Джон Мейнард Смит, один из корифеев эволюционной биологии второй половины XX века, был живым воплощением эксцентричного британского профессора — выпускник Итона с коммунистическими взглядами, растрепанными седыми волосами и в круглых очках с толстенными стеклами. Однажды JMS (как его ласково называли коллеги) пригласили на телепередачу, где знаменитостей просили назвать свое «чудо света». Его ответ я запомнил навсегда, настолько он был необычен: частота мутаций.
Мейнард Смит имел в виду частоту появления новых мутаций — тех, с которыми вы рождаетесь, но которых не было ни у матери, ни у отца. Их называют герминальными, или зародышевыми, мутациями. Они возникают в цепочке клеточных делений между оплодотворенной яйцеклеткой, из которой развились ваши родители, и их половыми клетками — сперматозоидами и яйцеклетками. Также мутации происходят в клетках нашего тела — печени, мышцах, легких. Это соматические мутации; по наследству они не передаются, зато могут вызывать рак.
Частоту соматических мутаций мы начали изучать совсем недавно, поэтому я лишь вкратце коснусь этой темы в конце главы. Тем временем частоту герминальных мутаций мы понимаем гораздо лучше. Именно она важна для эволюционного процесса. Во времена Мейнарда Смита у нас были довольно правильные представления о частоте мутаций у человека. Теперь, секвенируя ДНК родителей и детей, мы получили очень точные данные. Это примерно 1,4 × 10‒8. Есть небольшие расхождения в оценках, многое зависит от методики измерения и возраста отца. Но в целом все оценки колеблются около этого значения. Если записать иначе, 0,000000014. Мейнард Смит восхищался тем, насколько это число мало. Для него было настоящим чудом, что частота мутаций может быть такой низкой.
Давайте разберемся, что означает это число. Частота 1,4 × 10‒8 говорит вот о чем: если взять 100 миллионов спаренных оснований вашей ДНК (то есть 108 пар оснований) и сравнить их с тем же участком у родителя, от которого вы получили эту хромосому, то в среднем вы обнаружите примерно одну новую мутацию — ту, что возникла у мамы или папы и досталась вам по наследству. Теперь вам должно быть понятно, почему мы считаем мутации редким явлением.
Педанты могут возмутиться, что мы называем это частотой, ведь частота обычно измеряется в расчете на единицу времени, как скорость автомобиля в километрах в час. Но в большинстве случаев (вирусы — редкое исключение) частоту мутаций принято измерять на поколение, а не на год. Почему так, объясню позже.
Не будем спорить о терминах: 0,000000014 — безусловно, крошечная величина. Да, в абсолютном выражении частота мутаций у человека низкая, но среди всех известных нам организмов она одна из самых высоких (рис. 6.1; таблица 6.1). Пока что выше только у нейроспоры — странного гриба, который использует мутации как оружие против прыгающих генов. Рекордно низкая частота — примерно в тысячу раз меньше нашей — зафиксирована у одноклеточной инфузории Paramecium tetraurelia.
Если взглянуть на ситуацию под несколько другим углом, все становится еще хуже. Дело в том, что частоту мутаций можно считать и по-другому: сколько новых мутаций возникает в целом геноме за поколение, а не на одну пару оснований. При прочих равных чем больше ДНК у вида, тем больше мутаций. У человека это примерно 10–100 новых мутаций на геном за поколение, в среднем 40–50. У большинства других видов этот показатель недотягивает даже до единицы (таблица 6.1). У обычных пекарных дрожжей (Saccharomyces cerevisiae), к примеру, всего 0,003 мутации на геном.
Казалось бы, ничего страшного, ведь бóльшая часть нашей ДНК все равно бесполезна. Но давайте прикинем: если под отбором находится 10% генома (как мы выяснили в прошлой главе), то каждый из нас рождается с 5–10 вредными мутациями на геном (минимум двумя). В прошлом эта цифра могла быть ниже, поскольку у пожилых отцов наблюдается больше мутаций в половых клетках. Для других видов сложно определить функциональную долю генома, но в качестве ориентира можно взять объем кодирующих областей (CDS) — участков, кодирующих белки. И даже по этому критерию мы в лидерах по частоте мутаций. По нашим оценкам, это примерно 0,5 новой мутации в белок-кодирующих экзонах на геном за поколение. У риса, который почему-то имеет втрое больше белок-кодирующей ДНК, чем мы, показатель чуть выше — 0,7 (правая колонка в таблице 6.1).
Рис. 6.1. Частота мутаций на миллион спаренных оснований за поколение у разных организмов. Привычные названия видов приведены в таблице 6.1. Черные столбцы — многоклеточные организмы; белые — одноклеточные эукариоты (с ядром, как у людей); серые — бактерии
Таблица 6.1. Частота мутаций у разных организмов
Примечание: Частота мутаций приведена в трех форматах: на спаренное основание за поколение, на геном за поколение и на всю кодирующую область (то есть суммарно по всем белок-кодирующим генам). Виды расположены по убыванию частоты мутаций на спаренное основание.
Итак, как ни считай, наша частота мутаций кажется довольно низкой, но это только на первый взгляд. Если сравнить ее с показателями других видов, вырисовывается проблема — и теоретическая, и практическая. Частота мутаций у человека необычайно высока.
Почему же наша частота мутаций одновременно и низкая, и высокая? И вообще, чем объяснить такой разброс частот мутаций у разных видов? Благодаря прогрессу в технологиях секвенирования ДНК мы получаем все более точные данные и, похоже, приближаемся к разгадке этой тайны. Но сначала нужно разобраться, как вообще должна эволюционировать частота мутаций.
Многих цифры из таблицы удивят по двум причинам. Во-первых, с точки зрения механики это феноменальная точность копирования. Большинство мутаций возникает при репликации ДНК во время деления клетки. Иногда присоединяется некомплементарное основание — то, которого там быть не должно. Допустим, на одной цепи стоит A, а при копировании мы по ошибке добавляем G вместо положенного T. Получается неправильная пара AG вместо естественной AT. Если при починке G будет заменено на C, произойдет мутация. Низкая частота мутаций говорит о том, что такие ошибки случаются крайне редко.
Во-вторых, у многих возникает соблазн следовать логике, которая выглядит безупречной, но почти всегда оказывается ложной. Рассуждают обычно так: эволюции необходима изменчивость, мутации порождают изменчивость, следовательно, эволюция должна поощрять высокую частоту мутаций. Безупречная логика, не правда ли? Но почему тогда она ошибочна?
Начнем с того, что эволюция — это не некая сущность со своими потребностями. Это просто название процесса. Попробуем сформулировать точнее: для долгосрочного выживания вида его особи должны приспосабливаться к меняющейся среде; виды с высокой частотой мутаций лучше приспособятся; значит, отбор должен поддерживать высокую частоту мутаций. Вроде бы все еще логично, да? В чем же подвох?
Возможно, некоторые виды обладают свойствами, делающими их более, как бы это сказать, эволюционно гибкими. Проблема кроется в последнем звене рассуждения: якобы эволюционно гибкие виды успешнее в долгосрочной перспективе и именно поэтому у них развились свойства, обеспечивающие эту гибкость, например высокая частота мутаций.
Как мы узнали из третьей главы, в этой логике есть фундаментальная ошибка: естественный отбор не работает на опережение. Он не может поддерживать признак, который станет полезным в отдаленном будущем, особенно если сейчас этот признак вреден. Миллионы лет назад отбору было безразлично, что потеря синтеза витамина C когда-нибудь обернется цингой для моряков. По той же логике отбор не будет поощрять высокую частоту мутаций сегодня на случай возможного падения астероида завтра (к слову, именно астероид, вероятно, уничтожил динозавров, резко изменив климат Земли). Разумеется, можно и нужно изучать, почему некоторые виды лучше переживают катаклизмы. Например, при вымирании динозавров (кроме птиц — оперенных динозавров) сильнее всего пострадали древесные виды. Но было бы ошибкой заключить, что выжившие виды заблаговременно спустились на землю, потому что отбор каким-то образом предугадал будущее столкновение с астероидом и подготовился к нему.
Таким образом правильнее было бы задаться следующим вопросом: что происходит с мутацией, которая меняет частоту мутирования здесь и сейчас? У организмов есть ферменты репарации, которые проверяют, не возникло ли неправильное спаривание оснований или не пропал ли нуклеотид в одной из цепей, и, если ошибка имела место, они ее исправляют. Именно поэтому частота мутаций такая низкая: ошибки случаются, но их тут же устраняют. Неправильную пару AG можно починить и превратить обратно в AT до того, как она навредит, — как пробоину в фюзеляже самолета можно залатать на базе. Мутация в гене репарационного фермента меняет работу этого фермента и может снизить или (что случается чаще) повысить частоту мутаций во всем геноме. Мы наблюдаем подобное у бактерий и дрожжей: из-за поломок в репарационных ферментах у них резко возрастает частота мутаций. Недавно выяснилось, что у мышей частота мутаций в зародышевой линии варьируется из-за различий в гене репарационного фермента Mutyh. У человека мутации в этом гене повышают риск рака толстой кишки. Среди людей гипермутаторы встречаются крайне редко. При анализе более 21 000 семей с наследственными заболеваниями нашли всего два случая мутаций в генах репарационных ферментов, приводящих к повышенной частоте мутаций в зародышевой линии.
