янтарные норвежские кошки

В 1992 году среди популяций норвежских лесных кошек стали находить странных созданий с типичными тигровыми и мраморными полосками. Однако сами полосы были не черные на желтом, а янтарные на светло-желтом. Такую окраску назвали “амбер” (от англ. amber – “янтарный”). Оказалось, что виновником такой причудливой окраски стала рецессивная точечная мутация e в гене Экстеншн. У мутантного белка-рецептора изменилась форма той части, которая торчит на поверхности клетки. С ней должен взаимодействовать белок Агути, но не может, потому что рецептор изменен⁶³.

Мутантный рецептор начинает сходить с ума от одиночества и всеми силами старается делать вид, что все нормально. Он начинает вести себя так, как будто Агути все-таки связался с ним, и усиленно сигнализирует белку-транспортеру, чтобы тот накачивал в клетку как можно больше цистеина для производства феомеланина.

Феомеланина получается гораздо больше, чем в норме. Его избыток осветляет “дикие” цвета: светлые полосы становятся еще более светлыми и золотистыми, а темные – янтарными. Интересно, что при рождении кошки e/e похожи по окрасу на кошек Е/_, но с возрастом цвета их шкурки осветляются. Возможно, это происходит потому, что избыток феомеланина накапливается с годами. Поскольку мутантный Экстеншн не в состоянии реагировать на Агути, то по фенотипу кошки А/_ e/e и a/a е/е оказываются почти одинаковыми.

У человека описано довольно много мутаций в гене Экстеншн. Эти мутации изменяют соотношение эу– и феомеланина в меланосомах. У носителей этих мутаций рыжие волосы и осветленная кожа⁶⁴. Эумеланин служит физическим барьером для ультрафиолета и препятствует его проникновению в более глубокие слои кожи⁶⁵. У жителей жарких стран, как правило, более смуглая кожа из-за большей концентрации эумеланина. Считается, что феомеланин гораздо хуже справляется с поглощением УФ-лучей. К тому же он менее стойкий, чем эумеланин, и легко разрушается под избыточным действием солнечного света⁶⁶.

Ультрафиолетовое излучение опасно тем, что оно вносит зачастую непоправимые мутации в ДНК. У клетки, которая не справилась с починкой поврежденной ДНК, есть два варианта действия: либо пожертвовать собой ради блага всего организма и самоуничтожиться, либо стать раковой клеткой и жить вечно. Именно поэтому бледнокожие рыжеволосые люди с мутациями в гене Экстеншн находятся в группе риска развития рака кожи – меланомы. К счастью, у янтарных норвежских котов меланома не возникает, скорее всего, потому, что их кожа защищена плотным шерстным покровом[30].

медные бурманские кошки

Золотая окраска возникла и в других породах. В 2007 году в Новой Зеландии родился первый бурманский котенок золотого окраса. Котенка назвали Молли Ту (англ. Molly Too), а окраску – “рассет” (от англ. russet – “красновато-коричневый, медный”)⁶⁷. Окраска рассет была вызвана рецессивной мутацией e^r в локусе Экстеншн. Мутация e^r – это делеция трех нуклеотидов, которая привела к потере аминокислоты фенилаланина. Как вы помните, каждую аминокислоту в белке кодируют три нуклеотида в ДНК. Добавление и удаление любого количества нуклеотидов, не кратного трем, часто ведет к катастрофическим последствиям в геноме, тогда как потеря числа таких нуклеотидов, кратного трем, вероятно, приводит к более терпимым последствиям. К счастью для Молли Ту, потерялось именно три нуклеотида.

Утерянный фенилаланин находился в той части белка, которая пронизывает мембрану. У кошек e^r/e^r с наружной и внутренней частями Экстеншн все в порядке. При генотипе А/_ Агути садится на рецептор, при генотипе а/а – не садится. Вот только из-за потери фенилаланина белок Экстеншн теряет свою эластичность и больше не может изменять свою форму. Белочек Gαs продолжает преспокойненько сидеть на внутреннем конце Экстеншн даже в случае, если Агути сел на рецептор. Белок-транспортер никто не запугивает, и он активно накачивает в клетку цистеин – субстрат для производства феомеланина.

Так как наличие/отсутствие Агути мало на что влияет, то бурманские рассеты A/_ e^r/e^r и a/a e^r/e^r выглядят почти одинаково. Так же, как и норвежские лесные, золотые бурманские кошки с возрастом становятся все более золотыми.

сердоликовые курильские бобтейлы

Еще один вариант золотого окраса появился у курильских бобтейлов. Это относительно редкая и малоизвестная в мире порода, выведенная в России в конце XX века. Ее особенностью, как следует из названия (от aнгл. bobtail – “обрезанный хвост”), является короткий хвост-помпон. В начале 2000-х годов среди курильских бобтейлов стали рождаться золотые котята. После амбера у норвежских лесных и рассета у бурманских кошек российские заводчики курильских бобтейлов решили дать свое название новому окрасу – “сердолик” (англ. carnelian).

