшему. Их утешают: так «мудрая природа» отсеивает нежизнеспособные эмбрионы, оставляя шанс только здоровым. Могут даже сказать, что, если у плода нет шансов выжить, лучше потерять его раньше, чем позже. И это отчасти верно: наш механизм размножения предполагает, что в случае ранней смерти эмбриона мать избавлена от необходимости тратить на него ресурсы. Но тут возникает другой вопрос: почему вообще так много эмбрионов оказываются генетически дефектными? Казалось бы, за сотни миллионов лет эволюции животных естественный отбор должен был отточить процесс размножения до совершенства — чтобы практически все эмбрионы были жизнеспособными.

Все больше данных указывает на связь между неудачными беременностями и совершенством естественного отбора: мы — как и другие млекопитающие — размножаемся столь расточительно именно потому, что благодаря плаценте можем прервать снабжение обреченного эмбриона ресурсами. Если не считать малого размера популяции, есть еще одна важная причина, почему мы далеки от эволюционного совершенства и страдаем от множества дефектов: мы млекопитающие, с раннего развития зависящие от материнской утробы, а затем от груди. У нас проблемы с плацентой и беременностью.

Мы уже рассмотрели несколько проблем, связанных с плацентой. Например, видели, как мать и ребенок могут «спорить» о том, сколько сахара должен получать плод. Ребенок как будто манипулирует системой, пытаясь выжать из матери больше ресурсов: он выделяет плацентарный лактоген через плаценту прямо в материнский кровоток. Этот гормон мешает матери забирать глюкозу из крови (больше достанется ребенку). Результат — гестационный сахарный диабет. Мать сопротивляется, наращивая число бета-клеток — инсулиновых фабрик — в поджелудочной железе, чтобы производить больше инсулина.

Мы также знаем, что мать и ребенок иногда начинают борьбу за материнское артериальное давление: чем оно выше, тем больше ресурсов получает плод. Это может привести к гестационной гипертензии (повышенному давлению у беременных). Некоторые ученые считают, что преэклампсия — потенциально смертельное осложнение беременности, встречающееся только у людей и поражающее 5% беременных, — может быть связана именно с таким конфликтом между матерью и плодом. Другие данные указывают на иную причину: иммунная система матери атакует плаценту. В конце концов, было бы странно носить в себе чужеродный организм и не запускать против него иммунный ответ. Так или иначе, плацента и создаваемый ею тесный контакт между матерью и плодом лежат в основе механизма, который до сих пор убивает тысячи людей. В странах с низким и средним уровнем дохода, на долю которых приходится 99% смертей от преэклампсии, это осложнение (и связанные с ним гипертонические расстройства) встречается у 16% от всех умерших рожениц. Это означает, что ежегодно в мире около 76 000 матерей и 500 000 детей погибают из-за проблем с давлением, возникающих из-за противоборства матери и плода.

В целом рождение живого ребенка — опасный процесс и для матери, и для младенца. Главные убийцы рожениц — послеродовые инфекции и кровотечения. Несмотря на то что с 2000 по 2020 годы материнская смертность в мире снизилась примерно на треть, ВОЗ подсчитала: в 2020 году каждые две минуты где-то на планете умирала роженица. На каждую погибшую приходится 20–30 женщин с серьезными осложнениями от беременности и родов. Без современной медицины риск умереть при родах в течение жизни составляет 5–10%, то есть около 1% на каждые роды, а у народа агта на Филиппинах этот показатель и вовсе достигает 3,5%. При изучении 128 мумий женщин, живших в Чили около 1300 года до н. э., исследователи обнаружили следы послеродовых осложнений у 14% умерших. Судя по всему, беременность и роды всегда были опасны.

Считается, что среди всех млекопитающих именно люди тяжелее всего переживают роды — и дело не только в преэклампсии, которая встречается исключительно у нашего вида. Еще одна проблема — несоответствие между размером головы младенца и шириной родовых путей. У других млекопитающих смерть при родах — редкость; у большинства приматов, например, роды проходят относительно легко. Впрочем, некоторые данные говорят о том, что и у других приматов бывают похожие проблемы. У свинохвостых макак в неволе 14% родов протекают с осложнениями, а у беличьих обезьян в неволе этот показатель может достигать 50%. У них большинство осложнений связано с неправильным положением плода в матке (тазовое предлежание).

Хотя сами роды у людей протекают особенно тяжело, проблемы с плацентой, вероятно, есть у всех млекопитающих. Дело не только в том, что плацента создает арену для конфликта и взаимодействия матери и плода. Наш способ выращивания потомства устроен так, что, если эмбрион погибает в утробе, мать экономит ресурсы, которые пошли бы на его развитие, и может перенаправить их. Эта экономия работает вплоть до окончания грудного вскармливания.

Млекопитающие в этом отношении уникальны. Сравним нашу стратегию заботы о потомстве со стратегией птиц. Птица закладывает в яйцо все ресурсы сразу — белок и особенно желток, концентрат питательных веществ. Эмбрион не может потребовать добавки, а если птенец гибнет внутри яйца, вложенные ресурсы безвозвратно потеряны. У млекопитающих другая история: погибает эмбрион — мать просто прекращает поставки глюкозы и прочих веществ. Птицы впустую высиживают мертвые яйца, растрачивая время и энергию. Люди так не поступают. У птиц не может быть выкидыша — будет мертвое яйцо, которое они упорно греют. Даже киви с их единственным яйцом продолжают высиживать мертвую кладку.

Во многом стратегия млекопитающих эффективнее: мы не тратим время и ресурсы на мертвые эмбрионы. Если эмбриону суждено погибнуть, гораздо выгоднее, чтобы мать не вкладывала в него все авансом (как птицы), а перенаправила сэкономленное на жизнеспособных братьев и сестер.

Способность частично возместить потери от ранней гибели эмбриона называется репродуктивной компенсацией. Масштаб этого явления можно оценить, сравнив данные по близнецам и одноплодным родам у человека. При рождении одного ребенка он в среднем весит на 40% больше, чем каждый из близнецов. Если при двойне один эмбрион погибает на ранних сроках, выживший получает около 70% от общих ресурсов. Без перераспределения ему досталась бы только половина. Судя по данным о связи между весом при рождении и выживаемостью младенцев (без учета современной медицины), такая прибавка в весе повышает шансы выживания ребенка при одноплодной беременности примерно на 10%.

Репродуктивная компенсация может творить с отбором странные вещи. У мышей, например, есть удивительная генетическая особенность: мышонок с двумя копиями определенного участка хромосомы (t-комплекса) вырастает стерильным. Благодаря репродуктивной компенсации отбор поддерживает другие мутации в том же эмбрионе, которые убивают таких мышат как можно раньше в утробе матери. Да, вы не ослышались: естественный отбор может благоприятствовать мутациям, убивающим эмбрион, в котором они возникли, — причем чем быстрее, тем лучше. Если это кажется вам странным, готовьтесь — дальше будет еще удивительнее.

Впрочем, пожалуй, главное следствие репродуктивной компенсации в том, что у млекопитающих мутации, которые быстро убивают детеныша, встречаются чаще — и уничтожают больше эмбрионов — чем у других животных. Возьмем мутацию, которая убивает эмбрион, если он получил две мутантные копии гена. По-научному это называется эмбриональная летальная рецессивная мутация. По определению ни у одного взрослого не может быть двух дефектных копий гена (носители двух летальных копий погибают вскоре после зачатия). Но каждый родитель может нести одну нормальную и одну дефектную копию. Если такие родители заводят детей, четверть оплодотворенных яйцеклеток получит две дефектные копии — таковы законы наследственности. Эти эмбрионы погибнут, возможно, на самых ранних сроках. У всех других животных на этом история закончилась бы, и мутация держалась бы в популяции на уровне простого равновесия мутация–отбор. У млекопитающих все иначе. Гибель эмбрионов с двумя дефектными копиями высвобождает ресурсы для выживших братьев и сестер. Но учитывая генетику родителей, среди выживших доля носителей летальной мутации (у них есть и нормальная, и дефектная копия) выше средней. Если у обоих родителей по одной нормальной и одной дефектной копии, то ⅔ выживших детей несут летальную мутацию и получают выгоду от гибели эмбриона. При других комбинациях родительских генотипов эмбрионы не гибнут. Поэтому у млекопитающих эмбриональные летальные рецессивные мутации должны быть более распространены — они непропорционально выигрывают от репродуктивной компенсации. Они всегда оказываются в нужном месте в нужное время, чтобы получить освободившиеся ресурсы.