Что же случится с мутацией, которая затрагивает ген репарационного фермента и повышает частоту мутирования? Напомню, мы пытаемся выяснить, будет ли отбор поддерживать эволюционную пластичность в будущем, то есть более высокую скорость мутирования. Да, без изменчивости эволюция невозможна, но в подавляющем большинстве случаев отбор вовсе не станет систематически поощрять рост частоты мутаций. На то есть две причины. Первая проста: большинство мутаций вредны. Конечно, изредка появляются полезные мутации — особенно когда вид встречается с новой угрозой или попадает в новую среду, — но обычно они приносят только вред. Об этом нам говорит и соотношение Ka/Ks < 1, характерное для большинства генов. Мутация, повышающая темп мутирования, может породить одну–две благоприятные мутации, но их польза почти всегда теряется на фоне лавины вредных мутаций.
Это утверждение можно проверить экспериментально на бактериях. Создайте штаммы с высокой и низкой частотой мутаций, а затем подселите небольшое количество высокомутирующих бактерий к популяции с низким уровнем мутирования. Что происходит? Доля быстро мутирующих бактерий падает еще сильнее. Можно поставить опыт иначе: взять бактериальные штаммы с разными частотами мутаций и посмотреть, как они осваивают новые среды обитания. Результаты таких экспериментов оказались неутешительными: самые высокие частоты мутаций приводили к полной неспособности адаптироваться к новым условиям (вот вам и эволюционная пластичность!), а те высокомутирующие штаммы, которым удалось выжить, в итоге эволюционировали в сторону снижения частоты мутаций. По большому счету мутации — это плохо и для бактерий, и для человека. И действительно, мутации в генах репарационных ферментов стоят за почти всеми наследственными болезнями человека, связанными с ускоренным старением, такими как синдром Вернера.
Вторая причина не столь очевидна. У видов с половым размножением мутация, повышающая частоту мутирования, сталкивается с двойным препятствием. У организмов с дефектным репарационным ферментом все гены мутируют чаще. Большинство возникающих мутаций вредны. Но изредка появляется и полезная — например, мутация, превращающая белых мотыльков в темных, что выгодно, если стволы деревьев темные. Предположим, именно это и произошло. Полезная мутация (скажем, мутация темной окраски) теперь может распространиться в популяции благодаря селективному преимуществу. Но что станет с мутацией, которая повысила частоту мутирования? Обратите внимание: теперь речь идет о двух разных генах, в каждом из которых произошла мутация, — о гене репарационного фермента и о гене окраски. У каждого из них есть две версии: высокая/низкая частота мутаций и белая/темная окраска.
Проблема видов с половым размножением заключается в том, что эти два гена, скорее всего, расположены на разных хромосомах. А значит, в каждом поколении обе версии обоих генов передаются потомкам независимо друг от друга через яйцеклетки и сперматозоиды. В результате мутация темной окраски может успешно распространяться в популяции, но это никак не поможет распространению дефектного репарационного фермента с высокой частотой мутирования. Поскольку гены находятся на разных хромосомах, их судьбы никак не связаны.
Здесь мы исходим из того, что дефектный репарационный фермент сам по себе не приносит ни прямой пользы, ни вреда. Его судьба зависит от случая (генетического дрейфа или покачивания, как я его называю) и — что особенно важно — от того генетического окружения, в котором он оказывается. Поскольку гены находятся на разных хромосомах, мутация с высокой частотой вовсе не обязана оставаться у тех же особей, которые получили полезный признак (темную окраску для выживания на темных деревьях). В целом же организмы с дефектным репарационным ферментом накапливают больше вредных мутаций — фермент как бы окутывает себя облаком испорченной ДНК. Он попадает в дурную генетическую компанию. В среднем такой фермент окажется у менее приспособленной особи и будет отбракован естественным отбором. Тот же самый процесс рекомбинации — независимое расхождение хромосом при размножении — позволяет полезной мутации вырваться из этого токсичного геномного окружения.
Таким образом, в общих чертах мы понимаем, почему частота мутаций остается такой низкой. Представьте: я предлагаю вам пролететь над территорией, где работает вражеская ПВО, или проложить путь через относительно безопасное пространство. Только настоящий безумец выбрал бы первое. Можно, конечно, надеяться, что среди града снарядов найдется один, который каким-то чудом улучшит ваш самолет. Да вот только такой выбор — чистой воды самообман. Вы вряд ли проживете достаточно долго, чтобы узнать, правы были или нет.
Так неужели невозможно добиться отбора на повышенную частоту мутаций в геноме? Скорее всего, возможно. В половине из 12 бактериальных популяций в долгосрочном эволюционном эксперименте Ленски частота мутаций выросла — значит, когда популяция приспосабливается к новой среде, учащение мутирования все же случается. Мы также можем экспериментально создать условия, при которых потребность в генетическом разнообразии перевесит вред от повышенной частоты мутаций. Исходя из описанной выше логики, нам понадобится вид, неспособный к рекомбинации, — который не может перетасовывать свою ДНК. Подойдет бактерия с одной хромосомой. Кроме того, нужно будет создать условия, которые требуют постоянных быстрых изменений.
В одном из таких экспериментов ученые взяли несколько одинаковых популяций бактерий и в одни подселили бактериальный вирус — бактериофаг (да, бактерии тоже страдают от вирусных инфекций!), а другие оставили без вируса. Затем исследователи наблюдали, как на протяжении многих поколений зараженная популяция играет с фагом в кошки-мышки. В некоторых парах «зараженные против незараженных» у инфицированных бактерий частота мутаций выросла. Видимо, неспособность избавиться от вируса (условие эксперимента) и, возможно, истощение генетического разнообразия в замкнутой системе привели к тому, что отбор иногда поддерживал повышенную частоту мутирования — время от времени возникала мутация, дающая преимущество в гонке вооружений с вирусом. Такая полезная мутация распространялась в популяции. Поскольку бактерии размножаются бесполым путем и имеют всего одну хромосому, распространение полезной мутации (какой именно, мы не знаем) автоматически тянет за собой дефектную версию репарационного фермента. Кстати, у этого явления — когда рост частоты полезной мутации заставляет соседние гены в том же геноме (обычно на той же хромосоме) тоже увеличивать свою частоту — есть специальное название: генетический автостоп (hitchhiking). Термин придумал Джон Мейнард Смит.
Существуют также условия, при которых запрограммированное повышение частоты мутаций может быть временно выгодным. Когда ДНК бактерий повреждается или они испытывают стресс, запускается так называемая SOS-система, которая помимо прочего повышает частоту мутаций по всему геному. Это может быть полезно — если организм настолько поврежден, что вот-вот погибнет, почему бы не попробовать мутировать в надежде найти спасительное решение? Но может быть и иначе: поврежденный организм страдает от повышенной частоты мутаций как от побочного эффекта при попытках починить себя. Недавние исследования подтверждают второй вариант. У бактерий Pseudomonas, подвергнутых воздействию низких доз антибиотика (стрессовый фактор), SOS-система действительно помогает справиться со стрессом от антибиотика, но умеренное повышение частоты мутаций не является частью этой защитной программы. Похоже, это просто нежелательный побочный эффект стресса.
Итак, мы полагаем, что отбор на повышение частоты мутаций — явление вторичное. Главная эволюционная тенденция — снижать частоту мутирования, ведь большинство мутаций вредны. В некотором смысле теория частоты мутаций парадоксальна: казалось бы, все организмы должны прийти к одному и тому же решению — свести мутации практически к нулю. Логика ясна, если воспринимать мутации как нежелательные клеточные поломки. Но реальность, как мы видим, совсем иная: несмотря на то что частоты мутаций везде низкие, разброс этого показателя между видами поразителен. Вспомните: у Paramecium tetraurelia частота мутаций на пару оснований в 1000 раз ниже человеческой. Зато в нашем геноме накапливается в 150 000 раз больше мутаций, чем у Thermus thermophilus — бактерии, которая обитает у термальных источников и прекрасно чувствует себя при 65 °C. В пересчете на белок-кодирующие гены это почти 2000-кратная разница. Как объяснить такое разнообразие?
Уже много лет исследователи выдвигают различные гипотезы, пытаясь объяснить такой разброс в частотах мутаций. Вполне возможно, что каждая из них отчасти верна. И все же, как мы убедимся, почти нейтральная модель представляется самой убедительной.
Когда мы говорим о частоте мутаций на поколение, для одноклеточных и многоклеточных организмов вроде нас речь идет о разных вещах. У многоклеточных «поколение» — это половое поколение. Фактически наша частота мутаций — это количество мутаций, накопившихся на пути от оплодотворенной яйцеклетки (ваши родители, когда каждый из них был единственной клеткой) до оплодотворенной яйцеклетки (вы в момент зачатия). Эти мутации возникали в разные моменты развития клеточных линий, давших сперматозоид и яйцеклетку ваших родителей. На этом пути происходит множество клеточных делений. У женщин от зиготы (оплодотворенной яйцеклетки, из которой развилась женщина) до любой яйцеклетки в ее яичниках насчитывается около 30 клеточных делений. У мужчин, особенно пожилых, между зиготой, из которой развился мужчина, и любым произведенным им сперматозоидом делений намного больше. Дело в том, что сперматозоиды образуются из стволовых клеток, которые постоянно делятся: одна дочерняя клетка превращается в сперматозоид, а другая остается стволовой и способна повторять этот процесс снова и снова. Чем старше мужчина, тем больше таких делений произошло и тем выше вероятность возникновения ошибки при копировании ДНК.
У одноклеточных организмов частота мутаций измеряется на одно клеточное деление. Возьмем дрожжи: их клетки делятся постоянно. В этом случае мы берем одну из дочерних клеток и сравниваем ее с родительской.
