Для начала — что такое реювенация? В процессе реювенации, или омоложения, биологический возраст организма возвращается к более молодому состоянию. Вероятность смерти омолодившегося организма снижается до уровня, характерного для более молодого возраста. Кроме того, в дальнейшем эта вероятность должна расти так же, как и у более молодого организма, не подвергшегося омоложению.
Мы практически не сталкиваемся с омоложением ни в повседневной жизни, ни в экспериментальной работе, поэтому этот вопрос находится на периферии дискурса и большинство ученых рассматривают его как чисто теоретический. Часто говорят, что механическая возможность привести все молекулы в наших телах в их «правильное» молодое состояние в принципе возможно, но это должно быть очень трудно. Обычно эти дискуссии весьма абстрактны и двусмысленны.
Тем не менее возможность омоложения хотя бы в теории имеет огромное практическое значение. Это напрямую влияет на то, как следует проводить эксперименты: стоит ли пытаться омолодить старых мышей или ограничиться попытками предотвратить старение у животных среднего возраста? Мы начнем с экологических наблюдений, чтобы рассматривать возможность омоложения на конкретных примерах.
Самым простым и распространенным примером омоложения является сброс возраста во время раннего эмбриогенеза. Ооциты стареют в организме самки вместе со всеми остальными тканями. Например, их ДНК накапливает эпигенетические модификации. Однако, на ранних стадиях эмбриогенеза, когда новый организм состоит всего из нескольких клеток, все возрастные модификации, унаследованные от родителей, стираются. Дети пожилых родителей рождаются с тем же биологическим возрастом, что и дети молодых. Однако это работает только на очень ранних стадиях развития и не может быть сопоставимо с омоложением взрослого организма.
Выше мы уже рассказывали о бессмертной медузе, которая из взрослой свободно плавающей формы может превратиться в полип [8]. Подобные примеры так называемого обратного развития можно найти также у гребневиков [47] и термитов [48]. В этих случаях более ранняя, молодая личиночная форма животного может развиться из более продвинутой, старой формы. Обратное развитие однозначно доказывает, что омоложение возможно. Однако эти примеры связаны с метаморфозами и вряд ли могут быть перенесены на человека или других млекопитающих.
Рис. 11. Омоложение. Настоящее омоложение должно полностью обращать все параметры старого организма к его более «молодым» показателям. Омоложенный организм должен быть неотличим от молодого. Псевдоомоложение обращает лишь часть физиологических показателей и может не увеличивать продолжительность жизни.
Могут ли омолаживаться взрослые животные, не проходя через метаморфоз? Необычные эффекты, очень напоминающие омоложение, встречаются у эусоциальных насекомых.
Эусоциальность — это тип социальной структуры, в которой одна или несколько самок и несколько самцов репродуктивно активны, а остальные особи заботятся о потомстве, защищают и чистят гнездо, добывают пищу, но не размножаются.
Эусоциальное сообщество можно сравнить с метаорганизмом, в котором королевы и короли (собирательно называемые плодящимися) играют роль репродуктивных органов, а рабочие (не плодящиеся) — соматических тканей. Эусоциальность встречается у насекомых — термитов, муравьев и пчел. Среди млекопитающих эусоциальных видов совсем немного, и все они относятся к отряду грызунов, семействам землекоповых (Bathyergidae) и голых землекопов (Heterocephalidae).
Пластичность продолжительности жизни — ситуации, при которых генетически сходные организмы стареют с разной скоростью.
Эусоциальность часто коррелирует с увеличением пластичности продолжительности жизни. Например, королевы в большинстве видов эусоциальных насекомых живут намного дольше, чем рабочие (см. главу 16). Но может ли взрослый рабочий стать королевой и что тогда происходит с его старением? У некоторых видов муравьев [49], медоносных пчел (Apis mellifera) [50] и землекопов [51] в случае смерти репродуктивной королевы ее место может занять рабочая особь, которая приобретает способность к размножению 27. Такие особи приобретают большую продолжительность жизни наряду с другими атрибутами высокого социального статуса. Любопытно, что у муравьев псевдокоролевы могут терять способность к размножению и возвращаться в касту рабочих. В этом случае их продолжительность жизни вновь становится короткой [49].