Иан Хастингс из Ливерпульского университета подсчитал масштабы влияния этого эффекта на человеческие летальные мутации. По его оценкам, из-за репродуктивной компенсации эмбриональные летальные мутации встречаются на 22–33% чаще, чем следовало бы ожидать при обычном равновесии мутация–отбор. У людей репродуктивная компенсация может быть даже сильнее, чем у других млекопитающих: если погибает единственный эмбрион, мать не перераспределяет ресурсы между оставшимися детенышами в помете, как делают мыши или собаки (что не очень эффективно), а просто быстро беременеет снова.

Может ли этот эффект объяснить высокую частоту редких заболеваний — вопрос спорный, ведь по определению редкое заболевание диагностируют у детей, которые появляются на свет и живут хотя бы какое-то время. Но если часть носителей погибает раньше (в утробе или до отлучения от груди), то срабатывает репродуктивная компенсация, и такие мутации встречаются чаще ожидаемого. Примечательные данные получила Молли Пшеворски с коллегами из Колумбийского университета: проанализировав летальные рецессивные заболевания, они выяснили, что такие мутации встречаются чаще, чем предполагает теория без учета репродуктивной компенсации. Впрочем, тут есть подвох: мы лучше знаем более распространенные болезни, поэтому в выборку могли попасть именно те гены, которые встречаются необычно часто, — тогда это классическая систематическая ошибка выборки.

Хотя связь эффекта репродуктивной компенсации с редкими болезнями остается туманной, он отчасти объясняет, почему большинство беременностей прерывается еще до того, как женщина узнает о зачатии. Но если Хастингс прав, влияние эмбриональных летальных рецессивных мутаций недостаточно велико, чтобы объяснить поразительно высокую раннюю эмбриональную смертность. Это неудивительно: мы знаем, что львиная доля ранних потерь происходит не из-за рецессивных леталей. Главный виновник — спонтанные нарушения числа хромосом, которые получает эмбрион. Добавочная хромосома дает трисомию, утрата — моносомию, а в целом изменение числа хромосом называют анеуплоидией. Именно анеуплоидия с огромным отрывом лидирует среди убийц наших эмбрионов.

Практически все новорожденные (99,6%) появляются на свет с каноническим набором из 46 хромосом — по 23 от отца и матери. Среди аутосом (22 пары хромосом, не относящихся к половым X и Y) встречаются редкие исключения: дети с тремя копиями 21-й, 18-й или 13-й хромосомы. Самая известная из этих аномалий — трисомия по 21-й хромосоме, основная причина синдрома Дауна. Две другие приводят к синдрому Эдвардса (18-я хромосома) и синдрому Патау (13-я хромосома). Хотя некоторые плоды с этими видами трисомий доживают до родов, большинство погибает еще в утробе. Около 80% случаев трисомии 21-й хромосомы заканчиваются самопроизвольным прерыванием беременности. Плоды с двумя другими трисомиями тоже чаще всего погибают в утробе или вскоре после появления на свет. До первого года жизни доживает лишь около 10% детей с синдромами Эдвардса и Патау. Благодаря современной медицине большинство рожденных детей с синдромом Дауна (те 20% с трисомией 21-й хромосомы, которые доживают до родов) выживают, хотя 10–20% все же умирают вскоре после рождения. Без современной медицинской помощи мало кто из них доживает до пяти лет.

Однако эти синдромные случаи, когда ребенок все же появляется на свет, — лишь верхушка айсберга анеуплоидии. Достижения генетики открыли нам окно в самое начало жизни: теперь мы можем изучать яйцеклетки и ранние эмбрионы — например, полученные от пациенток перед химиотерапией. В этих крошечных зародышах и яйцеклетках то и дело обнаруживаются лишние или недостающие хромосомы — причем такие, с которыми дети просто не рождаются. Изучение эмбрионов с неправильным набором хромосом показало шокирующую статистику: около 50% человеческих эмбрионов погибает на самых ранних стадиях развития. А среди яйцеклеток дела обстоят еще хуже — возможно, более 70% несут неправильное число хромосом. Интересно, что у мышей детеныши с аномальным числом хромосом не рождаются вовсе, хотя среди ранних эмбрионов такие отклонения встречаются часто.

Большинство эмбрионов с неправильным числом хромосом погибает еще до имплантации в матку — эти потери даже не фиксируются как беременности. А среди тех 15–20% беременностей, которые заканчиваются выкидышем, примерно в 35% случаев причиной становится неправильное число хромосом. Колоссальная гибель эмбрионов из-за одной лишней или недостающей хромосомы — настоящая загадка природы. Механизм потери или приобретения хромосомы нам известен уже довольно давно. Но лишь недавно мы начали понимать, почему с эволюционной точки зрения это явление невероятно распространено.

Чтобы разобраться в этом вопросе, давайте посмотрим, как мужчины и женщины создают свои половые клетки — гаметы. У мужчин это сперматозоиды, у женщин — яйцеклетки (или, более правильно, ооциты). Мы уже затрагивали эту тему, но теперь хочу обратить ваше внимание на кое-какие любопытные особенности. В принципе, формирование сперматозоидов и яйцеклеток идет по одинаковому сценарию: клетка стартует с двойным набором хромосом и завершает процесс, превратившись либо в одну клетку (яйцеклетку), либо в четыре (сперматозоиды) — и каждая получает по одной копии каждой хромосомы. Этот процесс носит название мейоз.

Давайте сосредоточимся на одной из наших 23 пар — скажем, на хромосоме 21, доставшейся вам от матери, и хромосоме 21 от отца. Представим их как две I-образные структуры: I и I. Казалось бы, раз цель мейоза — уменьшить число хромосом, первый шаг должен быть простым. Но нет! Каждая хромосома из пары сначала удваивается, создавая в общей сложности четыре копии. Правда, это не четыре независимые копии. Две материнские хромосомы соединены в области перетяжки — особой точке, которая называется центромерой; то же самое с двумя отцовскими. Каждая I-образная структура после удвоения становится похожей на букву X (не путайте с половыми X-хромосомами, хотя они на первом этапе мейоза тоже принимают X-образную форму). А дальше происходит следующее: две эти X-образные структуры сближаются и спариваются:

Затем к двум перетяжкам — центромерам — прикрепляются нити веретена деления:

Потом материнская и отцовская X-структуры расходятся в разные стороны:

Внимание: запомните про прикрепление нитей к центромере, это нам еще пригодится. Между прочим, это вовсе не нити в буквальном смысле (знаю, это и так понятно), а так называемые микротрубочки из белка тубулина. Но для простоты можно представлять их себе как нити.

Здесь пути мужского и женского мейоза расходятся. При мужском мейозе образуются две клетки, в каждой из которых по одной X-структуре для каждой хромосомы:

При женском мейозе все происходит несколько иначе: образуется одна крупная клетка (формально — ооцит второго порядка), которая забирает одну X-структуру, и маленькая клетка — полярное тельце — которая получает вторую X-структуру. Полярное тельце — это генетический тупик, его ждет гибель. Только хромосомы в яйцеклетке имеют шанс попасть в следующее поколение, и именно эта яйцеклетка будет оплодотворена сперматозоидом. Еще одна важная деталь (запомните и ее): изучая полярное тельце, мы можем подсчитать число хромосом и таким образом узнать хромосомный набор самой яйцеклетки, не повреждая ее.

