В этом разделе рассматривается последовательность событий связанных сетью причинно-следственных связей и представляющих собой патогенез болезни старения: – гипоксия; – снижение скорости образования носителей свободной энергии (АТФ и НАД(Ф)Н); – дегенерация чувствительных нервных окончаний ВНС; – необратимая активация работы эфферентной части дуги безусловного рефлекса; – истощение и дегенерация эфферентной части дуги безусловного рефлекса; – переключение регуляции клеточного метаболизма и адаптации с ВНС на менее эффективную и медленно действующую эндокринную систему; – утрата клетками денервированной периферии дифференцированных свойств и приобретение ими свойств недифференцированных клеток – способности к пролиферации и к миграции.

В локальных областях органов, тканей или кровеносных сосудов, перечисленные этапы патогенеза находятся на разных стадиях развития, в связи с чем в каждом органе или ткани одновременно реализуются все этапы патогенеза старения. Рассматриваются основные патологические последствия каждого из перечисленных этапов патогенеза и их проявления в пролиферативно-дегенеративных заболеваниях старческого возраста.

Гипоксия инициирует два независимых первичных структурных события.

1) Отмирание свободно живущих клеток путём апоптоза или некроза (см. выше).

2) Дегенерацию и замедление регенерации афферентных нервных волокон вегетативной нервной системы (ВНС).

Симпатический отдел ВНС, отвечает за стимуляцию метаболизма активности (катаболизма), связанную с реакцией «сражайся или беги». Парасимпатический отдел ВНС отвечает за стимуляцию метаболизма в состоянии покоя (анаболизма): «отдыха и переваривания» и «кормления и размножения».

Афферентные волокна не разделяются на симпатические и парасимпатические.

Метаболизм в состоянии покоя менее интенсивен чем в состоянии физической активности, поскольку основным потребителем свободной энергии является скелетная мускулатура неактивная в состоянии покоя.

Состояние активности характеризуется резкими подъёмами и спадами метаболической активности в отличие от медленных монотонных изменений метаболизма в состоянии покоя. Именно в связи с этими различиями дегенерация афферентных волокон в первую очередь негативно сказывается на эффективности функционирования симпатического, а не парасимпатического отдела ВНС.

Слабым звеном вегетативной регуляции являются афферентные, чувствительные нервные волокна, каждое из которых отходит от небольшой группы клеток или от одиночных специализированных рецепторов (телец). Снижение по тем или иным причинам количества клеток в такой группе или в специализированном рецепторе, иннервируемых отдельным аксоном, приводит ко всё более редкому использованию нервного волокна и в итоге к его дегенерации.

Наиболее частой причиной дегенерации афферентных нервных волокон, по-видимому, является отмирание нервных окончаний в условиях глубокой и/или длительной гипоксии. Нервные окончания наиболее удалены от тела нейрона и дефицит кислорода, приводящий к дефициту свободной энергии, в первую очередь должен сказаться на доставке питательных веществ и «строительных материалов», необходимых для поддержания целостности нервных окончаний и для их регенерации, именно в нервные окончания.

Такая дегенерация нервных окончаний относится к категории физиологической, в отличие от патологической дегенерации, обусловленной нарушением целостности нервных волокон в результате травм или воспаления.

Афферентные нервные волокна осуществляют отрицательную обратную связь в дуге безусловного рефлекса, отключая активирующее воздействие эфферентных волокон на иннервируемые клетки.

В связи с наличием второй, неспецифической афферентной системы ВНС, афферентная иннервация выполняет не только пассивную функцию отключения (торможения) эфферентной части дуги безусловного рефлекса, но и активную функцию – торможение центральных структур ВНС. Эта функция обеспечивается водителями ритма в каждой небольшой группе клеток, к которой подходит отдельное нервное волокно. Судя по всему, большую часть времени функционируют именно афферентные волокна ВНС, поддерживая своей сигнализацией через вторую, неспецифическую афферентную систему заторможенное состояние клеток ядер ствола головного мозга (в том числе гипоталамуса).

Кроме специфической афферентной системы существует вторая или неспецифическая афферентная система. Информация от периферических чувствительных нервных окончаний, представленная многими типами рецепторов (барорецепторов, механорецепторов, хеморецепторов, терморецепторов) в этой системе обезличивается, поступая по коллатеральным связям на одни и те же нейроны.