Следует ли рассматривать эти примеры увеличения продолжительности жизни как омоложение или это просто замедление темпов старения? Поскольку старение не имеет четкого определения, можно интерпретировать эти наблюдения по-разному. Но давайте будем осторожны с выводами и предположим, что речь идет лишь о замедлении старения.
Примером пластичности продолжительности жизни, которая больше всего похожа на омоложение взрослых организмов, является удивительное превращение медоносных пчел.
Рассмотрим жизненный цикл пчелы. Как правило, вылупившаяся молодая пчела становится нянькой и ухаживает за яйцами, личинками и куколками. В течение этого периода она не покидает колонию. Через несколько недель она становится фуражиром и начинает вылетать из улья, чтобы собирать пыльцу и нектар. Эта смена рода деятельности сопровождается резким ухудшением физического состояния пчелы, проявляющимся в снижении стрессоустойчивости и уменьшении циркулирующих иммунных клеток. У фуражиров понижается уровень синтеза вителлогенина — многофункционального белка, служащего для хранения питательных веществ и гормонального регулирования долголетия. Фуражиры живут две-три недели, после чего умирают от старости.
Пчелы обладают необычной способностью регулировать старение. Так, возрастные изменения, происходящие с пчелой, в большей степени зависят от выполняемой ею работы, нежели от времени: если пчела-нянька по какой-то причине не становится фуражиром, то ее старение значительно замедляется. Если же колония подвергается неблагоприятному воздействию, пчелы способны совершить то, что кажется невозможным, — омолодиться. Так, если число нянек по какой-то причине сильно уменьшится, то некоторым из фуражиров придется вернуться в улей и взять на себя заботу о потомстве, иначе оно погибнет, а вся колония окажется на грани коллапса. Возвращение пчел к роли нянек сопровождается физиологическим омоложением, которое включает увеличение продолжительности жизни, повышение количества циркулирующих иммунных клеток, восстановление синтеза вителлогенина, а также возврат экспрессии генов к более молодому состоянию [50, 52] 28.
Рис. 12. Жизненный цикл пчелы — примеры пластичности старения и омоложения.
После того как пчела покидает куколку, она становится нянькой и приступает к работе внутри улья, ухаживая за личинками, куколками и королевой. Няньки никогда не покидают улей. Через несколько недель нянька становится фуражиром и начинает сбор пыльцы и нектара вне улья. Переход от одной профессии к другой сопровождается резкими переменами в физиологии пчелы: снижается количество вителлогенина, падает число иммунных клеток и т. д. Поработав некоторое время фуражиром, пчела умирает от старости или от внешних факторов. Однако при некоторых условиях рабочие пчелы могут значительно увеличить свою продолжительность жизни. Например, если температура окружающей среды падает, пчелы переходят в состояние диапаузы, в котором они могут пережить холодный сезон. Если королева гибнет, а вывести новую не получается, то рабочие пчелы могут стать трутовками, то есть начать нести неоплодотворенные яйца, из которых вылупляются только самцы-трутни. Трутовки живут дольше обычных рабочих пчел. В случае гибели пчел-нянек части фуражиров приходится вернуться в улей, чтобы позаботиться о личинках и куколках. В этом случае по крайней мере часть тех физиологических изменений, которые произошли с ними при смене профессии, обращаются вспять: число иммунных клеток растет, а количество вителлогенина повышается. Является ли это омоложение полным или частичным, еще предстоит установить (по [50]).
Этот пример показывает, что омоложение механически возможно, по крайней мере у пчел. Мало того, омоложение оказывается связанным с какой-то проблемой, иначе почему оно происходит, как только колония сталкивается со смертельной угрозой? Почему пчелы выбирают бо́льшую продолжительность жизни, только если перед ними стоит выбор между долголетием и гибелью колонии? Почему они избегают этого в оптимальных условиях? Какие экологические издержки связаны с омоложением? Современная наука не имеет ответов на эти вопросы. Далее в этой книге мы попробуем их найти, но сперва обсудим, вписывается ли омоложение пчел в классические теории старения.