На этом завершается первый этап мейоза, который логично называется мейозом I. Во время второго этапа — мейоза II — оставшаяся X-структура расщепляется: центромера, которая служила точкой соединения, разрывается. У мужчин из одной клетки снова получается две: нити веретена прикрепляются к центромере и растягивают X-структуру, превращая ее в две отдельные I-структуры, и каждая новая клетка получает по одной копии хромосомы. Поскольку у мужчин второй этап начинают две клетки, из исходной клетки с двойным набором материнских и отцовских хромосом в итоге образуются четыре клетки, каждая с одинарным набором хромосом. Это крошечные клетки, в которых ДНК плотно упакована в головку, а сзади извивается жгутик — перед нами сперматозоиды.

У женщин, напомню, после первого этапа остается только одна клетка — крупная яйцеклетка. Она проходит через тот же процесс и снова отбрасывает по одной копии каждой хромосомы во второе полярное тельце. В результате из одной исходной клетки с двойным набором хромосом получается одна клетка — зрелая яйцеклетка — с одинарным набором. Когда яйцеклетка и сперматозоид встречаются, в теории должна образоваться оплодотворенная яйцеклетка с двумя копиями каждой хромосомы, по одной от матери и отца.

Во многих случаях при первом делении происходит еще один важный процесс. Когда две X-структуры сближаются (XX), они обмениваются участками ДНК в местах соприкосновения своих ветвей. Это явление называется кроссинговером. По сути, это дополнительное перетасовывание генетического материала — в дополнение к независимому расхождению хромосом.

Так где же происходит ошибка, из-за которой эмбрион получает слишком много или слишком мало хромосом? И вот здесь обнаруживается странность: ошибка почти всегда случается во время материнского мейоза I. На долю мужского мейоза приходится всего 1–2% таких ошибок у человека. Ошибки во время женского мейоза II тоже встречаются, но гораздо реже, чем в мейозе I, и часто являются следствием более ранних нарушений в первом делении. Например, анализ проблем с 16-й хромосомой показал, что все они возникли из-за сбоев именно в мейозе I.

Преобладание ошибок именно в материнском мейозе I стало, как теперь считается, первой важной подсказкой к пониманию причин анеуплоидии.

Посмотрев на разных позвоночных — рыб, амфибий, птиц, рептилий, млекопитающих, — можно задаться вопросом: а у всех ли из них эмбрионы массово теряют или приобретают лишние хромосомы? В рамках одного масштабного исследования ученые изучили более 2000 эмбрионов данио-рерио (популярного организма для опытов) и не нашли ни одного случая потери или приобретения хромосом из-за ошибок в материнском мейозе I. Аналогичное исследование лабораторной шпорцевой лягушки (Xenopus) также не выявило таких случаев. У птиц они встречаются, но крайне редко. У кур и зебровых амадин частота трисомий составляет всего около 0,04% на хромосому в расчете на один ранний эмбрион. Как видите, большинство позвоночных не испытывают серьезных проблем с количеством хромосом.

У млекопитающих же дело обстоит совершенно иначе. Частота потери или приобретения лишних хромосом у них составляет примерно 1% на хромосому в расчете на один ранний эмбрион, это наблюдается у коров, свиней, мышей и людей. Эта цифра в 25 раз превышает показатель у птиц и несопоставимо выше, чем у рыб и амфибий.

Цифра 1% является приблизительной, поскольку вероятность приобретения или потери хромосомы увеличивается с возрастом матери. Эту тенденцию можно проследить как у мышей, так и у людей. У женщин старшего возраста чаще рождаются дети с синдромом Дауна, и им бывает сложнее забеременеть. Если рассмотреть других млекопитающих, то наблюдается следующая закономерность: чем больше хромосом, тем чаще происходят их потери/приобретения. У коров, например, которые имеют 30 пар хромосом (то есть 30 в одном комплекте хромосом против 23 у человека), потери/приобретения случаются почти вдвое чаще, чем у свиней с их 18 хромосомами. Люди находятся на особом положении: с 23 хромосомами потери/приобретения случаются у 23% эмбрионов, если существует 1% шанс на эмбрион. Эти цифры определяются еще и тем, что в современном мире женщины рожают позднее и тенденция иметь детей ближе к 35–40 годам увеличивает их до 30–60% вместо 23%.

Почему потеря или приобретение хромосом так часто происходит именно у млекопитающих? Мы полагаем, что дело в репродуктивной компенсации. Возможно, здесь работает эффект, который изучал Иан Хастингс: репродуктивная компенсация просто смягчает последствия событий, которые в ином случае могли бы стать губительными. А раз вред меньше, то и частота может быть выше — отбор против таких нарушений действует слабее. Но вспомните: этот эффект считается довольно скромным. Он вряд ли способен объяснить, почему у рыб и лягушек хромосомные аномалии практически отсутствуют, а у млекопитающих встречаются сплошь и рядом.

Затем возникла новая гипотеза. Чтобы ее понять, вспомните первое деление женского мейоза и то, что происходит с центромерными участками двух X-образных хромосом. При этом делении одна центромера отправится в яйцеклетку, а другая — в полярное тельце. Но полярное тельце — это генетический тупик. А что, если центромера «знает», что ее направят в полярное тельце? Как бы вы поступили на ее месте?

Давайте взглянем на проблему под другим углом. Чтобы переосмыслить материнский мейоз I, представьте, что вы соревнуетесь с другим человеком. Я выступаю в роли главного распорядителя, и моя задача — случайным образом выбрать, кому из вас жить дальше, кому попасть в яйцеклетку. Вы — одна хромосома X-образной формы, а ваш конкурент — вторая парная хромосома, тоже X-образная. Скажем, вы оба — копии хромосомы 21.

Мне все равно, кто именно будет выбран, главное, чтобы остался только один, не больше и не меньше. Вот мое решение. Я ставлю вас обоих на краю обрыва. Завязываю вам глаза и бросаю два каната. Один — канат жизни, другой — канат смерти. Вы хватаете один, ваш соперник — другой. Теперь я тяну за оба каната: канат жизни утягивает своего обладателя в безопасное место (в яйцеклетку), канат смерти сбрасывает другого с обрыва (в полярное тельце). Я успешно нашел способ случайным образом выбрать одного из вас. Именно это и должен обеспечить материнский мейоз I, и, если говорить метафорически, именно так он и работает. Моя задача выполнена.

А вот ваша задача — нет. Устраивает ли вас такая схема? Наверняка вас так и подмывает заглянуть под повязку, выяснить, какой канат у кого, и, если вам достался тот, что сбросит вас с обрыва, поскорее вырвать канат жизни у соперника и всучить ему канат смерти. Отличная стратегия, вы побеждаете. У нас есть специальный термин для такой стратегии: центромерный драйв, и встречается он довольно часто — у мышей, например, это явление хорошо изучено. Пока после всех ваших махинаций в живых остается только один, меня это вполне устраивает.

Но вот что интересно: допустим, вы принимаете доставшийся канат как данность, но, почувствовав, что вас тянут к обрыву (канат смерти), изо всех сил пытаетесь его бросить и ухватиться за канат жизни — и вам это не удается? Тут расчет любопытный. Если вы знаете, что вас ждет верная смерть, хуже уже не будет. Вы и так погибнете, чего вам терять? Если не получится идеальный вариант (вы забираете канат жизни, а сопернику достается канат смерти), вы оба можете вцепиться в канат жизни и оказаться в яйцеклетке. Или, возможно, вы просто застрянете на краю обрыва. В таких случаях я — главный распорядитель упорядоченного деления хромосом — буду крайне недоволен. Помните, мне нужно, чтобы выжил только один. Но вот парадокс: если существует репродуктивная компенсация, вы выигрываете, убив яйцеклетку!