Проблема в том, что такое сравнение выглядит некорректным. Разве правомерно называть поколением и клеточное деление, и половое поколение? Обратите внимание: у многоклеточных организмов частота мутаций на поколение выше (рис. 6.2). Возможно, это просто результат того, что у многоклеточных каждое «поколение» включает гораздо больше клеточных делений?
Если вы так подумали, вы правы. Но мы используем именно такой подход из-за того, как отбор действует на частоту мутаций. Грубо говоря, у видов с половым размножением вроде нас важны те мутации, которые влияют на приспособленность отдельного организма. Другими словами, эволюционная судьба мутации, окрашивающей мотылька в темный цвет, определяется ее влиянием на саму бабочку, а не на ее сперматозоиды или яйцеклетки. Если это общее правило, то нас должна интересовать частота мутаций, влияющая на отбор между особями, а не процессы в клетках зародышевой линии. У одноклеточных организмов каждая клетка живет своей независимой жизнью, поэтому важна частота мутаций на клеточное деление. Отбор на мутацию, повышающую частоту мутирования, у одноклеточных действует через выживаемость отдельных клеток, а у многоклеточных — через выживаемость целых организмов.
Это не значит, что внутри организма не может идти отбор между клетками, они вполне способны конкурировать за право стать половыми клетками. Девочки рождаются с 6 000 000 потенциальных яйцеклеток, но за всю жизнь используют максимум несколько сотен. Мы полагаем, что в женском организме происходит своего рода отбор, отсеивающий дефектные яйцеклетки. У мужчин тоже известны мутации, которые помогают клеткам-предшественникам сперматозоидов побеждать конкурентов и превращаться в зрелые половые клетки. В ряде случаев эти мутации, выгодные на стадии сперматогенеза, оказываются вредными для организма в целом. Характерный признак таких мутаций — почти все больные дети наследуют их от отца. Синдром Апера, синдром Нунан, ахондроплазия и множественная эндокринная неоплазия типа 2B — все эти наследственные заболевания, по-видимому, возникают из-за отбора, поддерживающего мутации, которые дают преимущество в гонке за право стать сперматозоидом, но вредят людям — носителям этих мутаций.
Рис. 6.2. Зависимость частоты мутаций от объема белок-кодирующих последовательностей в геноме. А. Логарифм частоты мутаций на спаренное основание на поколение. Б. Логарифм общего числа мутаций в кодирующих последовательностях на поколение. Кружки обозначают эукариоты (организмы с клеточным ядром), квадраты — прокариоты (бактерии). Незакрашенные фигуры — одноклеточные виды, закрашенные — многоклеточные. Числа соответствуют номерам видов в таблице 6.1
Но вернемся к главному. Долгие годы ученые полагали, что различия в частоте мутаций определяются размером генома, точнее, общим объемом функциональных последовательностей. Звучит разумно, не правда ли? Отбор не следит за частотой мутаций на спаренное основание как таковой, для него важно число новых вредных мутаций, которые вы получаете при рождении, и их совокупный ущерб. Чем больше у организма белок-кодирующих генов — или функциональной ДНК вообще, — тем критичнее становится вопрос: сколько из них пострадает от мутаций?
Давайте вспомним нашу аналогию с самолетом. Если бомбардировщик настолько большой, что ему требуется четыре двигателя, вы потратите больше средств на их защиту от снарядов, чем если бы двигателей было всего два. Но здесь аналогия хромает. Самолет способен лететь на трех двигателях из четырех. С генами все иначе — каждый выполняет свою уникальную функцию. Все четыре гена должны быть защищены одинаково надежно, ведь каждый из них жизненно важен.
Первые исследования подтверждали эту идею. Анализируя лучшие на тот момент оценки для разных одноклеточных организмов (бактерий, грибов и других) и некоторых вирусов, ученые обнаружили, что частота мутаций на геном остается примерно постоянной у всех видов (около 0,001–0,01 мутации на геном за клеточное деление). Поскольку размеры геномов у этих видов различались в разы, частота мутаций на спаренное основание была намного выше у организмов с маленькими геномами. Казалось, это убедительно доказывает, что размер генома — главный фактор, определяющий частоту мутаций на спаренное основание: чем больше геном (и, предположительно, чем больше в нем функциональных последовательностей), тем ниже должна быть частота мутаций на спаренное основание, ведь больший объем функциональной ДНК требует лучшей защиты от мутаций.
Однако у этой гипотезы есть две серьезные проблемы. Во-первых, когда накопилось больше качественных данных, выяснилось, что для одноклеточных организмов эта закономерность работает далеко не всегда, а может, и вовсе не работает. Будущие исследования все прояснят. Вторая проблема куда серьезнее: стоит добавить в выборку многоклеточные виды, как вся картина кардинально меняется. Все получается с точностью до наоборот: чем массивнее геном (точнее, чем больше в нем ДНК, отвечающей за синтез белков), тем активнее плодятся мутации в каждой паре оснований, и это притом что мы уже учли долю белок-кодирующих участков (рис. 6.2а). Совсем не то, что мы ожидали увидеть, верно? К тому же общее количество мутаций в генах растет пропорционально числу генов (рис. 6.2b). И это тоже расходится с первоначальными представлениями: раньше считалось, что общее число мутаций остается постоянным независимо от размера генома.
Может быть, единой теории частоты мутаций просто не существует? Может, для разных организмов нужны разные объяснения? А может, стоит пересмотреть сам подход и подумать, правильно ли вообще брать за основу расчетов одно клеточное деление? Не будем торопиться с выводами. Мы еще не обратились к почти нейтральной теории. Что она нам скажет?
Вспомним ключевой постулат почти нейтральной теории: в малых популяциях отбор работает гораздо слабее. А что, если тот же принцип действует и на мутации, влияющие на саму частоту мутаций? Майк Линч убедительно доказывает: именно так и есть. Отбор почти всегда должен поощрять низкую частоту мутаций — и действительно, наблюдаемые значения обычно крайне малы, что подтверждает эту логику. Но вот важная деталь: когда частота мутаций уже очень низка, появление мутации, слегка ее повышающей, уже не будет катастрофой. В терминах Ота такая мутация окажется не вредной, а лишь слегка вредной или вовсе нейтральной с практической точки зрения. Возникает своеобразное равновесие между случайным дрейфом и давлением отбора. Эту закономерность называют гипотезой дрейфа-баланса, она напрямую вытекает из почти нейтральной модели.
Суть модели дрейфа-баланса проста: частота мутаций у любого вида должна зависеть от численности популяции. В крупных популяциях отбор действует как безжалостный контролер качества — он не только отсеивает ошибки в работе генов, но и держит под контролем мутационные сбои. Ведь мутации — это, по сути, ошибки, генетические опечатки. А вот у таких видов, как человек, где эффективный размер популяции невелик, равновесие устанавливается на более высоком уровне частоты мутаций.
Теория предсказывает простую закономерность: чем меньше популяция, тем выше частота мутаций. И дело здесь вовсе не в том, что малым популяциям выгодно иметь высокую частоту мутаций, — никаких преимуществ это не дает. Просто они не слишком эффективно их предотвращают, как, прочем, и любые другие ошибки. Мы иногда считываем информацию сквозь стоп-кодоны и мутируем слишком часто. И с тем и с другим мы мало что можем поделать.
А есть ли тому подтверждения? Благодаря прорыву в технологиях секвенирования ДНК мы теперь можем собрать обширные данные по обеим переменным — эффективному размеру популяции и частоте мутаций, — и похоже, что теория неплохо согласуется с фактами (рис. 6.3). Частота мутаций в расчете на спаренное основание действительно снижается с ростом эффективного размера популяции (рис. 6.3а), а общее количество мутаций, наоборот, увеличивается при уменьшении размера популяции.
Рис. 6.3. Частота мутаций в зависимости от эффективного размера популяции (Ne). А. Логарифм частоты мутаций на спаренное основание за поколение. Б. Частота мутаций во всем геноме за поколение. Цифры соответствуют номерам видов из таблицы 6.1. Кружки обозначают эукариоты (организмы с клеточным ядром), квадраты — прокариоты (то есть бактерии). Незакрашенные символы — одноклеточные виды, закрашенные — многоклеточные
Казалось бы, вот она — убедительная победа теории. И я был бы склонен с этим согласиться, если бы не парочка настораживающих моментов. Начнем с того, что я не объяснил, как именно мы измеряем эффективный размер популяции. Сейчас мы используем комбинацию частоты мутаций и степени генетического разнообразия внутри вида. Если смотреть с точки зрения нейтральной теории, логика здесь такова: в крупных популяциях должно накапливаться больше случайных мутаций (то есть больше внутривидового разнообразия), но на это количество влияет и сама частота мутаций. Чем активнее идут мутации, тем больше случайных вариантов мы ожидаем обнаружить. Получается своего рода порочный круг: мы используем величину (эффективный размер популяции) для предсказания частоты мутаций, а сама эта величина зависит от частоты мутаций. Впрочем, если измерения достаточно точны — а мы считаем, что это так, — проблемы нет. Недавние данные подтверждают нашу правоту и показывают, что долгая смена поколений (характерная для малых популяций) и крупные геномы (тоже свойственные малым популяциям) действительно связаны с высокой частотой мутаций. Стоит отметить, что разброс данных довольно велик. Например, горбатый кит из нашей выборки имеет самую малочисленную популяцию, но отнюдь не самую высокую частоту мутаций. Возможно, гигантские размеры тела создают дополнительное давление отбора на частоту мутаций в зародышевых клетках — скажем, для снижения риска рака, — поскольку после множества циклов клеточного деления из единственной оплодотворенной яйцеклетки должен вырасти огромный организм.