Теории антагонистической плейотропии и одноразовой сомы часто объединяют общей формулой «покупай сейчас, плати позже». Обе они могут быть истолкованы так: организмы стареют, потому что они «берут кредит» у самих себя в будущем, получают преимущества в молодости, однако в более позднем возрасте вынуждены расплачиваться за эти преимущества старением. Обе теории предлагают несколько разные механизмы этой «транзакции», но общая картина остается сходной.
Мы можем легко адаптировать эти идеи для пчел: если только небольшая часть рабочих особей доживает до старости, то нет причин вкладывать в репарацию слишком много. Некоторые рабочие пчелы могут умереть от старости, но эти небольшие потери будут компенсированы повышением физической формы молодых особей (по версии антагонистической плейотропии) или экономией энергии за счет недоинвестирования в репарацию в более молодых и многочисленных когортах (по версии одноразовой сомы). Однако эта логика работает только до тех пор, пока мы не вводим возможность омоложения.
Если зависимость биологического возраста от времени немонотонна (иначе говоря, возраст может не только увеличиваться, но и уменьшаться со временем), то старые пчелы, достигшие предела своей жизни, могут не умереть, а омолодиться и продолжать служить колонии. Описанные выше эксперименты показывают, что в принципе это биологически возможно.
Может ли быть так, что омоложение является очень дорогим процессом, требующим инвестиции большого количества энергии? Это маловероятно. Для того чтобы количество пчел в улье сохранялось на постоянном уровне, сообществу придется произвести новую пчелу, которая займет место умершей от старости. Может ли производство новой особи обойтись дороже, чем репарация старой? Выше мы обсуждали подобные предположения в контексте теории одноразовой сомы и пришли к выводу, что они противоречат законам сохранения массы. Тело взрослой пчелы содержит больше питательных веществ, чем одно яйцо; следовательно, омоложение старой особи всегда должно быть дешевле, чем выращивание новой.
Некоторые исследователи продолжают считать, что омоложение обходится непомерно дорого. Для этого им нужно предположить, что омоложение организма — это не просто замена поврежденных клеток и молекул на равноценные, но и некие дополнительные издержки, которые могут превышать энергетическую стоимость всего старого, поврежденного организма. Однако природа этих расходов неясна, и ученые не заметили значительных энергетических затрат при омоложении пчел. Таким образом, нет никаких научных оснований полагать, что омоложение энергетически дороже, чем создание нового организма.
Следовательно, сама физическая возможность омоложения несовместима с теориями типа «покупай сейчас, плати позже». Действительно, банковские кредиты были бы невозможны после изобретения машины времени: заемщики просто отправились бы назад во времени, чтобы вернуть свой долг, не выплачивая процентов или попросту передавали бы деньги самим себе в прошлом. Омоложение — это аналогичный механизм погашения долга за повышенную приспособленность в молодом возрасте, которая позволяет избежать старения. Если омоложение возможно, то, исходя из предсказаний классических теорий, оно должно быть эволюционно выгодно для каждой особи, достигающей возраста старения.
Тем самым, если исходить из теорий «покупай сейчас, плати позже» 29, отсутствие омоложения как широко распространенного в природе явления — доказательство его физической невозможности. Однако пример медоносных пчел противоречит этому тезису. Он указывает, что омоложение механически возможно, но связано с некими необъясненными проблемами, и потому пчелы прибегают к нему только в крайних случаях. Заманчиво предположить, что именно эти экологические проблемы являются причиной того, что омоложение так мало распространено у животных.
Таким образом, если исследования, описывающие омоложение, не имеют серьезных технических недостатков и если механическая возможность сделать взрослый организм моложе может быть распространена на более широкий спектр видов, это формально докажет ошибочность теорий «покупай сейчас, плати позже» и в то же время даст нам надежду на омоложение человека, которое эти теории исключают.
27 У медоносных пчел такие королевы не являются полноценными, поскольку из их яиц выводятся одни трутни.
28 Следует отметить, что, хотя физиологическое омоложение пчел хорошо охарактеризовано, увеличение продолжительности жизни было постулировано исследователями, но не было аккуратно продемонстрировано или точно измерено.
29 Не говоря уже о моделях накопления повреждений, предполагающих, что старение неизбежно.