Голый землекоп – один из самых эффективных долгожителей среди млекопитающих, живущий слишком долго, не в соответствии с массой тела. Этот вид выбрал максимально закрытое от врагов место обитания – глубокие подземные норы, связанные протяжёнными узкими ходами. Этот выбор предопределил и размер землекопов (определяемый диаметром узких ходов – минимизация затрат кислорода на их создание), и обеспечение безопасности от врагов), и тип питания (в основном корешками и корнеплодами саванных растений), и социальное устройство колонии, и, в итоге, и продолжительность жизни. С выбором места обитания землекопу, казалось бы, не повезло.
Действительно, спрятавшись на одно-двухметровую глубину эти животные обрекли себя на дефицит кислорода и на высокие концентрации углекислого газа. Низкие концентрации кислорода, в узких, протяжённых и плохо проветриваемых ходах, с высокой плотностью обитающих в них зверьков привели к хронической гипоксии органов и тканей и в результате к высокой скорости массового отмирания клеток путём апоптоза. Результатом неизбежного в таких условиях интенсивного апоптоза стала постоянно высокая концентрация в органах и тканях землекопа свободных радикалов кислорода, производимых митохондриями постоянно отмирающих клеток, вступивших на путь апоптоза.
Выход, казалось бы, из безвыходной ситуации, нашёлся сам собой, в связи с целым рядом естественных в такой ситуации приспособительных реакций организма. Глубокие норы защитили животных от воздействия высоких температур, характерных для территорий близких к экватору. Невысокая температура в глубоких подземных норах определила и невысокую интенсивность базального метаболизма в состоянии покоя, что способствует долголетию, в связи с холодно-кровностью землекопов (экономия свободной энергии на согревании тела).
Невысокую или кратковременную интенсивность метаболизма в условиях физической активности определил постоянный дефицит кислорода и постоянная высокая концентрация тяжёлого углекислого газа, скапливающегося в глубоких норах, что также способствовало долголетию. Нечувствительность землекопов к боли, в связи с отсутствием у них субстанции Р (по меньшей мере на кожных покровах и слизистых верхних дыхательных путей и глаз), исключает резкий рост интенсивности метаболизма в условиях стрессовых ответов в условиях борьбы с внешними врагами и при стычках с соплеменниками («есть упоение в бою», при отсутствии боли – пример бесстрашных и безрассудных берсерков, напившихся отвара ядовитого гриба – мухомора). Это приспособление также приводит к экономии свободной энергии.
В качестве важной адаптивной реакции, повысившей выживаемость зверьков и обеспечившей их долголетие, стала интенсивная пролиферация стволовых клеток, заменяющая неизбежно погибающие клетки в условиях гипоксии. Такое ускоренное производство новых клеток происходит у землекопа на протяжении всей жизни за счёт активно функционирующих «камбиальных» тканей, состоящих из стволовых клеток.
Гипоксия в нишах костного мозга, производящих стволовые клетки, способствует их делению (симметричное деление) и замедляет их дифференцировку, что способствует длительному сохранению стволовости, то есть предотвращает истощение пулов стволовых клеток, что является залогом долголетия. Одним из факторов, способствующих дифференцировке стволовых клеток является кислород, вернее высокие концентрации кислорода. Поскольку костный мозг является самой отдалённой периферией кровеносной системы, нормальные концентрации кислорода в этой ткани-органе исходно очень низкие, не превышающие 1–2 %, даже у человека.
За продолжительный период жизни в гипоксической среде у землекопа, судя по всему, выработались дополнительные механизмы, обеспечивающие защиту костного мозга от патологических концентраций кислорода. Речь идёт о том, что патогенное действие кислорода обусловлено в случае с землекопом не его токсичным действием или токсичным действием его радикалов, а активацией процесса избыточной или преждевременной дифференцировки стволовых клеток, ведущего к истощению их пулов.
Одним из таких приспособлений является специфическая биоэнергетика стволовых клеток, основанная на гликолизе и пентозофосфатном цикле с минимальным участием окислительного фосфорилирования. Возможно, что это не единственное приспособление голого землекопа, обеспечивающее его долголетие, поскольку принудительное проживание землекопа в лабораторных условиях, характеризующихся гипероксической для него средой, вероятно, не приводит к снижению показателя максимальной продолжительности жизни по сравнению с таковым в условиях его проживания в естественных условиях низкого содержания кислорода в глубоких норах.