Есть и вторая проблема. Хотя общая тенденция соответствует прогнозам, это не означает, что организмы действительно имеют именно ту частоту мутаций, которую предсказывает модель дрейфа-баланса. Возможно, реальная частота мутаций выше теоретической, и на нее влияют, скажем, издержки сохранения низкого уровня мутаций. Крупные геномы или большое число клеточных делений в зародышевых клетках могут увеличивать эти издержки. Возможно и другое объяснение. Отбор обычно не благоприятствует высоким частотам мутаций для обеспечения эволюционной пластичности, но теоретически несколько повышенная частота мутаций могла бы обеспечивать адаптивные преимущества, если окружающая среда изменяется достаточно часто. Показательный пример — дрожжи: в лабораторных условиях, когда давление отбора ослабевает, они часто эволюционируют в сторону снижения частоты мутаций. Это говорит о том, что наблюдаемая в природе частота мутаций могла быть ниже прогнозов модели дрейфа-баланса. Вместо этого действует баланс между отбором, который снижает частоту мутаций, и издержками сохранения их низкого уровня — равновесие, которое меняется в зависимости от эффективного размера популяции.
Мы довольно хорошо понимаем, почему у одних видов частота мутаций низкая, а у других высокая: во многом это связано с неэффективностью отбора в малых популяциях. Но обратите внимание: вид с самым маленьким эффективным размером популяции и самой высокой частотой мутаций в нашей выборке — независимо от того, считать на спаренное основание или на весь геном, — это мы сами.
По сути, естественный отбор (или его отсутствие) добивает нас, когда мы уже лежим. Из-за малого размера популяции наша ДНК деградирует и засоряется генетическим мусором, просто потому, что отбор бессилен это предотвратить. Но мало того, скорость накопления вредных мутаций тоже довольно высока, и опять же потому, что отбор здесь практически бессилен. Это настоящий двойной удар.
Прямое следствие всего этого — высокая частота генетических заболеваний. Редкие болезни обычно возникают в результате мутаций и называются редкими именно потому, что каждой конкретной болезнью страдает относительно мало людей. Единого определения того, что считать редкой болезнью, не существует. В США по Закону об орфанных препаратах любое заболевание, которым страдают менее 200 000 человек, считается редким — это менее одного случая на каждые 1650 граждан. В Европейском союзе редкой считается болезнь, поражающая менее одного человека из 2000. Самое строгое определение приняли в Корее: менее одного случая на 20 000 человек. Но какое определение ни возьми, примерно три четверти больных — дети, и около трети этих детей не доживают до пятилетнего возраста. Четыре из пяти редких заболеваний имеют генетическую природу.
Мы понимаем, почему каждое редкое генетическое заболевание действительно встречается нечасто (обычно поражает намного меньше одного человека из 2000). Для любой болезни, которая убивает нас на ранних стадиях развития, ее частота в популяции определяется балансом между скоростью возникновения новых мутаций и их исчезновением из-за смерти носителей. У других видов эта «потеря из-за смерти» известна под сухим названием «очищающий отбор». Для людей это серьезная и глубоко личная семейная трагедия. Мне часто представляется неуместным обсуждать подобные смерти в отстраненных эволюционных терминах, ведь каждая «селективная смерть» — это намного больше, чем просто цифра в наших уравнениях.
У любых видов, включая человека, точка равновесия между мутациями, поступающими в популяцию с определенной скоростью, и их исчезновением с равной по величине, но противоположной скоростью, называется мутационно-селективным равновесием. Мы можем рассчитать ожидаемую частоту каждой мутации и предсказываем низкую встречаемость каждого редкого заболевания. Точка равновесия зависит от вероятности того, что мутация окажется летальной; от того, рецессивна ли она (нужны две мутантные копии для развития болезни) или доминантна (достаточно одной мутации); а также от частоты мутирования гена, вызывающего заболевание. Чем выше частота мутаций, тем чаще будет встречаться болезнь. Лучший индикатор здесь — размер кодируемого белка. В крупных генах, отвечающих за синтез больших белков, будет возникать больше мутаций просто в силу их размера. Гены, связанные с раком молочной железы (BRCA1 и BRCA2), и ген мышечной дистрофии Дюшенна (DMD) — одни из самых крупных в нашем геноме. Дистрофия Дюшенна обычно поражает только мальчиков с частотой примерно один случай на 4000 новорожденных. Наследственные мутации BRCA1 становятся причиной около 5% всех случаев рака молочной железы у женщин младше 40 лет. Примерно одна из 1500–2000 женщин рождается с такой мутацией — кто-то получает новую мутацию, кто-то наследует ее от одного из родителей. Редко, но не очень. Крупные гены с высокой частотой мутирования вызывают больше заболеваний. А еще мы больше изучаем именно эти состояния.
Вот парадокс: редкие заболевания в целом вовсе не редкость. Мы уже выявили свыше 7000 различных редких болезней, и знаем, что около 30 миллионов американцев и 30 миллионов европейцев в настоящее время страдают каким-либо редким недугом. Цифры впечатляют: в США это каждый 11-й житель страны. По более осторожным подсчетам — каждый 17-й. Диапазон 5–10% представляется наиболее разумной оценкой. Если экстраполировать эти данные на весь мир, получится около 500 миллионов человек с редкими заболеваниями. Реальные цифры могут быть несколько ниже, поскольку без качественной медицинской помощи многие умирают раньше, чем могли бы.
Этот каталог недугов вызывает одновременно скорбь и — должен признаться как генетик — глубокий интерес. Ведь подобные заболевания раскрывают функции различных генов. Базы данных о редких болезнях легко найти в интернете (например, rarediseases.org или orpha.net), но предупреждаю: это чтение расстраивает. Вот лишь несколько примеров. Синдром Аарскога–Скотта: низкорослость и множественные аномалии лица, конечностей и половых органов из-за мутаций в гене FGD1. С момента первого описания зарегистрировано всего около 60 случаев. Или абеталипопротеинемия, она же синдром Бассена–Корнцвейга: больные не могут усваивать жиры, что ведет к дефициту витаминов, прогрессирующему поражению нервной системы, проблемам с ходьбой и слепоте. Виновник — мутации в гене микросомального белка — переносчика триглицеридов (MTTP). Встречается крайне редко — предположительно, менее одного случая на миллион. И совсем уж редкий синдром аблефарон-макростомии: отсутствие век и аномально широкий рот из-за мутаций в гене TWIST2. За всю историю наблюдений задокументировано лишь 16 случаев.
И это мы лишь в самом начале алфавита.
За весь этот грандиозный масштаб страданий ответственна наша высокая частота мутаций, которая, в свою очередь, — результат слабой эффективности естественного отбора в небольших популяциях. Тем, кто привык считать человека венцом творения эволюции, стоит серьезно задуматься над этими печальными цифрами.
Логично спросить: а выше ли у нас частота редких заболеваний по сравнению с другими видами? Вспомним, что из 5000 икринок лосося до размножения доживают только две. Какова же у них частота генетических болезней? Вопрос отчасти бессмысленный, ведь человеческое генетическое заболевание определяется как состояние, достаточно серьезное для обращения к врачу. Как вы знаете, кроме нас и парочки одомашненных животных, медицинская помощь больше никому не доступна. Добавим сюда технические сложности. У людей «заболеваниями» мы называем только состояния, проявляющиеся после рождения. Мутации, убивающие самые ранние эмбрионы, не считаются генетическими болезнями — это просто генетическая смерть. Максимум, что мы можем сделать для честного межвидового сравнения, — это оценить частоту вредных мутаций. И здесь, как мы видели, мы занимаем лидирующие позиции или близки к ним (таблица 6.1). В следующей главе станет ясно, что по части ошибок в обращении с хромосомами (иногда их называют хромосомными мутациями) мы тоже незавидные лидеры. Мы производим мало потомства и удивляем многим: 60% наших эмбрионов не доживают до рождения, а из родившихся около 10% страдают редкими заболеваниями. Другие виды, конечно, тоже массово гибнут — их едят, они сами не находят пищи, — но мы уникальны тем, как много смертей происходит именно из-за ДНК, доставшейся нам от родителей.
И всё же не все генетические заболевания можно списать на высокую частоту мутаций. Некоторые из них — например, серповидноклеточная анемия и муковисцидоз — встречаются неожиданно часто. Одно из таких заболеваний ставит под сомнение все наши представления о случайности мутационного процесса: новые данные говорят о том, что адаптивные мутации возникают чаще именно в тех ситуациях, когда они могли бы принести пользу (но я покажу, что это, скорее всего, не так).
До сих пор мы исходили из того, что новая мутация, впервые возникающая в популяции у особи с одной исходной и одной мутантной копией гена, может быть либо скрытой (рецессивной), либо сразу проявляющейся (доминантной). Но применительно к приспособленности носителей такой смешанной версии гена возможен и третий сценарий: гибридное состояние. Оно-то и оказывается наилучшим вариантом.
Звучит парадоксально, но именно этим можно объяснить некоторые неожиданно распространенные генетические заболевания. Классический пример — серповидноклеточная анемия. В США ею страдает примерно один из 365 детей афроамериканского происхождения. В Уганде — стране с наибольшим распространением болезни — почти 1% населения являются носителями этого генетического нарушения. Цифры слишком большие, чтобы считать этот недуг редким.
