После этого Мечников переезжает в Одессу. В 1872 г. Илья Ильич был приглашён в Новороссийский университет ординарным профессором зоологии, где и проработал в течение десяти лет. Туда же он рекомендовал и другого видного учёного – Ивана Сеченова.

Там он продолжал преподавать зоологию, одновременно вёл исследовательскую работу в области сравнительной эмбриологии и зоологии беспозвоночных. В 1875 году он открыл важную функцию внутриклеточного пищеварения – фагоцитарный (клеточный) иммунитет. В 1879 году предложил биологический метод защиты растений от вредителей.

Жил он в доме № 36 на улице Херсонской. Во второй раз Мечников женился в Одессе в тридцать лет на 17-летней студентке Ольге Белокопытовой. Детей у них не было, но они воспитывали младших братьев и сестёр Белокопытовых.

И снова брак привёл Мечникова к попытке суицида, вызванной болезнью жены, – Ольга заразилась брюшным тифом. Мечников ввёл себе бактерии возвратного тифа. Но, тяжело переболев, он все же выздоровел. Жена Ольга тоже. Более того, она переживёт супруга на 28 лет.

После убийства Александра II университетские порядки ужесточились, и в следующем году Мечников уволился.

Существует несколько версий этого его поступка. Чаще всего говорят о том, что это был протест против «закручивания гаек», однако известный публицист М. Н. Катков высказался о том, что несколько профессоров не сработались с новым ректором, которого считали выскочкой.

Да и сам учёный политику не жаловал. «Убеждение в том, что занятие положительной наукой может принести больше пользы России, чем политическая деятельность, отвернуло меня от последней, – написал он в своей книге «Этюды оптимизма». – Пребывание за границей, где мне пришлось стать очень близко к главным источникам политической агитации русских революционеров, ещё более утвердило меня в моем убеждении».

После этого Илья Ильич то основывает частную бактериологическую лабораторию в Одессе, то отправляется работать в Мессину. В августе 1883 года в Одессе проходил съезд российских естествоиспытателей и врачей. По предложению профессора А. О. Ковалевского председателем съезда избирают Илью Мечникова.

В Париже знаменитому микробиологу Луи Пастеру удалось спасти обречённого мальчика введением ему вакцины против бешенства собственного производства. В России впервые предметно заговорили о создании бактериологической станции типа пастеровской.

Одесская городская управа нашла и средства, приобщились к делу уважаемые в городе благотворители. А когда возник вопрос о руководстве станции, единодушно высказались в пользу профессора Мечникова. Так они вместе с Николаем Гамалеей положили начало регулярным эпидемиологическим исследованиям. Его сотрудники работали также над вакцинами против холеры кур и сибирской язвы овец.

После того как со станции уволился сторож, врачебный инспектор получил анонимный донос: «В доме Гамалеи прививают животным чахотку, дифтерит, скарлатину и выпускают их на свободу. И даже в цистерну, откуда жители берут питьевую воду, опускают банки с заражённой кровью».

Но настоящая катастрофа случилась в отсутствие Мечникова. Бардах, которого он взял в помощники, привил от сибирской язвы овец помещика Панкеева. Он не сделал проб на нескольких животных и применил новый метод ко всему стаду. Через некоторое время 80 % поголовья погибли. Следующие несколько дней газеты всей империи пестрели издевательскими карикатурами на учёного, и он вскоре уволился со станции.