Можно предположить, что в гипероксических для землекопа условиях не происходит повышения концентрации кислорода в нишах костного мозга, где происходит размножение и созревание стволовых клеток. Важность поддержания высокого уровня гипоксии в нишах стволовых клеток для выживания вероятно привела к дополнительным механизмам защиты от проникновения в них кислорода. Голый землекоп, как и кит и рыбы больших размеров, растёт на протяжении всей жизни, но в отличии от них не увеличивается в размерах после завершения полового созревания. Непрерывный рост землекопа, объясняют явлением неотении, при котором достижение половозрелости и окончание онтогенеза происходит на ранних стадиях развития [25]. На примере голого землекопа был найден уникальный механизм постоянного роста, без увеличения размеров животного.
На примере голого землекопа становится очевидной вторая первичная лимитирующая стадия здоровой и продолжительной жизни – работа камбиальных тканей, производящих стволовые клетки. Самым существенным отличием этой лимитирующей стадии от первой первичной лимитирующей стадии – репарации афферентных нервных окончаний ВНС является её противоположная зависимость от концентрации кислорода. Низкий уровень кислорода в нишах стволовых клеток способствует симметричному делению стволовых клеток, то есть поддержанию производства стволовых клеток [12]. Энергетика стволовых клеток основана на гликолизе и пентозофосфатном цикле. Кислород выступает в качестве дифференцирующего фактора этих клеток и индуктором развития митохондрий. Сверхнормативное повышение парциального давления кислорода в нишах стволовых клеток вероятно приводит к ускорению их дифференцировки и в итоге к истощению пулов стволовых клеток с переходом сначала на несимметричное деление, а затем и к полной утрате ими стволовости. Низкие концентрации кислорода в протяжённых и плохо проветриваемых подземных ходах, способствует поддержанию низкого парциального давления кислорода, и в конечном итоге, обеспечивает неотению.
Что касается человека, живущего в условиях высокой концентрации кислорода, то защита его камбиальных тканей от кислорода должна быть ещё более эффективной чем у голого землекопа. Старение человека сопровождается интенсивным монотонным ростом артериального давления, что вероятно может способствовать проникновению кислорода в ниши стволовых клеток, приводя к невостребованной организмом и бесконтрольной дифференцировке стволовых клеток и к истощению их пулов, тем самым ускоряя старение. В этом отношении повышенное артериальное давление является вторичным или компенсаторным патогенным фактором старения, инициируемым возрастанием сопротивления движения крови на периферии и гипоксией. В качестве патогенного фактора, ускоряющего старение вероятно выступает и гипербарическая оксигенация, применяемая гериатрами.
Постоянный рост землекопа без увеличения размеров его тела означает не только высокую скорость восстановления «слабого звена» – афферентных нервных волокон ВНС, но, и вероятно, способность пролиферации нервных клеток на протяжении всей жизни, сотканной из экономных безусловных рефлексов в условиях обитания в однообразной среде с небольшим количеством элементов и ситуаций. Небольшие размеры голого землекопа означают близость постоянно гибнущих клеток, производящих при этом большие количества свободных радикалов кислорода, к нишам, занимаемым стволовыми клетками «камбиальных» тканей. Долгожительство землекопов означает постоянное пополнение тканей за счёт пролиферации стволовых клеток, которым не мешают свободные радикалы кислорода, производимые митохондриями, интенсивно отмирающих соседних клеток. Из этого следует что свободные радикалы кислорода митохондриального происхождения, обладая высокой реакционной способностью и малым расстоянием свободного пробега не угрожают жизни соседних стволовых клеток, то есть не выступают в качестве причины гибели соседних клеток, а являются следствием процесса гибели своих клеток, в которых они зарождаются.
В самых удалённых от кровеносных сосудов слоях камбиальных тканей, в которых происходит симметричное деление стволовых клеток, живущих на гликолизе и пентозофосфатном цикле вероятно пренебрежимо низкий уровень свободных радикалов в связи с низким содержанием в них митохондрий – основных производителей свободных радикалов. Кроме того, структурная защищённость стволовых клеток нишей от проникновения микроорганизмов и лимфоцитов, вероятно исключает и второй источник свободных радикалов – работу НАДФН-оксидазы иммунокомпетентных клеток.
Экономия кислорода происходит и на «отдыхающей смене» в непроходных пещерках, по-видимому, с ещё большим дефицитом кислорода и ещё большей концентрацией углекислого газа (из-за большой скученности зверьков, спящих вповалку для экономии тепла), по сравнению с воздухом интенсивно используемых ходов, в которых живые «поршни» обеспечивают хоть какое-то перемещение и обмен воздуха. В условиях покоя животные, вероятно, находятся в состоянии, близком к анабиозу, что способствует регенерации дегенерированных нервных волокон афферентных связей ВНС.