Генетическая природа этого заболевания изучена досконально. Гемоглобин — молекула, которая окрашивает кровь в красный цвет и, что логично, находится в красных кровяных клетках. Она работает как грузовик-доставщик с двойной функцией: везет к тканям вдыхаемый кислород, а на обратном пути забирает отходы — углекислый газ, который мы выдыхаем. Гемоглобин состоит из четырех белковых субъединиц: двух альфа-глобинов и двух бета-глобинов. У больных серповидноклеточной анемией наблюдается мутация ближе к концу гена бета-глобина: кодон GAG превращается в GTG. В итоге там, где полагалось быть водолюбивой аминокислоте глутамату, появляется водоотталкивающая аминокислота валин. Мутантный вариант гена называют HbS — в противовес HbA, нормальной версии, которая кодирует глутамат.
При нехватке кислорода бета-глобин меняет форму, обнажая участок с мутацией (или без нее). Если там водолюбивый глутамат, ничего страшного не происходит. А вот в случае с белком HbS это оборачивается проблемой. Валин отталкивает воду, поэтому белки HbS начинают слипаться друг с другом — полимеризуются. Представьте, что у вас под мышками прилипла жвачка. Пока руки опущены, все в порядке. Но стоит поднять руки — липкая резинка обнажается и вы приклеиваетесь к окружающим. У HbA никакой жвачки под мышками нет.
У людей с одной копией HbS и одной копией HbA (их называют носителями заболевания) особых проблем не возникает — разве что в экстремальных ситуациях вроде обезвоживания или восхождения в горы. Носителей в мире гораздо больше, чем больных: около 43 миллионов против 4,4 миллиона тех, у кого две копии HbS и развивается болезнь. Носителям с одной копией каждого варианта обычно хватает нелипкого бета-глобина HbA, чтобы все работало нормально. Но когда у человека только HbS, падение концентрации кислорода становится серьезной проблемой. Длинные цепочки полимеризованного гемоглобина деформируют красные кровяные тельца. Гладкие клетки в форме пончика превращаются в серпы (отсюда и название болезни) и легко разрушаются. Результат — анемия, нехватка красных кровяных клеток, а значит, неспособность переносить кислород по организму.
Проблемы при серповидноклеточной анемии начинаются рано — уже в пять–шесть месяцев. В бедных странах большинство больных детей не доживает до пяти лет. Даже при качественной медицинской помощи продолжительность жизни едва достигает 50 лет, и все эти годы больные мучаются от внезапных приступов боли — так называемых серповидноклеточных кризов — и постоянной хронической боли. Вдобавок они особенно уязвимы для инфекций и инсультов.
Загадка серповидноклеточной анемии — в ее поразительной распространенности. Болезнь встречается слишком часто, чтобы это можно было объяснить обычным балансом между мутациями, вбрасывающими генетические болезни в популяцию, и отбором, который их вычищает. Частота мутаций для этого просто недостаточно высока. В некоторых странах вариант гена HbS составляет около 15% от всех копий. Невероятно много для мутации, способной убить ребенка, которому не исполнилось и пяти лет.
Чтобы разгадать загадку этой болезни, нужно искать подсказку в географии ее распространения. Оказывается, около 80% всех больных живут в Африке южнее Сахары. Кроме того, в США, например, серповидноклеточная анемия чаще поражает выходцев именно из этого региона. Что же такого особенного в странах к югу от Сахары?
Еще одну важную зацепку нашел Энтони Эллисон из лаборатории клинической патологии Рэдклиффской больницы при Оксфордском университете. В 1949 году во время университетской экспедиции он обнаружил, что носители серповидноклеточного признака (напомню, у них есть обе версии: HbS и HbA) особенно часто встречаются среди населения побережья Кении и озера Виктория. А вот в горных районах между этими областями носители (которых также называют гетерозиготами) попадались намного реже. Эллисон заметил ключевое различие между этими двумя зонами — распространенность малярии, вызываемой одноклеточным паразитом Plasmodium falciparum: носителей было больше там, где свирепствовала малярия. Не может ли быть так, подумал он, что носители — обладатели и HbS, и HbA — меньше страдают от малярии, чем люди с одним только HbA? А если учесть, что у тех, кто несет только HbS, развивается серповидноклеточная анемия, получается, что носители и вовсе оказываются в лучшем положении (если догадка Эллисона верна, конечно).
Чтобы проверить свою гипотезу, Эллисону пришлось ждать четыре года — в Африку он вернулся только в 1953 году. Поскольку малярия особенно смертоносна для детей, он работал с малышами от четырех месяцев до четырех лет. Его гипотеза оказалась верной: дети с обеими версиями гена — HbS и HbA — обладали определенной устойчивостью к малярии (или переносили ее легче). Более того, вариант гена HbS чаще всего встречался именно там, где свирепствовала малярия.
С тех пор открытие Эллисона подтверждалось снова и снова. Потенциально смертельные осложнения малярии — например, поражение мозга или тяжелая анемия — редко развиваются у носителей HbA/HbS (сокращенно AS). Дальнейшие исследования убедительно показали: среди более тысячи кенийских детей, живших у озера Виктория в 2002 году, выживаемость носителей (AS) превосходила выживаемость детей как с генотипом AA, так и с SS (рис. 6.4). Первые погибали от малярии, вторые — от серповидноклеточной анемии. Так работает беспощадный механизм естественного отбора.
Почему именно — с точки зрения молекулярных механизмов — носители лучше противостоят малярии, пока не совсем понятно. Известно, однако, что у людей с мутацией HbS включается фермент HO-1, вырабатывающий токсичный угарный газ. Он защищает от самого страшного осложнения малярии — поражения мозга. Похоже, аллель HbS (так называют альтернативные варианты одного гена) не нарушает жизненный цикл паразита в красных клетках крови, а просто помогает носителям AS легче его переносить.
Эволюционное преимущество носителей серповидноклеточной анемии объясняет загадку столь широкого распространения этого смертоносного заболевания. Там, где бушует малярия, мутация HbS становится благом: носители справляются с малярией лучше тех, у кого есть только HbA. Частота мутации растет под действием отбора, как это мы видели на примере оленьих хомячков и березовых пядениц. Но все меняется, когда HbS становится распространенной. Тогда носители начинают вступать в браки друг с другом, и многие их дети гибнут — кто от малярии, кто от серповидноклеточной анемии. Если у двух носителей рождаются дети, в среднем четверть будет HbA/HbA и уязвима для малярии, четверть получит серповидноклеточную анемию (HbS/HbS), а половина станет носителями HbS/HbA. Носители не могут «размножаться в чистоте» (производить только себе подобных носителей) — такова природа наследственности. Следовательно, устанавливается равновесие, при котором обе формы гена Hb сохраняются в популяции (такой отбор называют балансирующим).
Рис. 6.4. Выживаемость кенийских детей в зависимости от их генотипа по гену гемоглобина. HbAS — носители. По материалам: Allison, A. C., "Genetic control of resistance to human malaria," Current Opinion in Immunology 21 (2009): 499–50
Если взглянуть шире, подобные примеры ставят под сомнение наши представления об эволюции: новая мутация может давать преимущество, пока встречается редко, но не когда становится распространенной. Это осложняет простую модель адаптации из третьей главы и притормаживает эволюционный процесс. Тот же тормоз не дает эволюции достичь совершенства. Почему малярии не могут противостоять все, а не только носители HbS/HbA? Дело в механизме наследования, который этого просто не позволяет. Носители не могут давать в потомстве только носителей — так устроено образование и слияние половых клеток. Здесь обнажается скрытая предпосылка обычной работы естественного отбора: в норме носители не бывают наиболее приспособленным типом.
Не так очевидно, насколько существенна эта проблема для нашего понимания того, как естественный отбор формирует виды. Любопытная деталь: когда нужен пример преимущества носителей болезней, мы всегда рассказываем одну и ту же историю — про серповидноклеточную анемию. Других убедительных примеров почти нет. Высказывались догадки, что носители гена муковисцидоза в Европе могли иметь преимущество — скажем, устойчивость к туберкулезу или защиту от диареи в эпоху распространения молочного животноводства. Но это лишь предположения.
Мы знаем, что балансирующий отбор не единственный приобретенный в ходе эволюции способ защиты от малярии. В борьбе с другим малярийным паразитом (Plasmodium vivax) эволюция пошла другим путем: мутация в гене антигена Даффи закрепилась почти у 100% населения Африки к югу от Сахары. Антиген Даффи — белок на мембране красных кровяных клеток, служащий воротами для паразита. Мутация блокирует эти ворота. Здесь мы наблюдаем обычный естественный отбор: мутация выгодна, и когда редка, и когда становится повсеместной.
Есть и другая причина, почему преимущество носителей (в научной литературе — преимущество гетерозигот или сверхдоминирование) может не так уж сильно тормозить эволюцию: этот эффект бывает временным. Аллель HbS держится в популяции, пока есть малярия. Но стоит популяции переселиться туда, где малярии нет, как давление отбора исчезает и популяция возвращается к состоянию, когда у всех только HbA. Это подтверждают данные по афроамериканцам: серповидноклеточная анемия у них встречается намного реже, чем у родственных популяций в Африке. Правда, здесь действует и пренатальная диагностика (другая форма отбора), что тоже способствует снижению частоты мутации, как и ряд других факторов.
Пример серповидноклеточной анемии доказывает: не все генетические болезни человека можно списать на высокую частоту мутаций. Недавно эта история приняла любопытный оборот. Ее стали приводить как свидетельство того, что мутации могут быть не таким уж случайным процессом, каким мы привыкли их считать. Влияет ли это на наше понимание эволюции?
Согласно классическим представлениям об эволюции, мутации создают случайное облако вариантов: горстка полезных, остальные — безвредные или вредные. Затем на них действуют отбор и дрейф. Мутационный процесс не задает направление эволюции. Этим занимается естественный отбор.
