В конце 1930-х гг. многие сотрудники НКИД подверглись репрессиям, на их место пришли идеологически надежные молодые сотрудники из партийных школ, из-за чего профессиональная подготовка дипломатических кадров снизилась. Чтобы решить эту проблему, в 1939 г. создается Высшая дипломатическая школа. В 1943 г. открывается факультет международных отношений в МГУ.
После начала Великой Отечественной войны стало жизненно важным перестроить работу НКИД и добиться мобилизации сил дипломатических работников и полной слаженности всех структур. Одной из главных задач ведомства стало ведение переговоров с нейтральными странами с целью добиться союзнических отношений. В условиях боевых действий НКИД должен был наладить связь с дипломатическими представительствами за рубежом, чтобы информация поступала в обе стороны. Военное время повлияло и на характер принятия решений в стране: созданный в 1941 г. Государственный Комитет Обороны обладал неограниченной властью и по сути отвечал за формирование внешней политики СССР. Некоторые отделы были объединены или упразднены, дипломатический штат сократился из-за призыва на военную службу для защиты страны от немецких захватчиков. Работой дипломатических служб СССР за границей занимался первый заместитель наркома А. Я. Вышинский. Он также отвечал за вопросы эвакуации дипломатических работников и их семей и добивался того, чтобы его подчиненные были обеспечены всем необходимым в условиях голода, разрухи и других тягот военного времени.
В годы войны также было упразднено понятие полномочного представителя, а дипломаты СССР стали получать ранги и звания, принятые в международной практике, что значительно повысило авторитет советских дипломатических работников за рубежом. В 1943 г. для сотрудников НКИД была принята единая форменная одежда, напоминавшая военные мундиры.
В годы Великой Отечественной Войны существенную роль сыграл В.М. Молотов: после создания Государственного Комитета Обороны его назначили заместителем председателя, И. В. Сталина. Вячеслав Михайлович был задействован на Тегеранской, Ялтинской и Потсдамской конференциях, напрямую участвовал в процессах строительства нового миропорядка. Именно при Молотове СССР выступил одним из главных архитекторов нынешней ооноцентричной системы международных отношений, принципы которой отечественная дипломатия продолжает отстаивать и по сей день.
В условиях начавшейся Великой Отечественной войны исключительно важные задачи ложились на советскую внешнюю политику. Основным содержанием дипломатической деятельности Советского государства стало обеспечение благоприятных международных условий для успешного отпора фашистским агрессорам, быстрейшего изгнания их с советской земли и окончательного разгрома. Главной конкретной задачей советской дипломатии было объединение всех сил, противостоящих блоку фашистских агрессоров: создание коалиции СССР, Великобритании, США и других стран, готовых к сотрудничеству в войне. К 1942 г. образовалась антигитлеровская коалиция, однако помощь СССР со стороны союзников в основном ограничивалась материальными поставками, так что основная тяжесть войны по-прежнему лежала на СССР. Главным камнем преткновения в отношениях между союзниками оставалась проблема открытия «второго фронта» – эту задачу удалось решить только в июне 1944 г. В 1945 г. было принято решение о вступлении в войну против Японии Советского Союза после окончательной победы над фашистской Германией.
После коренного перелома на Московской, Тегеранской и Ялтинской конференциях, проходивших в условиях Второй мировой войны, началось обсуждение будущего мироустройства, в том числе и будущего Германии, стран Центральной и Восточной Европы, Балканского полуострова. Отдельные встречи союзников (в Думбартон-Оксе и Сан-Франциско) были посвящены созданию Организации Объединенных Наций как центрального элемента послевоенного миропорядка.