Все нервные сигналы, посылаемые в ЦНС по сенсорным путям неспецифической афферентной системы, поступают в ретикулярную формацию, которая принимает участие в активации коры головного мозга и в контроле работы спинного мозга. Сигналы, поступающие с периферии, поддерживают ретикулярную формацию в заторможенном состоянии.

Сигналы, поступающие в ретикулярную формацию из коры головного мозга, например, во время стресса или при пробуждении, активируют ретикулярную формацию обеспечивая тем самым интегральный ответ организма на стресс или на инициацию бодрствования.

Неспецифическая афферентная нервная система ВНС является важной частью системы регуляции метаболизма адаптации, позволяющей увеличивать его скорость в десятки раз.

Свойству наиболее уязвимого звена вегетативной иннервации, афферентные нервные волокна «обязаны» нескольким особенностям.

1) Периферическая часть афферентной системы иннервации является «слугой двух господ» – симпатического и парасимпатического отделов ВНС, работающих попеременно, и «господином» центрального отдела ВНС, участвуя в регулировании его работы через вторую неспецифическую афферентную систему. Афферентные связи ВНС функционируют круглосуточно, что и приводит к их первоочередному истощению и дегенерации.

Одним из наиболее вероятных механизмов истощения и отмирания афферентных аксонов является конкуренция двух энергозатратных процессов за вторичный источник энергии – градиент катионов натрия на плазматической мембране. Один из таких процессов представлен передачей нервных импульсов по протяжённому аксону, а другой работой Na⁺-зависимого транспорта глюкозы внутрь большого объёма цитоплазмы. Это система со взаимным истощением, в которой каждый из процессов замедляет другой.

2) Наличием уникальных псевдоуниполярных нейронов, когда один и тот же нейрон обеспечивает энергозатратный транспорт питательных веществ и митохондрий на большие расстояния в двух разных направлениях, связывая иннервируемую периферию с нейронами ствола головного мозга или с нейронами спинного мозга.

3) Большой сетью коллатералей, осуществляющих связь с нейронами второй афферентной системы (дополнительные энергетические затраты).

4) Густой сетью протяжённых афферентных нервных волокон ВНС, каждый из которых отходит от небольшой группы клеток внутренних органов или кровеносных сосудов (большие расходы энергии на работу сети).

5) Снижение по тем или иным причинам количества клеток в такой небольшой группе, связанных электротоническими контактами и иннервируемой отдельным аксоном, приводит ко всё более редкому использованию нервного волокна и в итоге к его дегенерации.

Что касается эфферентной части дуги безусловного рефлекса, то она лишена этого «недостатка», поскольку в основе её функционирования стоит громадное количество нейронов и нейронных сетей центрального отдела ВНС.

У эфферентной части дуги безусловного рефлекса симпатического отдела ВНС также имеется уязвимые звенья, способствующие её возрастной дегенерации.

1) Ганглии симпатической части ВНС, в которых локализуются нейроны эфферентной части дуги безусловного рефлекса, снабжаются кровью (кислородом и питательными веществами) на общей основе с другими клетками организма, в то время как нейроны афферентной части дуги, расположенные в нервных узлах спинного мозга и ствола головного мозга снабжается кислородом и питательными веществами приоритетно, как нейроны центральной нервной системы.

2) Дегенерация афферентной части дуги безусловного рефлекса, осуществляющей отрицательную обратную связь периферии с центральными структурами ВНС, расположенными в отделах ствола головного мозга, приводит к необратимой активации работы эфферентной части дуги. Длительная безостановочная работа нейронов эфферентной части дуги приводит к их истощению и отмиранию.

Однако, ещё до наступления истощения и последующего отмирания нейронов эфферентной части дуги такая необратимая активация нейронов симпатического отдела ВНС приводит к целому ряду патологических проявлений. По-видимому, именно длительное функционирование только эфферентной части дуги вегетативного рефлекса, без обратной связи с периферией приводит к гиперактивности симпатической нервной системы и к инициации развития метаболического синдрома с повышением риска развития диабета второго типа, сердечно-сосудистых заболеваний и преждевременной смертности [11].

Очевидный дополнительный механизм ускорения патогенеза старения на этой стадии заключается в непроизводительной затрате кислорода на избыточную и в общем-то невостребованную периферией активность симпатической нервной системы в условиях отсутствия обратной тормозящей афферентной связи с периферией (автокаталитический процесс). Это один из примеров усугубления гипоксии на одной из стадий патогенеза старения. Второй механизм усугубления гипоксии, инициируемый нарушением афферентных связей, обусловлен прекращением поступления тормозных сигналов в стволовые структуры мозга, через нейронные сети второй афферентной системы.

