Луи Пастер пригласил Мечникова к себе в институт. Выполненные в Париже работы Мечников внесли вклад во многие фундаментальные открытия, касающиеся природы иммунной реакции. Когда представления о роли фагоцитоза и функции лейкоцитов получили более широкое распространение среди иммунологов, Мечников обратился к другим идеям, занявшись, в частности, проблемами старения и смерти.

В 1903 г. он опубликовал книгу, в которой обосновывается необходимость употребления больших количеств простокваши, заквашенной с помощью болгарской палочки. Так имя Мечникова стало связано с популярным коммерческим способом изготовления кефира, однако учёный не получал за это никаких денег.

Кефиром заинтересовался граф Л. Н. Толстой, у которого Мечников гостил в Ясной Поляне. Великий учёный подарил классику и сюжет для повести: его старший брат тяжко умирал от рака. Лев Николаевич не стал менять имя своего персонажа. Так появилась «Смерть Ивана Ильича».

Мечников совместно с Паулем Эрлихом был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине 1908 года. Все это время на международных конференциях он представлял Францию, но всегда подчёркивал, что не отказывался от подданства Российской империи. Поэтому, когда Мечников не смог приехать в Стокгольм за наградой в указанный день, вместо лауреата её получал русский посол, барон Федор Будберг.

В 1911 году Мечников возглавлял экспедицию Института Пастера в очаг чумы в России, при этом сделал важные наблюдения, касающиеся не только чумы, но и туберкулёза.

Умер в Париже 15 июля 1916 года в возрасте 71 года, после нескольких инфарктов миокарда. Илья Мечников завещал своё тело на медицинские исследования с последующей кремацией и захоронением на территории Пастеровского института, что и было выполнено. Позднее в Харькове так же распорядились своими телами старый приятель Мечникова физиолог Василий Данилевский и патологоанатом Владимир Воробьёв.

В 1923 году, во время первого переименования одесских улиц, Херсонской дали имя не немецкого революционера, а французского микробиолога Луи Пастера, а вскоре Одесский университет стал носить имя Мечникова.

В Харькове есть улица Мечникова, которая ведёт к памятнику великому русскому учёному и институту вакцин его имени. Летом 2018 года в тогдашнем райцентре Двуречная Харьковской области открыт музей Ильи Мечникова. Принадлежавших самому нобелевскому лауреату вещей среди экспонатов музея пока нет. Нобелевская медаль Ильи Мечникова хранится в Риге.

С сентября 2022 г. по владениям Мечниковых проходит линия фронта. После долгих боёв российские войска очистили Ивановку, где родился великий учёный.