Странно осознавать, что спровоцированная центромерой гибель эмбриона из-за потери или приобретения хромосомы может оказаться выигрышной стратегией. При избытке хромосом вы как бы заявляете: «Если мне суждено погибнуть в полярном тельце, я останусь в яйцеклетке и убью ее». При нехватке хромосом логика такая: «Если я отправляюсь в полярное тельце, ты, мой соперник, пойдешь со мной и яйцеклетка погибнет». В обоих случаях вы в выигрыше, ведь гибель яйцеклетки приводит к перераспределению ресурсов, от которого вы получаете выгоду. Фактически, провалив первый раунд игры, вы вынуждаете меня как главного распорядителя начать игру заново. Строго говоря, не вы выигрываете — вы-то находитесь в погибшей яйцеклетке. Но ваш идентичный близнец (центромера), участвующий в следующем раунде, побеждает, так что в итоге победа за вами.

Эта довольно причудливая идея требует пояснения. Трудно поверить, что такое поведение может быть эволюционно выгодным, но простой расчет все расставляет на свои места. Представим мать, которая вырастит только двоих детей. При нормальном мейозе I наша коварная центромера оказывается «счастливчиком» в половине случаев и в среднем попадает к одному из двух потомков. Ей достается канат жизни. То есть, если она ведет себя честно, частота ее передачи составляет 0,5. Но представим, что в той половине случаев, когда ей не суждено передаться потомству (ей достался канат смерти), она губит эмбрион — сразу же бросает свой канат и оставляет эмбрион с лишней хромосомой. Эмбрион погибает. У человека мать, сэкономив ресурсы и время, быстро беременеет снова. На этот раз та же центромера (точнее, идентичная копия центромеры-саботажника) получает еще 50% шансов на передачу, что дает в среднем присутствие в 1,5 из двух детей. Если бы она смирилась со своей участью, то в среднем оказалась бы только в одном из двоих детей. Благодаря хитрости она стала встречаться чаще.

Более того, если с третьим эмбрионом фокус не удается, центромера может продолжать губить эмбрионы снова и снова, пока наконец не появятся двое выживших потомков. И тогда она передастся им обоим. Как только вы понимаете, что вам достался канат смерти, при наличии репродуктивной компенсации единственный способ выиграть — бросить канат, особенно если это приведет к гибели эмбриона.

Похожая логика работает у видов, рождающих сразу несколько детенышей (мыши, собаки и другие). У мыши в утробе может развиваться, скажем, 10 эмбрионов. Коварная центромера в среднем окажется у пяти из них с нормальным набором хромосом. Другую половину эмбрионов та же центромера убивает. Мать перераспределяет ресурсы, предназначавшиеся погибшим эмбрионам, между выжившими. А поскольку у выживших есть та самая коварная центромера, она оказывается в выигрыше.

Говоря «выигрывает», мы имеем в виду следующее: когда такой вариант появляется в популяции, его частота будет расти — точно так же, как растет частота гена черной окраски у мотыльков на деревьях, покрытых копотью. Но в нашем случае центромера распространяется вовсе не потому, что приносит пользу нам, ее носителям, как раз наоборот. И все же принцип остается тем же. Нас интересует судьба новых мутаций на начальном этапе, когда они еще редки, а появление коварных центромер — это тоже своего рода мутация. Если они способны увеличивать свою частоту, будучи редкими — неважно по какой причине, — мы будем видеть их все чаще и чаще.

Сравним это с тем, что происходит, например, у рыб. Рыбы обычно мечут икру: самка выпускает икринки в воду, самец орошает их спермой, и оплодотворенные икринки уплывают по течению. Что произойдет с хромосомой, бросившей канат смерти? Ей не станет хуже. Но и лучше тоже не станет. Гибель эмбриона не заставит мать быстрее произвести новую кладку. Поскольку потомство просто выпускается в воду, ресурсы не высвобождаются для перераспределения между другими эмбрионами. Нет ни плацентарной передачи питательных веществ, ни вскармливания после вылупления. Любопытно, что у птиц может быть небольшое преимущество. Хотя мать не станет размножаться раньше, а весь желток уже заложен в яйца, меньшее количество голодных ртов (в буквальном смысле) может позволить ей немного сэкономить свои силы. Показательно, что у рыб самая низкая частота хромосомных ошибок, у птиц — небольшая, но заметная частота потерь и приобретений хромосом, а у млекопитающих — самая высокая.

Правда, среди млекопитающих есть одно исключение: у инбредных мышей частота потерь и приобретений хромосом невысока. Но дело в том, что у инбредных мышей два участника нашей игры на краю обрыва — генетические близнецы. Если вы один из пары идентичных близнецов, вам следует принять доставшийся канат, ведь неважно, кто схватит канат жизни — это будете либо вы, либо генетически идентичная вам центромера. Иными словами, мутантная центромера у инбредного вида, убивающая эмбрионы, не может увеличить свою частоту в популяции: с каждой гибелью эмбриона она фактически убивает себя дважды, и перераспределение ресурсов не компенсирует такие потери. Та же логика объясняет, почему этот процесс характерен именно для материнского мейоза I. Только в мейозе I встречаются центромеры от двух разных людей (или разных участников в нашей аналогии с канатом). В мейозе II деление по центромере разделяет идентичные центромерные области (либо обе материнские, либо обе отцовские по происхождению). Причина в том, что кроссинговер всегда подавляется в местах прикрепления «канатов».

В теории все звучит убедительно, но возможно ли это все на практике? Разве хромосомы способны на такие интриги, на столь продуманное, даже хитрое поведение? Оказывается, способны. Конечно, они не мыслят, но это не мешает им действовать избирательно. Блестящие исследования Майкла Лэмпсона из Пенсильванского университета доказали, что так и происходит. При изучении мышей он обнаружил следующее: когда центромеру тянет к полярному тельцу, она может «перевернуться» — отцепиться от каната смерти и попытаться захватить канат жизни. При этом переворачиваются преимущественно крупные центромеры — именно они отсоединяются от каната смерти и переориентируются на канат жизни.

Но как, спросите вы, хромосомы могут «знать», какой канат им достался (даже в нашем примере вам для этого пришлось бы заглянуть под повязку)? Лэмпсон с коллегами обнаружили, что в яйцеклетке существует градиент химического вещества, которое присоединяется к канатам (если говорить научным языком, происходит тирозинирование тубулина, из которого состоят нити-канаты) и модифицирует их в разной степени. Прочность прикрепления центромеры зависит от количества этого химического покрытия на канатах — не нужно снимать повязку, достаточно на ощупь определить, сколько вещества на вашем канате. Или просто почувствовать, что канат стал более скользким. Когда я впервые узнал об этом явлении, у меня челюсть отвисла. Вроде бы мы говорим о простых химических реакциях веществ, но они ведут себя как настоящие интриганы.

Обратите внимание: когда игрок пытается обмануть систему, он в среднем оказывается в выигрыше, а я как распорядитель игры часто проигрываю. Например, всякий раз, когда переворот не срабатывает как надо и мы получаем лишнюю хромосому, потомство страдает, но игроку все равно выгоднее переворачиваться, ведь ему нечего терять, а репродуктивная компенсация принесет выигрыш. Поэтому я как главный распорядитель должен пресекать попытки переворота, не дать вам обмануть мою тщательно продуманную систему и уж точно не допустить гибели эмбрионов — тех самых, которые не собирались передавать вас потом в новые эмбрионы. И мы действительно видим такие защитные механизмы. Лэмпсон, например, обнаружил варианты белка, который связывается в месте соединения центромеры с канатом и не дает центромере бросить канат смерти. У мышей снижение количества этого белка (он называется Bub1) приводит к учащению случаев потери и приобретения хромосом. Уровень Bub1 также падает с возрастом матери, и частота хромосомных аномалий растет. Анеуплоидия у человека тоже связана с проблемами захвата канатов центромерами. Все сходится. Правда, гипотеза новая и требует дальнейшей проверки. Пока неясно, например, наблюдается ли у других видов то поведение хромосом, которое Майкл Лэмпсон обнаружил у мышей. У плодовых мушек тоже странно высокая частота анеуплоидий, которую эта модель не объясняет. И все же пока это лучшее объяснение того, почему так много наших эмбрионов обречены с самого начала.