В норме вторая афферентная система передаёт сигналы в структуры ствола головного мозга и, в частности, в гипоталамус, затормаживая активность некоторых его ядер. Прекращение этой тормозящей активности в связи с отмиранием афферентных окончаний, в итоге, и приводит к постепенному снятию торможения и к активации с возрастом некоторых ядер гипоталамуса. Снижение с возрастом интенсивности тормозящих сигналов, поступающих по этой системе в гипоталамус, приводит к активации эндокринной системы, призванной заместить регуляторную функцию дегенерировавшей ВНС.

Замещение нервной регуляции периферии на эндокринную, также реализуется в дополнительных непроизводительных затратах кислорода, то есть к усилению гипоксии. Дегенерация афферентных нервных отростков симпатического отдела ВНС через вторую афферентную систему активизирует производство гипоталамусом кортикотропин рилизинг гормона (КРГ), который стимулирует синтез и экспорт адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом с последующим увеличением синтеза и экспорта кортизола надпочечниками.

Механизм увеличения дефицита кислорода при переключении систем регуляции метаболизма обусловлен отличиями регуляторных систем метаболизма – вегетативной нервной системы (№ 1) и эндокринной системы (№ 2). Вегетативная нервная система активизирует метаболизм быстро (оперативно) и прицельно, в тех локальных объёмах органов и тканей, в которых возникает необходимость в поступлении дополнительных количеств кислорода и питательных веществ. Сигналы об этом поступают в центральные структуры управления ВНС, расположенные в стволе головного мозга по афферентным нервным связям.

Как только происходит насыщение кислородом и питательными веществами рассматриваемого локального объёма органа или ткани, отрицательная обратная связь отключает интенсивное снабжение ресурсами. Таким образом прицельная активизация метаболизма на короткий промежуток времени означает экономное расходование и кислорода, и питательных веществ. Совсем иная ситуация с расходованием кислорода и питательных веществ реализуется в случае управления этими процессам эндокринной системой. На запрос с периферии (через кровоток, с длительной задержкой) о дополнительной поставке кислорода и питательных веществ происходит медленное повышение уровня гормонов в крови.

При этом активизация метаболизма происходит во всех клетках организма, на которых имеются рецепторы к этому гормону. Метаболизм активируется не только в тех немногих клетках или не только в тех локальных областях органов и тканей, от которых пришёл сигнал, но и в большом количестве иных клеток, которым не требуется дополнительной поставки ресурсов и для которых она не своевременна и даже вредна. Таким образом при эндокринной регуляции в ответ организма вовлекается множество посторонних клеточных элементов, которые неэффективно расходуют дефицитные ресурсы. Кроме того, гормональный сигнал действует медленно и очень долго и его нельзя быстро отключить. Исходная метаболическая проблема уже бывает решена, но система продолжает потреблять дефицитные ресурсы. Эндокринный механизм регуляции приспособительных реакций характеризуется в отличие от нервного, не только излишней избыточностью, но и избыточной длительностью, что опять-таки приводит к излишним затратам энергии и ресурсов и что опять-таки приводит к излишнему и непроизводительному истощению кислорода в органах и тканях и тем самым ускоряет процесс отмирания афферентных нервных окончаний. Постепенный переход с возрастом на регуляцию адаптации эндокринной системой, воспроизводит гипоксию во всё возрастающих масштабах (автокаталитический процесс).

Одной из функций этой компенсаторной реакции является стремление организма восстановить прерванную вегетативную иннервацию периферии. Действительно, одной из функций кортизола является стимуляция репарации афферентных нервных окончаний ВНС [9].

Общим итогом ВНС-денервации органов и тканей является повышение их чувствительности к гормонам.

Вторичным событием этой цепочки причинно-следственных связей, является дедифференцировка денервированных клеток периферии, после утраты ими связи с ВНС (гладко мышечных, секреторных и многих иных клеток, присутствующих в полостях секреторных желёз и сложно организованных нервных окончаний (телец), включая клетки стромы (МСК), с частичной или полной утратой ими функциональных свойств а также приобретения ими иных свойств – более активной и менее регулируемой пролиферации и возможности миграции в соседние ткани. С утратой или со снижением основной функции дедифференцированные клетки утрачивают и интенсивную биоэнергетику с переходом на аэробный гликолиз и пентозофосфатный цикл.