Гораздо более низкая масса тел голых землекопов, чем для 20 родственных видов свидетельствует об отсутствии у них эндогенных запасов питательных веществ, на образование, хранение и ношение которых, затрачивается значительное количество свободной энергии и соответственно кислорода. Это очень полезное приспособление, способствующее экономии дефицитного кислорода. Об отсутствии эндогенных запасов питательных веществ свидетельствует и пергаментные кожные покровы землекопа.
Долгожительству голых землекопов, вероятно способствует и дефицит калорий. Вряд ли на одно-двухметровую глубину интенсивно прорастают корни саванных растений, часто лишённых достаточного количества дождевой воды.
Существенную роль в экономном расходовании свободной энергии, вероятно играет и дефицит воды, которую землекоп получает только в составе пищи – в корешках саванных растений, достигших глубины в два метра. Клетки животного в таких условиях занимают минимально возможный объём и это одна из причин отсутствия у них внутриклеточных запасов эндогенных питательных веществ. Питание «с колёс» повышает вероятность гибели клеток не получивших вовремя питательных веществ, способствуя тем самым быстрому обновлению клеточных популяций.
Важное приспособление землекопов к жизни в условиях гипоксии заключается в разделении труда, то есть в узкой специализации, что также приводит к экономии свободной энергии и кислорода на уровне каждой особи за счёт высокой производительности труда в связи с накоплением каждой особью индивидуального опыта и с развитием определённых групп мышц, соответствующих выполняемой работе. Невысокая скорость генерации свободной энергии, лимитированная дефицитом кислорода, не позволяет совместить на одних и тех же особях разные энергозатратные функции, такие как размножение, уход за потомством, обеспечение условий проживания: рытьё подземных ходов; заготовка запасов пищи; обеспечение безопасности и защита жилища от змей. Функцию размножения взяла на себя «королева» и несколько её фаворитов. Такое приспособление, ограничивающее скорость производства популяцией потомства – эффективный превентивный механизм экономии кислорода. Иные функции также распределены среди разных групп этих социальных животных. Высокий уровень специализации среди рабочих особей, реализовался даже в значительных отличиях размера тел в зависимости от выполняемой ими работы.
При этом размер тел «царицы», и её нескольких фаворитов, специализирующихся на размножении, существенно больше размеров тел рабочих особей.
Общая стратегия выживания землекопа в тотально дефицитной среде заключается в экономии свободной энергии на всём и на всех уровнях организации. Жизнь землекопа – яркий пример императива жизни, сформулированного в первой части обзора.
Я уверен, что учёные, исследующие голого землекопа, обнаружат ещё значительное количество приспособлений этого зверька на всех уровнях организации от молекулярного до поведенческого, позволяющих ему с одной стороны, экономно расходовать кислород в условиях его постоянного дефицита, а с другой ограничивать избыточное проникновение кислорода в ниши стволовых клеток.
Самым эффективным приспособлением землекопа, обеспечившим ему самую высокое удельное значение максимальной продолжительности жизни с учётом массы его тела, на мой взгляд, является большой и постоянно пополняемый запас камбиальных тканей. Вероятно, что это обеспечено самой совершенной защитой стволовых клеток от проникновения к ним кислорода. Очевидно, что этому свойству способствует в том числе и низкое содержание кислорода в глубоких подземных норах.
На примерах многих животных и человека известно, что с возрастом количество стволовых клеток в организме снижается. Одной из возможных причин этого процесса согласно Концепции, является возрастная утрата специализированными железами (нишами), производящими стволовые клетки, вегетативной иннервации. Другой причиной, может являться повышение концентрации кислорода в нишах стволовых клеток в результате разрушения механизмов, препятствующих его избыточному поступлению в камбиальные ткани. Каждая из причин приводит к преждевременной, невостребованной организмом и избыточной дифференцировке стволовых клеток, что и заканчивается истощением их пулов.
Какая из двух основных первопричин старения – вегетативная денервация органов и тканей в результате гипоксии (1) или – проникновение излишних количеств кислорода в ниши стволовых клеток на поздних этапах онтогенеза, с последующим снижением скорости симметричного деления и неизбежным истощением пулов стволовых клеток (2) определяет динамику старения в тех или иных условиях существования сказать трудно. Однако одной из причин долгожительства жителей гор, живущих в условиях гипоксии, возможно является более низкая скорость утраты ими стволовых клеток по сравнению с жителями равнин.