Из этой идеи вытекает еще одно следствие: наши геномы вечно играют в кошки-мышки с собственными центромерами. Остальным генам выгодно подавлять губительную для эмбрионов активность центромер: на них действует отбор, заставляющий их как-то пресекать «мошенничество» в игре. Центромеры, в свою очередь, находятся под давлением отбора, побуждающего их мошенничать снова и снова. Подтверждение тому — стремительная эволюция белков, взаимодействующих с центромерами: показатель Ka/Ks у них больше единицы. Сами центромеры тоже эволюционируют с невероятной скоростью. Если задуматься, это странно — ведь речь идет о ключевой структуре, обеспечивающей безупречное деление клеток и производство половых клеток. Почему не существует просто оптимального решения, которое затем строго консервируется? Такого рода конфликт — лучшее объяснение стремительной эволюции. Когда ученые впервые просканировали человеческий геном в поисках вариантов, которые быстро перешли из редких в распространенные, они обнаружили множество сигналов в районе центромер. А поскольку центромеры не кодируют белки, их коварное поведение остается наиболее правдоподобным объяснением. Сам процесс материнского мейоза I таит в себе неприятности, ведь у нас работает репродуктивная компенсация.

Самое удивительное в этой игре в кошки-мышки то, что участвуют в ней не люди и вирусы с паразитами, не мужчины и женщины, не младенцы и матери — основное противостояние проходит между нашими генами и нашими же центромерами. Поэтому такое явление называют внутригеномным конфликтом, или просто геномным (генетическим) конфликтом. То, что выгодно центромере, — попытаться ухватить канат жизни, когда ей достался канат смерти, — совсем невыгодно остальным генам в геноме. Как ни странно, они предпочитают не оказаться в мертвом эмбрионе и голосуют за честное расхождение 50:50. Кстати, мы называем их не коварными, а «эгоистичными генетическими элементами». Встречаются также термины «эгоистичный ген», «ультраэгоистичный ген», «генетические ренегаты», «геномные паразиты» или «самопродвигающиеся элементы». Терминология разнообразна, но суть одна: некоторые мутации распространяются в популяции не потому, что приносят нам пользу, а потому, что умеют обманывать систему наследования.

Развитие плаценты и молочное вскармливание, судя по всему, приводят к еще одному конфликту. Мы уже видели, как плацентарное развитие провоцирует борьбу между матерью и плодом за уровень сахара, приводя к гестационному диабету и создавая условия для повышения артериального давления у матери. Та же самая гибкость в снабжении питанием, как полагают, объясняет похожий конфликт, лежащий в основе некоторых загадочных генетических заболеваний.

Наверняка вы видели фотографии утят, которые гуськом идут за человеком с ведром. Куда движется человек с ведром, туда и утята. Это явление называется поведенческим импринтингом. Когда птенец вылупляется, первым делом он обычно видит мать. В мозгу формируется ее образ, и птенец знает, что нужно следовать за ней. Если заменить мать ведром, птенец запечатлеет в памяти ведро и будет ходить за ним.

У нас есть гены, которые ведут себя похожим образом. Поясню. У вас примерно 20 000 генов, кодирующих белки, и немало некодирующих генов. Когда гены любого типа активируются, обычно работают обе копии — материнская и отцовская (то есть они транскрибируются и, возможно, транслируются). Но для некоторых генов это правило не действует.

В некоторых случаях клетка случайным образом выбирает одну из двух копий гена и активирует только ее. Так часто происходит при специализации клеток. Например, в носу клетка обычно экспрессирует только одну из двух копий генов обонятельных рецепторов. B-лимфоциты нашей иммунной системы тоже активируют только одну из двух копий генов иммунных белков. Каждая такая клетка могла бы быть универсальной и производить обе версии, но она выбирает что-то одно. Однако есть 100–200 генов, в которых выбор одной из двух копий происходит не случайным образом — все зависит от того, кто из родителей передал вам этот ген. Возьмем, к примеру, ген инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF2). У всех нас есть две его копии. Но в эмбриональных тканях работает только одна, и у всех людей без исключения это копия, полученная от отца. Материнская копия выключена. По соседству, на той же хромосоме расположился ген H19, который не кодирует белок. H19 транскрибируется только с материнской хромосомы. Отцовская версия неактивна. Поскольку эти гены словно бы знают, от кого из родителей они получены, их называют геномно импринтированными.

Импринтинг (будем называть его так для краткости) — одна из тех эволюционно-генетических загадок, от которых голова идет кругом. Если вы, как и я, побаиваетесь летать, то легко поймете суть проблемы. Иметь две работающие копии генов — это как лететь на двухмоторном самолете: откажет один двигатель — долетите на втором. А вот импринтинг — это взлет с двумя моторами, но работает только один, и запустить второй нельзя. Вы летите на одном двигателе. А если он откажет? Переведем на язык генетики. При рецессивной летальной мутации в одном из двух генов вы не заболеете, если работают обе копии. Выживете. Но если работает только одна копия, шансы погибнуть — 50%. И даже если изначально все в порядке, но мутация возникает уже «в полете» — в единственной работающей копии, — вы опять же можете умереть. Бессмыслица какая-то.

Главное объяснение этой загадки предложили Том Мур из Университетского колледжа Корка в Ирландии и Дэвид Хейг из Гарварда. Их рассуждения примерно таковы. Представьте себе геном в эмбрионе, при этом ваш отец в будущем необязательно будет отцом всех детей вашей матери (речь идет о среднестатистической ситуации, я вовсе не ставлю под сомнение верность читателей своим партнерам). Сколько ресурсов вам следует требовать от матери? Мур и Хейг обратили внимание, что ответ зависит от того, какой вы ген — материнский или отцовский. Точная копия материнского гена с вероятностью 50:50 окажется у любого будущего брата или сестры, ведь она тоже придет от матери. Но при множественном отцовстве (так называют смену женщиной партнеров) на отцовский ген это правило не действует. Если отец будущих детей будет другим, точной копии вашего гена у следующего сводного брата или сестры не будет. Забавное исключение возможно, если следующим отцом окажется однояйцовый близнец нынешнего, но давайте не будем усложнять.

Как мы уже видели, Боб Триверс показал, что такого рода различия объясняют разногласия матери и ребенка по поводу распределения ресурсов (ребенок требует больше, мать стремится что-то приберечь). Мур и Хейг утверждают, что конфликт может возникать и между материнскими и отцовскими генами внутри самого ребенка. Гены, активные на отцовских хромосомах, должны требовать: «Давай мне больше еды, следующий ребенок мне не родня», а гены с материнской стороны должны возражать: «Нет, хватит тебе, оставь что-нибудь будущим детям».

У мышей тоже есть импринтированный ген — рецептор инсулиноподобного фактора роста 2 (Igf2r). Он работает на материнской хромосоме и блокирует действие Igf2, не давая ему захватывать ресурсы. Белок Igf2r связывает белок Igf2 и отправляет его на клеточную переработку, прежде чем тот успеет выполнить свою функцию фактора роста (подсказка была в самом названии гена). Влияние на рост может проявляться через активность гена как в самом эмбрионе, так и в плаценте — ожидаемом поле битвы за материнские ресурсы. Многие импринтированные гены действительно экспрессируются в плаценте и влияют на рост эмбрионов, в том числе за счет своей активности в плацентарной ткани.