Наибольшую угрозу организму представляют не так называемые «стареющие» клетки – senescent cells, а дедифференцированные клетки, во всё возрастающих количествах появляющиеся в связи с возрастной денервацией (ВНС). В отличие от стареющих клеток, дедифференцированные клетки не утрачивают свой митотический потенциал и способны его реализовать, во-первых, получая возможность мигрировать в более подходящие для пролиферации условия, или, во-вторых, формировать патологические структуры не свойственные для их дифференцированных предшественников.

Примером первого варианта являются гладкомышечные клетки (ГМК) медии кровеносных сосудов, мигрирующие после денервации в интиму сосуда, близкую к питательным веществам, участвуя тем самым в образовании артериосклеротических бляшек. Примером второго варианта являются ГМК медии сосуда, образующие многослойные кольцевые структуры, перекрывающие кровоток.

Повышенный уровень пролиферации денервированных клеток является основой формирования ими опухолей, а способность к миграции служит основой метастазирования злокачественных новообразований. Вегетативная денервация клеток приводит к целому ряду последствий, ускоряющих патогенез старения: – миграцию ГМК в соседние ткани; – снижению содержания в ГМК белков актомиозинового комплекса, изменивших своё нормальное местоположение; – излишней пролиферации ГМК; – снижению или полной утрате синтеза секретов железистыми клетками стареющего организма (при этом пролиферация железистых клеток, утративших вегетативную иннервацию, часто ускоряется, в результате чего дедифференцированные железистые клетки, лишённые специфических секретов – гормонов, содержат только неспецифический наполнитель в виде полисахаридов и гликозилированные, структурные белки стромы); – денервация клеток жировой ткани – адипоцитов, с возрастом приводит к снижению катаболизма триглицеридов и способствует ожирению.

Дедифференцированные клетки, способные существовать на гликолизе и пентозофосфатном цикле, в условиях гипоксии получают значительные преимущества, выражающиеся в их ускоренной пролиферации. Кроме того, приобретая способность мигрировать в области, более богатые питательными веществами, эти клетки повышают и вероятность своей выживаемости, всё больше увеличивая своё присутствие в органах и тканях стареющего организма.

Ещё более катастрофические последствия для организма наступают в результате вегетативной денервации: – стромы ниш стволовых клеток костного мозга; – генеративных органов и тканей с их многочисленными железами, обильно иннервированными ВНС и обильно снабжаемыми питанием плотной сетью кровеносных сосудов, также иннервированных ВНС; органов и желёз иммунной системы.

На этом этапе патогенеза происходит ускорение процесса старения, поскольку отмирание одиночных чувствительных нервных окончаний сменяется их массовым отмиранием в связи с закупоркой отдельных кровеносных сосудов склеротическими бляшками, или в связи с сужением просвета сосуда при разрастании ГМК медии с образованием многослойных структур, окружающих сосуд, или в связи сужением кровеносных сосудов в результате бесконтрольной активации симпатического отдела ВНС, что сопровождается снижением концентрации кислорода в локальных областях органов и тканей (ишемия).

Это пример ещё одного из механизмов, обеспечивающих экспоненциальный рост накопленной заболеваемости и смертности (уравнение Б. Гомпертца) от каждого из полутора десятка пролиферативно-дегенеративных заболеваний старческого возраста, отражающих патогенез старения.

Нарушение дифференцировки гамет (яйцеклеток и сперматоцитов) при денервации репродуктивных органов. Аналогичные процессы дедифференцировки, но на уровне секреции целых клеток, а не только секретируемых молекул, происходят при вегетативной денервации желёз репродуктивных систем – яичника и яичек.

Значительно более высокие скорости старения репродуктивных систем, по сравнению со скоростью старения самого организма, обусловлены несколькими факторами: – большим размером мишеней для процесса старения, поскольку репродуктивные системы практически целиком состоят из множества секреторных желёз с густой сетью вегетативной иннервации и плотной сетью кровеносных сосудов, в состав которых входят иннервируемые ВНС гладкомышечные клетки; – наличием наиболее уязвимых для процесса старения необычных желёз, продуктами которых являются не только молекулы гормонов, но и сложно устроенные и уникально (!) дифференцированные (!) клетки (гаметы) с гаплоидным набором хромосом – ооциты и сперматоциты. Что касается наиболее быстрого процесса старения женской репродуктивной системы по сравнению с мужской, то он обусловлен не только большими размерами дополнительных мишеней, таких как матка и плацента, но и ограниченным количеством яйцеклеток, закладываемых на ранних этапах онтогенеза на 4–5 месяце внутриутробного развития плода в количестве всего 6–7 миллионов. Количество ооцитов при этом снижается до 1–2 миллионов при рождении ребёнка, и до 300–400 тысяч к началу пубертатного периода.