И все же то и дело появляются утверждения, будто такой взгляд неверен. Одни говорят, что он не совсем точен (немного упрощен), другие идут дальше и провозглашают крушение дарвинизма — мол, стены дарвиновского Иерихона падут, потому что мутации на самом деле имеют направление. Когда речь заходит об этой теме, берегитесь кликбейта.
В основе всех разговоров о направленных мутациях лежит идея, что частота мутаций может различаться для разных генов или участков генома и эти различия якобы адаптивны. Вдобавок иногда утверждают, что частота мутаций в нужных генах повышается по мере необходимости или что мутационный процесс смещен в сторону создания полезных мутаций.
Многоклеточные организмы предлагают два убедительных примера того, что можно назвать направленными мутациями, — один в зародышевой линии, другой в соматических клетках. О случае с зародышевой линией я упоминал ранее. У гриба нейроспора существует система под названием RIP — повтор-индуцированная точечная мутация. При половом размножении этого гриба образуется клетка с двумя ядрами (от материнского и отцовского организмов). Эти ядра должны слиться. Но прямо перед слиянием в каждом ядре происходит удивительное: хромосомы каким-то образом сканируются на наличие похожих друг на друга участков ДНК — повторов или дубликатов. Наш геном изобилует такими повторяющимися элементами, в основном это остатки встроившихся вирусов и прыгающих генов (транспозонов). Когда нейроспора обнаруживает пару похожих последовательностей, обе начинают мутировать с высокой частотой. Отсюда и название процесса — повтор-индуцированная точечная мутация.
Мы полагаем, что вышеописанный механизм — защита от прыгающих генов на уровне ДНК. Если такой ген попадает в геном и копирует себя из точки A в точку B, он тут же опознается как повтор (A похожа на B). Нейроспора расстреливает оба участка «мутационными пулями». Парадокс в том, что в геноме нейроспоры почти нет идентичных повторов ДНК. Процесс «направлен» в том смысле, что целится в повторы. Но он не создает полезные мутации, он уничтожает нежелательную ДНК. Поэтому никакого вызова традиционным представлениям об адаптации здесь нет. Вместе с Лонг Вангом и Сихай Янгом мы попытались измерить общую частоту мутаций у нейроспоры с учетом RIP. Она оказалась очень высокой — около 3 × 10–6 на спаренное основание за поколение, примерно в 100 раз выше нашей. Но почти все мутации приходились на распадающийся повторяющийся мусор. К слову, процесс несовершенен — мутации просачиваются в соседние участки ДНК. Возможно, именно поэтому не у всех родственных грибов есть система RIP (сопутствующий ущерб, так сказать).
Второй хорошо изученный пример направленных мутаций — соматическая гипермутация. Когда в организм проникает инфекция и запускается иммунный ответ, особые клетки (B-лимфоциты) резко ускоряют мутирование в одном конкретном участке одного конкретного гена — вариабельном домене иммуноглобулиновой части B-клеточного рецептора. Представьте, что ген кодирует ключ к замку, где замок — это белок инфекционного агента (вируса, бактерии и т.д.). Организм производит миллионы таких клеток, и в каждой этот ключевой ген мутирует по-своему, частота мутаций подскакивает примерно в миллион раз. Важно, что усиленно мутирует не стержень ключа, а именно бородка, которая входит в замок. Сам замок не меняется (мы на него повлиять не можем), зато мы перебираем миллионы вариантов формы бородки. Найдя подходящий ключ, организм размножает клетки с работающей версией, и иммунная система приступает к уничтожению нежеланного гостя.
Эти мутации не передаются потомству, поскольку возникают в B-клетках, а B-клетки не производят половые клетки. Потому процесс и называется соматической гипермутацией. Раз мутации не наследуются, этот пример тоже не противоречит традиционным представлениям об адаптации.
Схожая по принципу система, которая произвела революцию в биологии и медицине, — это CRISPR-Cas9. Бактерии используют ее для прицельного уничтожения ДНК фагов (бактериальных вирусов). У таких бактерий есть короткие участки ДНК, совпадающие с последовательностями ДНК вирусов, атаковавших их в прошлом. Эти участки расположены в геноме бактерии группой, разделенные промежутками-палиндромами, которые читаются одинаково в обе стороны. Отсюда название: короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами, — сокращенно CRISPR. Когда с этих участков считывается РНК (CRISPR-РНК), та ее часть, что соответствует вирусной последовательности, служит навигатором для белка Cas9 (CRISPR-ассоциированный белок 9). РНК наводит Cas9 на комплементарную ДНК вируса, и Cas9 разрезает вирусную ДНК, обезвреживая ее.
Благодаря доработкам эта система теперь позволяет находить конкретный короткий участок ДНК в нашем геноме (а не только в бактериальном вирусе) и направлять туда ферменты-ножницы с помощью специально сконструированной направляющей РНК. Так можно отключать ненужные гены. Метод стал незаменимым для расшифровки функций генов, но у него есть и медицинские перспективы: как увидим в последней главе, CRISPR уже применяют для излечения пациентов с серповидноклеточной анемией.
Как и в случае с RIP и соматической гипермутацией, CRISPR-атака на вирусную ДНК работает потому, что мутации — или разрезы в случае CRISPR — не могут ухудшить ситуацию. При соматической гипермутации гены, кодирующие ключи, изначально производят заготовки без особых достоинств, поэтому мутации вряд ли их испортят: ключ либо подходит к замку, либо нет, и если не подходил до мутации, то хуже уже не станет. Совсем иначе обстоит дело с генами, чьи белки связывают ДНК или расщепляют глюкозу: поскольку их мишени неизменны, эти гены отточены эволюцией до блеска. Мутации в них, скорее всего, только навредят. Возможно, именно эта особенность RIP, CRISPR-Cas9 и соматической гипермутации объясняет скудость доказательств того, что направленные мутации существуют в других системах.
Радикальная версия теории направленных мутаций выглядела бы примерно так: белые мотыльки ощущают, что деревья стали черными, и тут же мутируют — но не как попало, а строго ген окраски и строго в нужную сторону, превращая бабочек в черных. При таком раскладе вся популяция преобразилась бы за ночь и генетические изменения закрепились бы намертво. Разница в выживаемости черных и белых бабочек вообще была бы исключена из уравнения. Разумеется, возникает вопрос, откуда бабочке знать, что и как мутировать, но это отдельная тема. Если бы такое происходило повсеместно, стены дарвиновского Иерихона и правда пали бы. Но этого не происходит.
Важно понимать: направленная мутация принципиально отличается от адаптивной пластичности, например способности хамелеона менять окраску. Хамелеон не переписывает свою ДНК всякий раз, когда меняет цвет.
Некоторые исследователи предполагают, что более важные участки нашей ДНК лучше защищены от мутаций (имеют более низкую частоту спонтанных мутаций), чем менее важные. Это самая слабая версия гипотезы о направленных мутациях. Данная идея всплывает примерно каждые 20 лет начиная с 1970-х годов. Убедительных доказательств мало. Да, мы наблюдаем повышенную частоту мутаций в избыточных участках ДНК (мусорной ДНК), но это, скорее всего, не имеет отношения к направленным адаптивным мутациям. Возьмем лабораторный сорняк резуховидку Таля: растение глушит прыгающие гены, навешивая на ДНК химические метки, которые блокируют перемещение. Побочный эффект такой химической модификации — небольшое повышение частоты мутаций. Не радикальное, просто чуть выше нормы. У резуховидки Таля ДНК прыгающих генов мутирует немного чаще, чем соседняя межгенная ДНК. Напоминает RIP, но частоты гораздо ниже, и прыгающие гены инактивируются не мутациями, а химическим покрытием. Никаких особых объяснений придумывать не нужно, это просто побочный эффект.
Между двумя крайностями — теорией о пассивном росте частоты мутаций из-за химического подавления (как у резуховидки) и идей о существовании фантастических систем, направляющих мутации точно в нужный ген, в нужное место и в нужное время, — существует промежуточная гипотеза. Суть ее в том, что полезные мутации могут возникать с повышенной частотой именно тогда, когда организму это выгодно. Отбору все равно придется распространить эти мутации в популяции, так что формально мы остаемся в рамках стандартной модели. Но сам мутационный процесс приобретает направленность, отсутствующую в классической теории. Система HbA/HbS выдвигается как редкий (и пока единственный) пример подобного механизма.
Исследователи выделили фрагмент из шести спаренных оснований вокруг мутации HbS и для сравнения взяли аналогичный участок в другом глобиновом гене, не имеющем отношения к устойчивости против малярии. Результат поражает: в Африке частота зародышевых мутаций в этом 6-нуклеотидном фрагменте HbS превышает европейские показатели и показатели контрольного гена. То есть критическая мутация (замена глутамата валином), по мнению некоторых ученых, происходит особенно часто, но только в том географическом контексте, где она адаптивна, — в Африке.
На первый взгляд кажется, что это исследование подрывает постулат о случайности мутаций и направляющей роли естественного отбора. Если данные верны, то мутационный процесс как будто сам склоняется к результату, который в конкретных условиях (в Африке, но не в Европе) дает селективное преимущество.
Меня эти выводы не убеждают. Исследователи проанализировали множество сперматозоидов, но всего от 11 мужчин. Они нашли девять мутаций из HbA в HbS, причем все — у семи африканцев, и ни одной — у четырех европейцев. Мало того что выборка крошечная, так еще и мутаций больше, чем носителей. Мутацию обнаружили лишь у троих: у одного в пяти сперматозоидах, у двух других — по два в каждом. Несколько мутаций у одного человека — это, вероятнее всего, одно мутационное событие, размноженное при делении клеток. Итого независимых мутационных событий (а не просто образцов с мутацией) — три в Африке и ноль в Европе. Учтем еще, что африканцев в выборке больше, поэтому от них и ожидается больше мутаций чисто арифметически. Статистический анализ показывает: соотношение 3:0 при распределении людей 7:4 статистически незначимо. Чистая случайность дала бы такой результат более чем в 11% случаев. К тому же по неизвестным нам причинам общая частота мутаций во всем геноме африканцев в целом выше, чем в Европе.