Потенциальный конфликт между материнскими и отцовскими генами не ограничивается борьбой за питание в утробе. Он может развернуться и после рождения, например из-за молока. После появления детеныша на свет у его генов могут возникать «разногласия» о том, насколько настойчиво нужно добиваться кормления. По меньшей мере шесть импринтированных генов у мышей влияют на сосательное поведение или потребление молока. Например, у мышей ген Zdbf2 активен только на отцовской хромосоме. Его задача — побуждать новорожденных мышат энергично требовать у матери молоко сразу после рождения. Ген работает в мозге мышонка, и, если он не активируется, детеныши страдают от недостатка молока. Из-за этого теряют вес, и в итоге многие погибают вскоре после рождения. Это подтверждает идею о том, что гены, экспрессирующиеся с отцовских хромосом, должны стимулировать рост и добычу материнских ресурсов.

Также могут возникнуть разногласия о том, как вести себя с братьями и сестрами — агрессивно или миролюбиво. Многие импринтированные гены (если не большинство) работают в мозге и влияют на социальное поведение. Не исключены и споры о том, стоит ли согревать своим теплом братьев и сестер по выводку. Мышата, к примеру, жмутся друг к другу, чтобы согреться. Хейг предполагает, что материнские и отцовские гены будут спорить о балансе: сколько тепла получать от группы и сколько вкладывать самому. Судя по всему, некоторые импринтированные гены мышей регулируют жировой обмен и напрямую влияют на принятие решения.

Это далеко не единственное объяснение, но оно может дать ответ на вопрос, почему геномный импринтинг встречается у млекопитающих и цветковых растений, а не повсеместно (возможны и другие случаи — например, у пчел). Цветковые растения в чем-то похожи на млекопитающих: развивающееся семя может требовать дополнительные ресурсы у материнского растения. А вот птенец в яйце на такое неспособен. У птиц геномный импринтинг, по-видимому, отсутствует. Правда, после вылупления птенцы все же соперничают за корм, а значит, согласно этой гипотезе, гены, отвечающие за пищевое поведение, у них должны быть импринтированы, но пока это не подтверждено.

Тем не менее самые надежные предсказания конфликтной модели касаются того, как влияет на рост избыток или недостаток продукта любого импринтированного гена. Гены, экспрессирующиеся с отцовских хромосом, должны требовать: «Дайте нам больше ресурсов», — поэтому их повышенная экспрессия должна давать крупных младенцев, а пониженная — небольших. И наоборот, материнские гены в организме ребенка должны призывать: «Не торопись, оставим что-то будущим детям». Их избыточная экспрессия должна приводить к рождению маленьких детей, а недостаточная — к появлению крупных младенцев.

Проверить эти предположения позволяют так называемые генные нокауты. Что мы делаем? Берем мышей и удаляем у них ген — в буквальном смысле вырезаем его из ДНК или основательно ломаем, — а потом смотрим, как меняется эмбрион, когда такую делецию он получает от матери, а не от отца, и наоборот.

Существует как минимум 13 импринтированных генов, нокаут которых влияет на рост эмбриона. В 11 случаях эффект совпадает с нашими предположениями: удаление отцовских генов приводит к задержке роста эмбриона, а удаление материнских — к рождению более крупного детеныша. Возьмем, к примеру, ген Igf2 у мышей. Эмбрион, получивший делецию от отца, рождается маленьким. А вот эмбрион с той же делецией, унаследованной от матери, имеет нормальные размеры — ген и так бы не работал. С нокаутом Igf2r все наоборот. Когда детеныш наследует делецию от матери, он вырастает крупным — помните, этот ген должен был участвовать в сигнале «нет, не давай мне столько пищи». При наследовании от отца серьезных изменений не происходит — ген все равно бы молчал. Особенно изящно выглядит эксперимент, когда у мышиного эмбриона есть обе делеции: материнская для Igf2r и отцовская для Igf2. Два эффекта взаимно компенсируются, и детеныши рождаются обычного размера.

Однако в некоторых случаях прогнозы явно не сбываются. Нокаут гена Phlda2 вызывает задержку роста, если делеция унаследована от матери. Точно так же материнская передача выключенного гена Ascl2 приводит к плацентарной недостаточности, хотя по теории следовало бы ожидать крупную, здоровую плаценту.

У людей примерно похожая ситуация: некоторые данные вроде бы подтверждают теорию, но есть и случаи, которые явно в нее не вписываются. Мы не нокаутируем гены у людей: это попросту неэтично. Поэтому нам только остается ждать спонтанных мутаций или сообщений о генетических странностях вроде однородительской дисомии (ОД). Последнее — это редчайшее явление, при котором у человека все 46 хромосом на месте, но одна пара целиком досталась либо от матери, либо от отца. Конфликтная модель предполагает, что, если обе хромосомы от отца и на них есть хотя бы один импринтированный ген, ребенок должен быть крупным. Если обе от матери — маленьким. Такие аномалии, как и мутации в самих импринтированных генах или их регуляторных участках, лежат в основе целого ряда генетических синдромов человека с необычным характером наследования.

Классический пример, подтверждающий конфликтную модель, — синдром Беквита–Видемана. Он связан с хромосомой, на которой расположены гены Igf2 и H19, а также несколько других импринтированных генов. Дети с этим синдромом рождаются очень крупными и продолжают стремительно расти. Также они выделяются увеличенными размерами языка — некоторые исследователи связывают это с потребностью получать больше молока. Но вот незадача: у этих детей еще и характерные борозды на мочках ушей, а это конфликтная модель никак не объясняет. И все-таки она дает убедительный ответ на главный вопрос: почему две копии хромосомы от отца приводят к гигантизму младенцев. Заметьте, в ДНК нет никаких мутаций, просто из-за импринтинга меняется дозировка генного продукта. Вот вам генетическая болезнь, развившаяся у человека без мутаций в ДНК и с нормальным набором хромосом. Я же предупреждал, подобные заболевания — очень странная штука.

Эта же теория позволяет предположить, что произойдет при наличии двух материнских копий хромосомы. Живыми такие дети не рождаются, но известны случаи трисомии (эмбрионы с тремя копиями одной хромосомы), когда две копии материнские, — эти эмбрионы погибают внутриутробно и, как и следовало ожидать, отстают в росте. Более показательный пример — синдром Рассела–Сильвера. Для него характерна выраженная задержка роста как во время беременности, так и после рождения. Это не простое моногенное заболевание с одной-единственной причиной. У части пациентов нарушена экспрессия тех же импринтированных генов, что затронуты при синдроме Беквита–Видемана. Примерно у 5–10% больных обнаруживаются две материнские копии седьмой хромосомы. Как видите, случаи с материнской ОД тоже развиваются именно так, как предсказывает теория.

Интересная картина наблюдается и при ОД 15-й хромосомы человека. Две копии от отца вызывают синдром Ангельмана — в менее политкорректные времена его называли синдромом счастливой куклы. Дети рождаются с нормальным весом, но с увеличенным языком. Взрослея, они остаются худощавыми и невысокими — что плохо вписывается в конфликтную гипотезу. Две материнские копии приводят к совершенно иному заболеванию — синдрому Прадера–Вилли. Как и предсказывает конфликтная модель, такие младенцы рождаются маловесными и с трудом берут грудь. Именно этого и следует ожидать при избытке генов, подавляющих рост. Но дальше происходит необъяснимое: младенцы, которые выживают, набирают вес с пугающей скоростью: они едят без остановки.

В целом у мышей и людей материнские ОД действительно вызывают задержку роста. Некоторые из этих состояний описаны совсем недавно — например, синдром Темпла, впервые выявленный в 1991 году, возникает при материнской ОД 14-й хромосомы и сопровождается внутриутробной задержкой роста. Все как предсказывает теория.

Самое неожиданное открытие касается отцовских однородительских дисомий у человека. По идее, они должны давать крупных младенцев, как при синдроме Беквита–Видемана, но некоторые из них, напротив, вызывают тяжелую задержку роста. Так, ОД шестой хромосомы у человека приводит к развитию диабета сразу после рождения — так называемого транзиторного неонатального диабета. Такие дети демонстрируют крайнюю степень внутриутробной задержки роста — полная противоположность предсказаниям теории.