История о том, как исследовали эту мутацию, весьма драматична и поучительна. Впервые ее обнаружила российская коммерческая лаборатория “Зооген”. Оказалось, что 30 (!) нуклеотидов в гене Экстеншн было утеряно, что теоретически должно приводить к потере 10 аминокислот в белке. Если у бурманских золотых кошек e^r/e^r потеря одного только фенилаланина уже приводит к золотому окрасу, то потеря 10 аминокислот у курильских бобтейлов делает последних почти абсолютно рыжими. Вероятно, у кошек e^c/e^c форма Экстеншн уже настолько испорчена, что поток цистеина в клетку ничто не ограничивает, и феомеланина синтезируется целое море. Кстати, котоводы научились отличать агути и не-агути среди золотых курильских бобтейлов. Знаете как? По подусникам[31]. У агути они высветлены, а у не-агути равномерно окрашены.

“Зооген” решил не прятать подобное открытие, поэтому написал статью и отправил ее в российский журнал “Генетика”. Этот выбор стал роковым для “Зоогена”. Журнал “Генетика” всем хорош, кроме одного: весь процесс в нем от получения рукописи статьи от авторов до его публикации может затянуться на полгода, а то и больше.

Дальше следите за хронологией. В феврале 2019 года журнал “Генетика” получает статью от “Зоогена” с описанием новой мутации в гене Экстеншн у курильских бобтейлов. В июне 2019 года в журнале принимают решение, что эту работу нужно опубликовать. Все хорошо, но уже 30 июля 2019 года в британском журнале Animal Genetics выходит работа двух французских ученых – догадайтесь сами о чем. О той же самой мутации у курильских бобтейлов⁶⁸! О том, что российские заводчики курильских бобтейлов уже дали название новому окрасу, эти французские ученые, конечно же, не знали, поэтому придумали ему свое – “камедь” (англ. copal). А статью “Зоогена” опубликовали только в феврале 2020 года⁶⁹.

Из-за того, что первооткрывателем обычно считается тот, кто первым успел опубликовать свою работу, новый окрас курильских бобтейлов теперь известен всему миру как камедь, а мутация получила обозначение e^c. Вот так бюрократические рифы потопили лодку научного открытия.

солнечные сибирские кошки

Несмотря на то, что у млекопитающих золотая окраска обычно связана с мутациями в гене Экстеншн, одним этим геном дело не ограничивается. В начале 2000-х на кошачьих выставках стали появляться сибирские[32] кошки золотой окраски. По традиции окраске дали отдельное название – “саншайн” (от англ. sunshine – “солнечный свет”).

Солнечные сибиряки бывают двух видов: просто солнечные и очень-очень солнечные. У просто солнечных сибиряков “стандартные” цвета осветляются с черного до каштанового и с желтого до светло-желтого. У очень солнечных сибиряков темные тона в окраске почти отсутствуют. Темные полосы окрашены в темно-рыжий цвет, а светлые полосы осветлены настолько, что на груди и животе они практически белые.

В 2021 году группа французских ученых раскрыла тайну просто солнечных сибиряков. Они описали рецессивную мутацию wb^SIB в гене CORIN, который в догеномную эру назывался геном Wideband (Широкой полосы)⁷⁰. Название “ген Широкой полосы” говорит само за себя: у золотых сибирских кошек в волосе почти отсутствует полосатость, так как почти весь его стержень, за исключением темного кончика, становится светлым.

Помните, мы рассказывали, что синтез белка Агути в клетке происходит с перерывами, за счет чего в волос поступает то фео–, то эумеланин, и тот становится полосатым? Нормальный аллель Wb кодирует трансмембранную сериновую пептидазу, которая подавляет активность белка Агути. Это неудивительно, ведь белок Широкой полосы относится к мафиозному клану, который пытается разрушить Агути. Этому клану противостоит клуб фанатов Агути, которые самоотверженно пытаются его защитить. Так как сам белок Широкой полосы сидит в мембране и никуда передвигаться не может, он через белков-почтальонов передает Агути черную метку. Эту метку видят специальные белки-киллеры, которые выслеживают обреченных и уничтожают их. Вот такая клеточная система заказных убийств.

У кошек Wb/_ силы двух группировок (за и против Агути) равны, поэтому с переменным успехом то одним, то другим удается достичь своей цели. У сибирских солнечных кошек wb^SIB/wb^SIB в гене Широкой полосы в позиции 2383 цитозин заменен на тимин. Это приводит к замене аминокислоты аргинина в 795-й позиции в белке на цистеин. В составе цистеина содержится сера, которая способна образовывать ковалентную связь с атомом серы из другой серосодержащей аминокислоты. В норме с помощью таких связей белковая цепь сворачивается в клубочек, который выглядит как беспорядочный моток ниток. На самом деле форма клубочка строго запрограммирована и оптимально подходит для выполнения функций конкретного белка. Если ковалентные связи образуются там, где их быть не должно, то это приводит к неправильному сворачиванию белковой цепи. В зависимости от того, насколько форма белкового клубочка отличается от нормальной, такой белок либо хуже выполняет свою работу, либо вообще не способен с ней справиться.