Если бы мутация действительно возникала с заявленной высокой частотой, логично было бы ожидать, что HbS появлялась бы независимо несколько раз. Недавно специалисты попытались восстановить эволюционную историю этого локуса и проверить это предположение. Масштабные исследования с полными генетическими данными сходятся на том, что мутация возникла однократно. Время появления точно не установлено, но лучшая на данный момент оценка — 22 000 лет назад в Африке. Поэтому я по-прежнему скептически отношусь к заявлениям о направленных мутациях.
Итак, кроме соматической гипермутации, RIP у нейроспоры и CRISPR-Cas9, убедительных доказательств существования направленных мутаций нет. Впрочем, я удивлюсь, если частота возникновения мутации совсем не связана с ее адаптивной ролью. Помните сито Холдейна? Согласно этой концепции, мы наблюдаем именно доминантные адаптивные мутации (проявляющиеся в комбинации старый/новый вариант), поскольку они дают немедленное преимущество, пока еще редки. По аналогии можно предположить, что адаптивные мутации, которые мы видим, — это не только доминантные, но и те, что по каким-то причинам возникают чаще других.
Связь между частотой мутаций в определенных участках и их ролью в адаптации подтверждается на бактериях. Пожалуй, лучший пример обнаружила моя коллега из Бата Тиффани Тейлор, работающая с бактерией Pseudomonas. Обычно эта бактерия плавает благодаря спиральному жгутику-штопору. Раскручивая его, она перемещается в пространстве. Тиффани выключила ген, критически важный для формирования жгутика, и поместила обездвиженные бактерии в центр чашки Петри с минимумом питательных веществ. Но рядом, чуть в стороне от центра, пищи было достаточно. План эксперимента был таков: естественный отбор поддержит тех мутантов, которые восстановят способность собирать жгутик, доберутся до еды и начнут размножаться.
Результаты оказались неожиданными. При каждом повторе эксперимента субпопуляция бактерий, восстановивших жгутик, появлялась уже через 48 часов (теперь вы понимаете, почему биологи-эволюционисты обожают эксперименты с бактериями — быстро и дешево). Но самое удивительное: каждый раз бактерии достигали цели с помощью одной и той же мутации в одном и том же гене.
Почему одна и та же мутация возникала раз за разом? Как оказалось, это не единственная мутация, способная восстановить жгутик, просто остальные у этого вида происходят медленнее той, что неизменно побеждала. Секрет повторяемости — в особенностях структуры ДНК рядом с мутирующим участком. Эта структура создает аномально высокую частоту мутаций именно в данной точке. Частота высока не потому, что организму нужна мутация. Просто так сложилось, что именно здесь мутации происходят особенно часто, и адаптирующиеся популяции раз за разом выбирают этот готовый быстрый путь. Интересная деталь: если взять другой штамм Pseudomonas с иным генетическим фоном, та же мутация уже не лидирует. Причина в том, что частоты потенциально полезных мутаций, восстанавливающих подвижность, меняются в зависимости от генетического контекста.
Насколько распространены подобные смещения и как часто адаптивные гены вообще мутируют с повышенной частотой, покажут дальнейшие исследования.
До сих пор мы в основном говорили о проблеме мутаций, передающихся по наследству — через деление клеток у одноклеточных или половое размножение у многоклеточных организмов. В целом рассказ получился довольно мрачный: мы подвержены высокой частоте мутаций и несем тяжкое бремя генетических болезней. А что же с мутациями, которые не наследуются? До недавних пор о них почти нечего было сказать — их частоту крайне сложно измерить. Но теперь вырисовывается совершенно иная картина, непохожая на историю с наследуемыми мутациями. И наконец-то у меня для вас есть хорошие новости. Которые в то же время могут оказаться и плохими.
Ключевая проблема соматических мутаций заключается в том, что организму затратно держать их частоту на низком уровне. Приходится тратиться на ферменты репарации, на тщательное и неспешное деление клеток. Но стоит ли игра свеч, скажем, для клетки лепестка персика? Изящный лепесток проживет несколько дней, максимум пару недель, и тихо опадет. Какой смысл расходовать ресурсы на борьбу с мутациями в столь эфемерной ткани? В отличие от зародышевых, эти мутации в прямом смысле слова втопчут в грязь. Соматические мутации, в противоположность зародышевым, не имеют эволюционной перспективы.
Исходя из этой логики мы с коллегами Сихай Янгом и Лонг Вангом сравнили частоту мутаций в лепестках и листьях персика. Хотя и листья, и лепестки происходят из одних и тех же клеток-родоначальниц, листья держатся на дереве гораздо дольше. И действительно, в лепестках частота мутаций оказалась очень высокой. Собственно, она просто зашкаливала. В целом мы обнаружили закономерность: частота мутаций в клетке определяется тем, как долго проживут ее потомки.
С экономической точки зрения все логично. Руководствуясь этим же принципом, никто не моет арендованные машины. Если машина у вас всего на пару дней, зачем о ней заботиться и тратиться на уход? А вот при долгосрочной аренде стимулы ухаживать за автомобилем появляются.
Какую частоту мутаций следует ожидать в соматических клетках мыши и человека? Проблема соматических мутаций двойственна: предотвращать их затратно, но не предотвращать — значит получить рак или гибель клеток. Приходится искать компромисс. Видам, живущим недолго, выгоднее экономить на клеточном ремонте и направлять ресурсы на размножение. Мышь проживет максимум два года при любом раскладе. Тела недолговечны. Человек же с мышиным уровнем соматических мутаций просто не дожил бы до репродуктивного возраста. Для нас чаша весов склоняется в другую сторону: стоит потратить энергию на снижение частоты соматических мутаций, чтобы прожить достаточно долго для рождения и воспитания потомства (хотя бы на первых порах).
Следовательно, у разных видов должна прослеживаться закономерность: высокие частоты соматических мутаций у короткоживущих и низкие — у долгоживущих. До недавнего времени проверить это было технически невозможно. Новые исследования преодолели это ограничение и подтвердили предположение. Частота соматических мутаций растет по мере сокращения продолжительности жизни (рис. 6.5).
Исследователи проанализировали 16 видов млекопитающих, определив частоту соматических мутаций и накопленный мутационный груз к концу жизни. Виды различались в 30 раз по продолжительности жизни и в 40 000 раз по массе тела. Разброс в частотах соматических мутаций был огромным (рис. 6.5). Но вот что удивительно: при таком разбросе итоговое мутационное бремя к смерти оказалось примерно одинаковым у всех. Причина проста: долгожители больше инвестируют в починку ДНК, снижая частоту мутаций. Медленное накопление мутаций за долгую жизнь дает тот же результат, что и быстрое — за короткую. Тела — это арендованные машины для всех видов, просто при долгосрочной аренде есть смысл тратиться на техобслуживание.
Рис. 6.5. Годовая частота соматических мутаций в зависимости от продолжительности жизни. По материалам: Cagan, A., et al., "Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals," Nature 604 (2022): 517–524
Почему же эволюция соматических и зародышевых частот мутаций идет такими разными путями? По зародышевым мутациям мы, люди, рекордсмены. По соматическим — одни из самых медленных мутаторов (некоторые долгоживущие растения, возможно, мутируют еще реже). Ключевое различие: мутации зародышевой линии потенциально бессмертны. Если тело — арендованная машина, то зародышевая линия — дом, который мы передаем детям. О нем мы заботимся ради их будущего. Но как это сочетается с нашей высокой частотой зародышевых мутаций? Да, она высока, но данные показывают: в пересчете на одно клеточное деление она все же ниже соматической. Соматические мутации находятся под давлением отбора, требующего держать их на низком уровне. Но поскольку их будущее ограничено (все тела в конце концов погибают, как лепестки), главным фактором становится не эффективный размер популяции, а мощный отбор на выживание до возраста размножения и заботы о потомстве. Это область сильного, а не слабого отбора. Возможен второстепенный эффект: из-за малой популяции наша частота мутаций чуть выше оптимальной, но это мелочь по сравнению с мощным отбором, балансирующим затраты и выгоды от поддержания низкой частоты. Впрочем, этот вопрос еще только предстоит исследовать.
Низкая частота соматических мутаций у человека, благодаря которой мы не вымираем от рака до достижения репродуктивного возраста, — наша единственная отрада. Но тут кроется подвох: наша соматическая частота мутаций настроена на людей с существенно меньшей продолжительностью жизни, чем нынешняя. Растущая заболеваемость раком в пожилом возрасте — почти неизбежная плата за то, что мы перестали умирать молодыми, как было раньше. Очередные невеселые вести от эволюции. Простите. Хотя есть и относительно хорошая новость: частота мутаций у видов с 50-летней продолжительностью жизни не так уж сильно отличается от частоты у тех, кто доживает до 80.
В основном ситуация неутешительна. Высокая частота зародышевых мутаций наделяет нас тяжким бременем наследственных болезней. А низкая частота соматических мутаций, хоть и радует, но рассчитана на более короткую жизнь, чем мы теперь живем.