Процесс вегетативной денервации желёз репродуктивных органов сопровождается развитием их гиперчувствительности или сенсибилизации к гормональным сигналам эндокринной системы, а также к локальным гуморальным воздействиям. Свой вклад в возрастную деградацию репродуктивной системы вносит и сужение кровеносных сосудов, вызванное неконтролируемой активизацией эфферентной иннервации симпатического отдела ВНС после дегенерации афферентных связей.

Нарушение дифференцировки и поддержания специфического дифференцированного состояния стволовых клеток при денервации «камбиальных» тканей. Аналогичные процессы дедифференцировки, также на уровне секреции целых клеток, а не только секретируемых молекул происходят при вегетативной денервации «камбиальных» тканей, в составе которых происходит сохранение популяции стволовых клеток. Особое (!) дифференцированное (!) состояние стволовых клеток, обеспечивающих их бессмертие, вероятно поддерживается в том числе и вегетативной иннервацией и при денервации не может быть сколь-нибудь эффективно замещено действием эндокринной системы.

Процесс вегетативной денервации «камбиальных» тканей сопровождается развитием гиперчувствительности или сенсибилизации этих тканей к гормональным сигналам эндокринной системы, а также к иным локальным гуморальным воздействиям. Вегетативная денервация, повышая чувствительность «камбиальных» тканей к многочисленным гуморальным воздействиям, вероятно и приводит к досрочной утрате стволовыми клетками их специфического дифференцированного состояния, выражающегося в бессмертии и к утрате способности к симметричному делению, в связи с активизацией процесса их развития в дифференцированные клетки органов и тканей.

При этом, по-видимому, нарушается и стехиометрия продукции разных типов дифференцированных клеток костным мозгом. Таким образом, вегетативная денервация ведёт к ускоренному истощению пулов стволовых клеток, ускоряя процесс их невостребованной организмом дифференцировки. В рассматриваемом случае процесс дифференцировки носит патогенный характер, ограничивая продолжительность жизни организма.

Источником всех стволовых клеток организма является костный мозг. Основной особенностью этой камбиальной ткани является многообразие дифференцированных клеточных элементов, рождаемых этой уникальной тканью – все клетки крови и лимфы. Гемопоэтические стволовые клетки производят моноциты, макрофаги, нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, эритроциты, мегакариоциты, тромбоциты, дендритные клетки, Т-лимфоциты, В-лимфоциты и естественные киллеры. Плюрипотентные клетки этой ткани мигрируя по организму образуют вторичные очаги камбиальной ткани, состоящие из мультипотентных клеток более 300 типов.

Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) или стромальные клетки костного мозга могут дифференцироваться в несколько фенотипов, таких как макрофаги, эндотелиальные клетки, остеобласты, остеокласты, хондроциты, адипоциты, и фибробласты, формируя в том числе и ниши стволовых гемопоэтических клеток костного мозга. Ниши костного мозга обеспечивают целый ряд процессов, включая самообновление, покой, приживление, дифференцировку клонов стволовых клеток, а также их миграцию как внутри, так и из костного мозга. В регулировании перечисленных процессов принимает участие симпатический отдел ВНС.

Костный мозг обильно васкуляризован для обеспечения его питательными веществами. Симпатическая нервная система регулирует различные функции кроветворных клеток главным образом косвенно, через стромальные клетки, ГМК клетки кровеносных сосудов и клетки глии. Это и объясняет, такое большое разнообразие регулируемых функций стволовых клеток.

Вероятно, именно такое устройство вегетативной регуляции через разнообразные клетки-посредники даёт возможность управлять широким спектром функций стволовых клеток, существенно отличающихся друг от друга по знаку или по смыслу – покоем, пролиферацией, дифференцировкой и миграцией, используя всего лишь один нейромедиатор – норадреналин. Несмотря на обильную васкуляризацию костного мозга, парциальное давление кислорода в нём одно из самых низких (1–2 %) в организме, вероятно, в связи с особенностями устройства кровеносной системы, для которой костный мозг является самой отдалённой периферией, до которой доходит кровь, уже истощённая по кислороду.