Защитники конфликтной модели замечают, что данные по ОД не самый надежный материал, поскольку такие нарушения слишком грубо вмешиваются в работу организма. Но есть и другие странные факты, которые трудно объяснить. Например, у мышей многие импринтированные гены работают в организме родителей и влияют на материнское поведение или выработку молока. На первый взгляд это вроде бы укладывается в теорию, но ведь модель утверждает, что конфликт должен разворачиваться в эмбрионах и детенышах, которые борются за ресурсы, а не в матери — она одинаково родственна всем своим потомкам через обе хромосомы. Можно придумать объяснение и для этого. Если мыши-матери выкармливают чужих детенышей и способны регулировать количество молока в зависимости от того, свой это детеныш или чужой, тогда конфликтная теория действительно предполагает импринтинг в тканях молочных желез. Но данные говорят об обратном: матери не регулируют выработку молока таким образом.

Хотя конфликтную гипотезу часто подают как доказанную истину, я отношусь к ней со сдержанным оптимизмом. Слишком уж много вопросов она оставляет без ответа. Но стоит ли вообще ждать, что одна модель объяснит все? Вы наверняка заметили: мы постоянно проверяем, способна ли гипотеза объяснить весь массив данных, и, если нет, отбрасываем ее. Например, в главе о частоте мутаций мы выясняли, может ли соотношение выгод и затрат на поддержание низкого уровня мутаций объяснить весь разброс вариантов. Если не может — отметаем и переходим к модели дрейфа-баланса. Но ведь странно было бы, если бы соотношение выгод и затрат вообще ничего не объясняло. Забавная особенность моей области науки заключается в том, что мы упорно ищем единственное объяснение, прекрасно понимая, что это откровенная глупость. Впрочем, как способ нащупать истину методом проб и ошибок — сойдет.

С импринтингом история точно такая же. По последним подсчетам, существует около 15 теорий этого явления. Большинство из них настолько расплывчаты, что не объясняют главного: почему у большинства видов импринтинга вообще нет. Но есть и другие перспективные подходы, способные пролить свет на часть данных. Второй популярный аргумент тоже связывает импринтинг с проблемами координации тесного взаимодействия матери и потомства. Мой коллега Джейсон Вулф обнаружил, что во многих случаях отбор благоприятствует взаимной подстройке матери и детенышей. Мышата, к примеру, получают больше молока, если мать принадлежит к той же генетической линии. Представьте пластиковые бутылки с винтовыми крышками разных размеров. Система работает идеально, только когда крышка и бутылка из одного набора.

Или взять хотя бы людей: давно известно, что младенцы со средней массой тела при рождении выживают лучше всех. И слишком крупные, и слишком маленькие дети чаще погибают — сегодня их спасает современная медицина, но раньше шансов выжить у них было немного. Вулф рассуждает так: отбор должен работать на согласованность в паре мать–ребенок, чтобы оба участника стремились к оптимальному весу плода и вообще идеально подходили друг к другу — как правильная крышка к правильной бутылке. Конфликтная модель же утверждает обратное: чем крупнее, тем лучше.

Такую координацию между матерью и плацентой можно обеспечить, если плацента будет экспрессировать материнскую версию генов. Здесь в игру и вступает импринтинг. Мы уже говорили, что преэклампсия похожа на иммунную атаку матери на собственного ребенка. Но если материнский организм «видит» в плаценте собственные белки, риск такой атаки снижается. С иммунологической точки зрения логично экспрессировать в плаценте только материнские гены. У суррогатных матерей это взаимное узнавание не работает — и они действительно чаще всего страдают от преэклампсии. Вулф обращает внимание на любопытную деталь: среди импринтированных генов, которые работают исключительно в плаценте (и больше нигде), абсолютно все экспрессируются именно с материнской хромосомы. Да и вообще импринтированных генов с материнской экспрессией больше. Другие исследователи считают, что активность таких генов, как Zbdf2, тоже хорошо, если не лучше, укладывается в эту модель. Задача этого гена — синхронизировать потребности новорожденных с реакцией матери, стимулируя у нее выработку молока.

Идея взаимной подстройки выходит далеко за рамки тесного контакта матери и плода. У грызунов, например, распространена аллопарентальная забота — совместное выращивание потомства родственными самками, которые выкармливают и чужих детенышей. Известно, что степень родства детенышей с кормилицей влияет на их выживаемость — именно это и предполагает координационная модель. Теория Вулфа предсказывает: кормилица и детеныши будут экспрессировать ту версию гена, через которую они теснее связаны родством. Конфликтная модель утверждает другое: экспрессироваться будет тот ген, повышенная активность которого максимизирует его чистую выгоду (совокупную приспособленность). Экспериментальная проверка этих гипотез пока не проводилась.

Борьба матери и ребенка за глюкозу, конфликты между генами внутри плода, коварные центромеры, повышенная частота рецессивных леталей — у нас масса проблем с зачатием, вынашиванием и рождением здорового ребенка. Умопомрачительная сложность человеческой репродукции во многом объясняется нашей уникальной системой непрерывного снабжения плода ресурсами. Трудно представить себе что-то более далекое от совершенства.

Чаще всего проблемы возникают из-за конфликтов интересов: что хорошо для одного, плохо для другого. В общем-то, ничего удивительного. Мы прекрасно понимаем, что интересы наших паразитов расходятся с нашими. SARS-CoV-2 процветает, используя нас как инкубатор. Вакцины и маски нужны именно для того, чтобы не дать вирусу превратить нас в свой инкубатор.

Парадокс центромер и конфликтной теории импринтинга состоит в том, что враждующие стороны — это не внешние агенты. Они часть нас самих. Промежуточное положение занимают прыгающие гены и эндогенные ретровирусы. Они не входят в обязательный набор наших генов. Показательный пример — ВИЧ. Это ретровирус, то есть он существует как вирус, передаваясь от человека к человеку, но способен также встраиваться в нашу ДНК, отсюда приставка «ретро». Он превращается из РНК обратно в ДНК и внедряется в наши хромосомы. Если это происходит в клетке зародышевой линии, такая вставка может навсегда стать частью ДНК нашего вида. Тогда она станет эндогенной. Как любая наследуемая мутация, новая вставка поначалу редка в популяции, но может распространяться. Главная причина роста частоты таких ретровирусных вставок, по нашему мнению, — простой дрейф. Они не причиняют особого вреда, поэтому складируются в нашем «гараже».

В нашей ДНК можно разглядеть следы волн ретровирусных вторжений, накатывавших одна за другой. Попав в ДНК, эти вставки распространяются и становятся всеобщим достоянием. Эндогенные ретровирусы занимают в нашем геноме больше места, чем все экзоны — и кодирующие белки, и некодирующие — вместе взятые. 8% генома — эндогенные ретровирусы, 1,2% — белок-кодирующие экзоны, еще примерно 2,3% — длинные некодирующие экзоны. Странная арифметика, согласитесь?

Эндогенные ретровирусы и другие прыгающие гены держат под контролем специальные защитные механизмы, ведь если они будут беспрепятственно прыгать, то могут повредить что-нибудь жизненно важное. Такие мобильные элементы — серьезный источник мутаций. Они наверняка погубили множество эмбрионов, когда прыгающий ген приземлялся не там, где надо. С ними мы тоже играем в кошки-мышки. Наши защитные системы, призванные держать их под контролем, эволюционируют стремительно, чего и следовало ожидать.