Все дело в том, что мутации, как мы убедились, в основном вредны. Погибшие от радиации — трагическое тому свидетельство. Радиация — мощный генератор мутаций. Именно поэтому не стоит загорать под лампами ультрафиолетового света. Однако эти же знания можно использовать во благо — и дело не ограничивается здравым советом обходить стороной Фукусиму, Чернобыль и солярии.
Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства способны предотвращать рак и рекомендуются как его профилактика. Механизмы действия аспирина до конца не ясны и, скорее всего, комплексны. Эксперименты с клетками колоректального рака в лабораторных условиях показали: аспирин тормозит деление потенциально раковых клеток и параллельно каким-то образом стимулирует гибель опухолевых. Есть данные, что аспирин блокирует формирование новых сосудов, необходимых опухоли для роста. Прямое противораковое действие лекарства обусловлено противовоспалительным эффектом, ведь хроническое воспаление неким образом связано с онкогенезом.
Возможно, аспирин также может снижать частоту мутаций, а значит, он напрямую уменьшает риск превращения нормальной клетки в раковую. Группа исследователей измерила частоту мутаций при пищеводе Барретта — предраковом состоянии — и сравнила показатели у пациентов, принимавших аспирин, и тех, кто обходился без него. Часть пациентов сначала пила аспирин, а потом бросила. Другие начинали без лекарства, а потом переходили на него. Результаты оказались поразительными: на фоне приема аспирина частота мутаций падала в 10 раз по сравнению с периодами без него.
Как именно это работает — загадка, хотя известно, что аспирин повышает уровень белков репарации ошибочно спаренных нуклеотидов в клетках колоректального рака. Скорее всего, дело в подавлении воспаления. Когда ткани воспалены, организм производит реактивные формы кислорода и азота (РФКА) — в том числе оксид азота (NO), — чтобы бороться с паразитами и запустить регенерацию. Но у РФКА есть темная сторона: они атакуют ДНК и вызывают мутации. Это результат простой химической реакции между реактивными формами и ДНК. Мало того, РФКА еще и выводят из строя ферменты репарации. А дальше начинается самое неприятное: поврежденная ДНК провоцирует новую волну воспаления, и воспаленная ткань попадает в замкнутый круг — воспаление рождает РФКА, те калечат ДНК, это подстегивает воспаление, и так без конца. Аспирин как раз и может разорвать этот порочный круг, попутно снизив частоту мутаций.
Стоит ли принимать аспирин для профилактики рака — вопрос спорный, даже если учесть, что он и вправду может снижать частоту мутаций. Когда появились данные о возможном противораковом эффекте аспирина, начались новые клинические испытания препарата: участников случайным образом делили на две группы — одни получали аспирин, другие плацебо, причем никто не знал, что именно принимает. Это важно, потому что в наблюдательных исследованиях аспирин могли принимать только те, кто внимательнее относится к своему здоровью. В испытаниях участвовали и пациенты с синдромом Линча — наследственным заболеванием, повышающим риск возникновения рака, особенно колоректального. Поразительный результат: в одном исследовании у тех, кто принимал высокие дозы аспирина хотя бы два года, риск рака толстой кишки упал больше чем на треть. Опираясь на эти данные, в 2016 году американская Рабочая группа по профилактике болезней рекомендовала ежедневный прием малых доз аспирина — он снижает риск заболеть колоректальным раком или умереть от него.
Но у каждой медали есть обратная сторона. В ходе более позднего рандомизированного контролируемого исследования ASPREE («Аспирин как средство снижения риска развития рака у пожилых») выяснилось: у людей старше 70 малые дозы аспирина повышали риск обнаружения рака на поздних стадиях и смерти от него. После 2016 года данные становились все более противоречивыми. В отчете 2022 года, обобщившем все рандомизированные контролируемые испытания по колоректальному раку, говорится: убедительных доказательств профилактического эффекта аспирина нет, даже если начать прием заблаговременно. Правда, два долгосрочных исследования показали, что аспирин все же снижает смертность от этого вида рака. Увы, аспирин небезопасен: анализ 13 испытаний выявил, что малые дозы повышают риск желудочно-кишечных кровотечений на 58%, а риск кровоизлияния в мозг — на 31%. По этой причине рекомендации по профилактическому приему малых доз аспирина были существенно ограничены. Возможно, стоит более прицельно выявлять людей из групп риска — например, тех, чьи старшие братья или сестры болели определенными видами рака. В любом случае я не рекомендовал бы вам начинать прием аспирина для предотвращения рака без консультации со специалистом.
Мутации можно обратить против нежелательных гостей, проникающих в наши клетки. Например, так работает молнупиравир, противоковидный препарат от компании Merck. Это необычное лекарство: оно не блокирует ключевые биохимические пути, как делает большинство препаратов, а повышает частоту мутаций вируса. Логика простая: если поднять частоту мутаций достаточно высоко, вирус будет чувствовать себя как самолет под плотным зенитным огнем — выжить в такой ситуации невозможно. Здесь речь идет о мутационном пороге, или катастрофе ошибок, — критической черте, за которой вирус ждет неминуемая гибель. Летальный мутагенез рассматривается и как возможный метод борьбы с ВИЧ и некоторыми бактериальными инфекциями.
Впрочем, у летального мутагенеза как метода лечения всегда была одна проблема — и я сейчас не о риске вызвать мутации у нас самих или наших будущих детей (молнупиравир не рекомендуют беременным и женщинам, планирующим беременность). Что, если частота мутаций не дотянет до критического порога? Казалось бы, получится просто сильно поврежденный вирус. Самолет, изрешеченный пробоинами, который еще может дотянуть до базы. Но не забывайте: вирусы ведут с нами эволюционную игру в кошки-мышки. Вдруг с помощью мутагенеза мы просто ускорим эволюцию вируса и поможем ему быстрее выработать защиту против нас?
При такой частоте мутаций жизнь выглядит довольно странно. Рассуждая об эволюции, мы часто говорим о выживании наиболее приспособленных. Представьте наиболее приспособленный тип как вершину острого пика в «ландшафте приспособленности». Эта концепция подразумевает, что лучшие особи могут изредка мутировать, но мутации не настолько часты, чтобы популяция не могла удержаться на вершине. Если мутация возникает у одной особи, отбор ее устраняет и популяция снова совершенна.
При более высоких частотах мутаций эта логика рушится. Мутации становятся настолько частыми, что отбор не может удержать популяцию на вершине пика приспособленности. Мутации сталкивают всех с вершины. В каком же тогда направлении движется популяция?
Теория показывает: при высоких частотах мутаций популяция превращается в облако взаимно переходящих друг в друга форм, связанных мутациями и обладающих примерно одинаковой — но низкой — приспособленностью. Лучший самолет теперь не самый быстрый или маневренный: отбор благоприятствует самолетам, способным выдержать попадание множества снарядов-мутаций. Небо заполняется самолетами с пробоинами в разных местах, но все они способны лететь. Все это разрушает наши привычные представления о виде, поэтому такое мутационное облако форм называют квазивидом. Физики описывают электрон не как частицу, а как функцию плотности вероятности. Так и квазивид — это не единая форма, а распределение форм.
В этом странном мире квазивидов бессмысленно говорить о наиболее приспособленной особи — «особи» попросту не живут достаточно долго (хрупкие скоростные самолеты сбивают первыми). С ростом частоты мутаций популяции переходят от привычной эволюции по принципу выживания наиболее приспособленных (при низких частотах мутаций) к выживанию взаимно мутирующего облака (при высоких частотах), а при промежуточных частотах наблюдается смешение обоих режимов. Лишь при очень высоких частотах мутаций мы переходим роковую черту, за которой не выживает никто. Принцип выживания взаимно мутирующего облака иногда называют выживанием наиболее плоских (survival of the flattest).
Концепция выживания наиболее плоских может показаться чем-то из области фантастики (так оно и есть), но эксперименты подтверждают, что теория верна. В одном опыте изучали конкуренцию двух вирусоподобных организмов, заражающих растение. Первый рос быстро — классический дарвиновский победитель. Второй рос медленно, но был устойчивее к мутациям. При благоприятных условиях и низких частотах мутаций быстрорастущий вид доминировал, популяция оставалась однородной. Стандартный пример выживания сильнейшего. Но, когда исследователи повысили частоту мутаций, все изменилось: как и предсказывала теория выживания наиболее плоских, медленный вид вытеснил быстрый. Популяция действительно превратилась в разнородное, устойчивое к мутациям облако форм с низкой приспособленностью — единственно верный, оптимальный вариант просто перестал существовать.
Именно это и беспокоит при назначении молнупиравира. Если доза окажется слишком низкой для того количества SARS-CoV-2, которое циркулирует в организме, мы рискуем подтолкнуть эволюцию вируса в сторону высокого разнообразия, невольно отбирая варианты, устойчивые к мутациям. Похоже, некоторые вирусы именно так и эволюционируют. У ВИЧ самая высокая частота мутаций среди всех известных организмов (если вам интересны цифры — около 0,004 на спаренное основание на клетку). Судя по всему, он существует как облако взаимно переходящих друг в друга вариантов.
И все же даже с этой оговоркой аспирин и препараты вроде молнупиравира показывают: при помощи изобретательности мы способны противостоять нашей незавидной эволюционной участи. И все же бремя генетических заболеваний остается тяжелым. Причем это может быть лишь верхушка айсберга. Чтобы попасть в статистику генетических заболеваний, ребенок должен хотя бы появиться на свет. Эмбрионы, погибшие до рождения, в статистику «один из 11» не входят. А ведь именно на этой стадии гибнет подавляющее большинство. В следующей главе мы увидим, почему принадлежность к млекопитающим только усугубляет нашу и так незавидную эволюционную долю.