При этом существуют и дополнительные механизмы, обеспечивающие низкое содержание кислорода в локальных областях костного мозга, где локализованы сами стволовые клетки. Одним из таких механизмов является атипичная сеть кровеносных сосудов, связанная с многократным разветвлением кровеносного сосуда при входе в костный мозг на большое количество более мелких сосудов, суммарный диаметр которых значительно превышает диаметр входящего сосуда. Низкая концентрация кислорода, является оптимальной для пролиферации стволовых клеток и для поддержания стволовости или плюрипотентности [12].

Повышение концентрации кислорода является одним из факторов индуцирующих дифференцировку стволовых клеток [12]. Низкой концентрации кислорода в костном мозге соответствует и биоэнергетика стволовых клеток, основанная на аэробном гликолизе и пентозофосфатном цикле. Сочетание этих двух вариантов энергетики позволяет получать все ключевые метаболиты, необходимые для активно пролиферирующих клеток: рибозо-5-фосфат, НАДФН, НАДН и АТФ.

Уникальной функцией костного мозга в отличие от иных органов и тканей является функция обновления клеточного состава организма на протяжении всей жизни. При этом уникальным промежуточным продуктом костного мозга являются стволовые клетки, большая часть энергетики которых построена на гликолизе и пентозофосфатном цикле. Уникальным «токсичным» фактором, действие которого направлено на стволовые клетки является кислород, точнее его избыток.

Термин «токсичность» я специально взял в кавычки, поскольку в рассматриваемом случае это не та токсичность, к которой мы привыкли и которая означает отравление и гибель клеток и организма. «Токсичность» избыточного кислорода в нишах стволовых клеток выражается в ускорении их первичной дифференцировки, приводящей к истощению их пулов. Стволовые клетки размножаются как путём симметричного, так и несимметричного деления. При несимметричном делении только одна дочерняя клетка остаётся стволовой (вечной), а вторая становится первично дифференцированной (смертной). Переход от симметричного деления к несимметричному вероятно связан с повышением парциального давления кислорода в локальных областях ниш стволовых клеток. С возрастом вероятно нарушаются механизмы, обеспечивающие низкое содержание кислорода в нишах стволовых клеток, что и приводит к истощению пулов стволовых клеток.

Таким образом, вторым первичным патогенным фактором болезни старения, по-видимому, является локальная и относительная гипероксия в нишах стволовых клеток, которая увеличивается с возрастом.

Возможно, что избыточные концентрации кислорода обладают подобной «токсичностью» в том числе и в отношении большого перечня клеток эмбриона и плода, в энергетике которых высока доля гликолиза и пентозофосфатного цикла и для которых гипоксия является нормой, сдерживающей несвоевременную дифференцировку. Это связано с естественным низким парциальным давлением кислорода в тканях эмбриона и плода. В таком случае излишне быстрая дифференцировка некоторых клеток на ранних этапах онтогенеза, обусловленная избыточным проникновением кислорода в ткани эмбриона и плода может быть источником ряда врождённых пороков развития (тератогенеза). Такие патологии, обусловленные локальным избытком кислорода в тканях плода наиболее вероятны при поздней беременности.

Завершая данный раздел (1.2.), следует обратить внимание на большое дополнительное разнообразие симптомов старения в случае патологического старения, вызванного воздействием на человека большого перечня патогенных факторов химической или физической (все виды излучений) природы.

Кроме описанных в этом аналитическом обзоре симптомов старения, обусловленных дефицитом кислорода, проявляются в том числе и специфические, свойственные токсикологии химических веществ или патогенезу физических патогенных факторов.

Речь идёт о долговременном хроническом воздействии небольших, но сверхнормативных концентраций патогенов химической или физической природы окружающей среды, превышающих значения ПДК (предельно допустимая концентрация) или ПДУ (предельно допустимый уровень). Такое патогенное воздействие на протяжении нескольких лет, не замечаемое санитарной службой, проявляется даже на детях и подростках в виде серьёзных хронических заболеваний [16].

Доказать такое воздействие методами токсикологии и клинической эпидемиологии на старшем поколении, проживающим на той же загрязнённой территории как правило не представляется возможным, за исключением редких случаев специфического массового проявления уникальных симптомов (облысение, необычный цвет кожи, неидентифицированные высыпания на коже, нарушение походки и других) обнаруженных на популяции детей и подростков.

Целенаправленное лечение старения на основе знания его этиологии и патогенеза в таких случаях требует предварительной ликвидации территориальных патогенных источников химической и физической природы.