Понять наш конфликт с чужеродными элементами нашей ДНК, пожалуй, проще, чем осознать противостояние с родными генами. Сама концепция внутригеномного конфликта требует серьезной умственной гимнастики. В начале карьеры я посвящал этой теме бóльшую часть своего времени, просто потому что она казалась мне восхитительной. Она переворачивает с ног на голову все наши представления об эволюции и естественном отборе. Я исследовал эгоистичные элементы самого разного толка: одни убивают насекомых-самцов (цитоплазматические убийцы самцов), другие при определенных скрещиваниях губят все потомство (цитоплазматическая несовместимость), третьи уничтожают половину мужских сперматозоидов (мейотический драйв), четвертые убивают половину мышиного выводка (материнские летали), пятые стерилизуют пыльцу у растений-гермафродитов (цитоплазматическая мужская стерильность). Да, мутации со всеми этими эффектами способны распространяться в популяции. Главное — получить выгоду от своих действий. Убивать половину спермы самца бессмысленно, если ты сам в этой половине. Но если ты уничтожаешь сперматозоиды, в которых тебя нет, ты в выигрыше. Назовите любое свойство, которое, по-вашему, отбор никогда не поддержит, и я найду эгоистичный элемент, который именно это и делает.

Помните одно из допущений о каноническом процессе естественного отбора из третьей главы — что мутации передаются честно и непредвзято? Коварные гены разрушают эту стройную картину и наглядно показывают, почему важна честность: только при непредвзятой передаче мутаций значение имеет их влияние на приспособленность, а не умение обманывать систему.

И правда, трудно представить, как бы работала эволюция путем естественного отбора, если бы передача признаков от родителей к потомству постоянно искажалась. Никакого совершенства и в помине не было бы. Выживал бы самый ловкий ген-манипулятор, а не самый приспособленный организм. То, что мы все-таки существуем, во многом объясняется тем, что большинство генов бóльшую часть времени играет по правилам честного наследования. Как люди в демократии с верховенством закона.

Генетические конфликты не просто подрывают идею постепенного совершенствования, они еще и проливают свет на удивительные случаи несовершенства. Один из таких примеров мы находим у мышей. У самцов мышей X-хромосома работает в паре с Y-хромосомой. Y-хромосома делает самца самцом у млекопитающих. Чтобы соотношение полов было 50:50, самцы должны производить поровну сперматозоидов с X-хромосомой и с Y-хромосомой. Но соотношение 50:50 совсем не в интересах генов на X-хромосоме. На Y-хромосоме их нет, поэтому от рождения сыновей они ничего не выигрывают. На X-хромосоме мышей находится множество копий гена Slx (около 50), который возник совсем недавно — примерно три миллиона лет назад — из другого гена, Sycp3, расположенного не на половой хромосоме. Строго говоря, существует два семейства — Slx и Slx1, но мы будем говорить просто о Slx. Если у самца мыши недостаточно копий Slx, он будет бесплодным. На Y-хромосоме тоже множество копий (около 100) родственного гена Sly. Без достаточного количества Sly мышь также окажется бесплодной. Любопытно, что Sly и Slx выполняют противоположные функции: Slx стимулирует экспрессию генов на половых хромосомах после мужского мейоза, а Sly ее подавляет.

Парадокс налицо. До всех этих дупликаций грызуны без проблем производили сперму. Их предкам такие сложности были ни к чему, а теперь у мышей сложилась система, где множественные копии на X-хромосоме критически важны — без них бесплодие; множественные копии на Y тоже критически важны — без них опять бесплодие; и при этом два набора генов работают как антагонисты. Система усложняется. Нарушения, которые мы наблюдаем при дефиците Slx у самцов, пропадают, если параллельно снизить количество Sly. Логично, что избыток Slx требует избытка Sly для баланса, — но зачем вообще нужна вся эта сложная конструкция?

Так что же может объяснить, зачем мышам множество копий генов-антагонистов, которые, по сути, бессмысленны? Ответ: генетические конфликты.

Как нам кажется, эта история развивалась примерно так. Когда Slx впервые появился на X-хромосоме, он получил преимущество — не потому, что делал мышь супермышью, а потому, что больше 50% жизнеспособных сперматозоидов самца стали нести именно эту X-хромосому. Это явление называется мейотическим драйвом. Гены мейотического драйва — разновидность эгоистичных элементов, которые легко распространяются в популяции, просто захватывая больше положенной им доли при наследовании. Как и обычные паразиты, гены мейотического драйва могут вредить своему носителю (немного, но все же) и при этом успешно распространяться от единичных случаев до повсеместного присутствия.

Но в этой истории есть один проигравший — Y-хромосома. Тут-то на сцену и выходит Sly. Если он блокирует работу Slx, мейотический драйв останавливается, а то и разворачивается в обратную сторону — рождается больше сыновей, чем дочерей. Теперь уже Sly распространяется от редкого до повсеместного, действуя в собственных интересах. Поскольку это взаимодействие дозозависимо (а это именно так), мы ожидаем, что противоборство растянется на множество раундов: один ген наращивает число копий и получает преимущество при передаче потомству, второй отвечает увеличением своих копий, и так далее. В итоге складывается абсурдная ситуация: ни одной мыши эти наборы генов не нужны, но, если на X-хромосоме много Slx, на Y должно быть много Sly (и наоборот). Они обмениваются ударами, которые взаимно нейтрализуются.

Как бы вы назвали этот процесс? Вспомнив о холодной войне, когда США и СССР накопили столько ядерного оружия, что могли уничтожить планету несколько раз, ученые решили прозвать этот феномен гонкой вооружений. США закупают больше ядерного оружия — СССР вынужден ответить тем же. СССР наращивает арсенал — США не могут отставать. И если в итоге одна сторона лишится всего оружия, а другая пустит в ход весь свой арсенал, система рухнет. Отсюда и бесплодие при удалении множественных копий любого из генных семейств.

Следовательно, основной прогноз таков: увеличение дозы Slx должно смещать соотношение полов потомства в сторону самок (X-хромосома передается чаще). И наоборот, при уменьшении числа копий самец должен производить больше сыновей — баланс между X и Y сдвигается в пользу Y-хромосомы. Именно это мы и наблюдаем. Преобладание самцов в потомстве при дефиците Slx исправляется параллельным снижением Sly.

Итак, все данные указывают на то, что увеличение числа копий и дозы Slx повышает частоту его передачи потомству, а Sly развился параллельно, чтобы это подавлять. В результате мы получаем настоящую квинтэссенцию несовершенства: систему, где обе стороны палят друг в друга из множества орудий, но снаряды взаимно уничтожаются в воздухе. Гораздо лучше было бы, если бы никто ни в кого не стрелял.

Любопытное следствие: такая гонка вооружений создает проблемы при скрещивании мышей из разных популяций, если у одной популяции нет расширенных наборов Slx/Sly. В таких случаях мужской мейоз может просто развалиться. Это действительно происходит. Так делается первый шаг к видообразованию — две популяции становятся репродуктивно изолированными. Получается, что видообразование — возникновение новых видов — отчасти может быть следствием конфликтов, порождающих несовершенство.

История Sly/Slx далеко не уникальна. У мух давно известна аналогичная система (Stellate на X-хромосоме, Подавитель Stellate на Y-хромосоме), но встречается она только у Drosophila melanogaster, а не у близких видов. Свежие работы показывают: игры с числом копий на X- и Y-хромосомах у плодовых мушек — явление массовое. Теперь твердо установлено, что эгоистичные элементы типа генов мейотического драйва лежат в основе проблем межвидовых гибридов. Забавно думать, что само существование множества видов вместо одного-единственного может быть следствием почти неизбежного с точки зрения эволюции несовершенства.

В случаях вроде противостояния Slx/Sly и других генетических конфликтов на каждую угрозу обычно находится генетический ответ: Sly подавляет вредоносный Slx, мы глушим прыгающие гены так, что прыгать способны лишь единицы, Bub1 обуздывает коварные центромеры, Igf2 и Igf2r взаимно нейтрализуются. Но как быть с остальными нашими проблемами? У нас высокая частота мутаций, сплайсинг постоянно дает сбои, вредных мутаций накопилось множество. Может ли эволюция что-нибудь с этим поделать? В следующей главе мы узнаем, как мы даем отпор нашим генетическим невзгодам или хотя бы учимся с ними жить.