У солнечных сибирских кошек wb^SIB/wb^SIB белок Широкой полосы часто промахивается в установлении черных меток на белок Агути. Из-за этого Агути живет дольше и желтые полосы в волосе становятся шире, приводя к золотой окраске (рис. 3–6).

Как же тогда получаются очень солнечные сибиряки? У них Агути еще более живучий за счет еще более дефектного белка Широкой полосы. Это приводит к непрерывной выработке феомеланина, пока запасы цистеина – ключевого “строительного материала” для этого пигмента – не истощаются в клетке.

Это похоже на работу принтера, который продолжает печатать, несмотря на заканчивающиеся чернила: волос продолжает расти, но из-за дефицита цистеина синтез феомеланина постепенно снижается. В результате основание каждого волоса становится почти бесцветным.

Мутация, превратившая сибиряков в очень солнечных, получила название wb^eSIB (от англ. extreme Siberian (eSIB) – “экстремальный сибирский”)⁷¹. Она приводит к замене аминокислоты цистеина на тирозин в белке. Отсутствие цистеина означает отсутствие ковалентной связи, что, в свою очередь, ведет к неправильному сворачиванию белка.

Рис. 3–6. При стандартной окраске (Wb/_) светлые и темные полосы вдоль волоса чередуются. У солнечных сибирских кошек (wb^sib/wb^sib) белок Агути дольше активен в клетке, и формируется одна широкая светлая полоса.

золотые британские кошки

Если вы еще не устали от золотых кошек, то вот вам еще одна порода – британская. Золото в этой породе обеспечено еще одной рецессивной мутацией в гене Широкой полосы[33]. Британская мутация wb^BSH – это замена цитозина на тимин, которая создает стоп-кодон в соответствующей мРНК⁷². Так же, как и у сибирских кошек, у британских кошек wb^BSH/wb^BSH Агути дольше остается связанным с Экстеншн, что приводит к усиленному синтезу феомеланина и формированию широкой светлой полосы вдоль волосков.

Оттенки золота у британцев зависят от комбинации аллелей в гене Широкой полосы. Оказалось, что все гомозиготы wb^BSH/wb^BSH имеют теплые абрикосовые оттенки шубки (вкл., илл. 4). При этом у некоторых из них широкая полоса такая широкая, что волоски в области грудки, живота, подусников и пальцев кажутся бесцветными. Менее ценные блекло-золотые кошки – это гетерозиготы Wb/wb^BSH.

золотые, белые и снежные тигры

Мутации в гене Широкой полосы описаны не только у сибиряков и британцев, но еще у тигра и мыши. Писать о сходстве кошки и мыши нам не хочется, зато сходство кошки и тигра выглядит более привлекательным. Тигры бывают не только оранжевыми в черную полоску, но еще и золотыми (привет домашним кошкам!), белыми в черную полоску и белыми в белую полоску (их еще называют снежно-белыми).

Золотые тигры – это светло-оранжевые тигры в темно-оранжевую полоску. Они стали такими благодаря рецессивной мутации wb в уже знакомом нам гене Широкой полосы⁷³. У таких тигров в позиции 587 гистидин заменен тирозином. Мутантный белок так же, как у сибирских и британских кошек, становится никудышным киллером, что продлевает жизнь белку Агути и увеличивает количество феомеланина в окраске.

Белые тигры с черными полосками возникли благодаря рецессивной мутации w в гене SLC45A2 (член 2 семейства 45 растворенных переносчиков – что бы это ни значило). В догеномную эру ген SLC45A2 назвали White[34], а его нормальный аллель – W. Белок SLC45A2 пронизывает мембрану меланосом и формирует канал, по которому различные вещества перемещаются в меланосомы и из них. Среди этих веществ есть и ионы водорода, так что можно сказать, что белок SLC45A2 регулирует pH в меланосомах.

У белых тигров одна аминокислота в белке SLC45A2 заменена другой аминокислотой (мутация w), что привело к искривлению канала, по которому вещества стали перемещаться с некоторой задержкой. Скорее всего, подобная задержка приводит к изменению pH в меланосомах. Вероятно, ферменты, участвующие в синтезе феомеланина (но не эумеланина), более чувствительны к такому изменению, что приводит к остановке синтеза феомеланина и окрашиванию тигровой шубы в белый цвет.

Белые тигры очень редко встречаются в природе, но зато их относительно много в неволе. Почти все эти тигры – потомки одного-единственного белого бенгальского тигра по кличке Мохан (англ. Mohan), пойманного в 1951 году в Индии.

Итак, теперь вы знаете, что у обычных рыжих тигров в черную полоску генотип W/_ Wb/_, у золотых тигров генотип W/_ wb/wb, а белые тигры – это w/w Wb/_. Кто же такие снежно-белые тигры в белую полоску? Это двойные рецессивные гомозиготы w/w wb/wb⁷³. У таких тигров мутация w останавливает синтез феомеланина, а мутация wb подавляет синтез эумеланина. В результате тигры получаются почти полностью белыми.