Подробно остановимся на оси «щитовидная железа – кишечник», потому что хотим предложить более целостный и осознанный подход к заботе об этой важной системе организма. Ведь если думать о нем, как о совокупности взаимосвязанных систем, становится очевидно, что некая проблема с щитовидной железой, – например, гипертиреоз, – может оказывать влияние на сердце, а потому логично рассматривать явление в контексте общей системы «щитовидная железа – сердце».
Если стеатоз печени мешает превращению гормона Т4 в Т3, а дисбактериоз в кишечнике вызывает ожирение печени или усугубляет его, то само собой напрашивается комплексное обследование оси «кишечник – печень – щитовидная железа». Цель авторов – донести всю степень важности такого системного подхода, даже когда речь идет о какой-то отдельной проблеме со здоровьем, особенно хронической.
Вот еще пример: на приеме женщина, страдающая ожирением, дисбактериозом и повышенной проницаемостью кишечника, стеатозом печени, камнями в желчном пузыре и гипотиреозом. Какие системы организма нужно проверить, чтобы понять, как восстановить баланс? Ведь недостаточно просто глотать таблетки от всего подряд – нужно найти причину, разобраться во всем и изменить образ жизни. Задача – заставить метаболические проблемы отступить, а заодно понять, что делать, чтобы не стало хуже.
Подумайте и напишите: какие системы проверили бы у этой гипотетической пациентки?
Скорее всего, нужно проверить ось «щитовидная железа – кишечник – печень – поджелудочная железа», а также провести исследования с целью исключения гиперинсулинемии, оценить состояние кишечника, его проницаемость и наличие воспалительных процессов (но об этом чуть позже).
Теперь, когда прояснили суть системного подхода и концепцию осей, настала пора обратиться к научной литературе, посвященной оси «щитовидная железа – кишечник», чтобы, опираясь на нее, разработать более комплексный подход к лечению заболеваний щитовидной железы и проблем, затрагивающих и ее, и кишечник.
Разберем последние научные публикации, а если будет сложновато из-за обилия специальной терминологии или же неинтересны механизмы, лежащие в основе процессов, можете просто пропустить эту часть. В качестве альтернативы можно ознакомиться с блоками «Мнение авторов», которые мы подготовили и разместили под выдержками из научной литературы, где простыми словами изложили результаты научных исследований.
На основе работы Кнезевича и др. «Ось щитовидная железа – кишечник: как микробиота влияет на функцию щитовидной железы?» (Knezevic J. et al. Thyroid-Gut-Axis: How Does the Microbiota Influence Thyroid Function? Nutrients. 2020;12(6):1769).
В исследовании с таким замечательным названием говорится, что здоровая микробиота кишечника (то есть совокупность бактерий, вирусов, грибов и т. д., которые живут в пищеварительном тракте) оказывает благотворное влияние не только на активность иммунной системы, но и на функцию щитовидной железы. Заболевания щитовидной железы и кишечника могут сосуществовать. Наиболее распространенными аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (аутоиммунные тиреоидные заболевания, АИТЗ) являются тиреоидит Хашимото (ТХ) и болезнь Грейвса (БГ), которые нередко сосуществуют с целиакией (Ц) и нецелиакийной чувствительностью к глютену (НЦЧГ). Это можно объяснить повреждением кишечного барьера и, как следствие, повышением проницаемости кишечника, что позволяет антигенам легче проникать и активировать иммунную систему или перекрестно реагировать с внекишечными тканями.
Дисбиоз (нарушение микробиоты) был обнаружен не только при АИТЗ, но и при раке щитовидной железы, при котором наблюдался рост числа канцерогенных и воспалительных бактериальных штаммов. Дисбиоз изменяет иммунный ответ, способствуя воспалению и снижая иммунную толерантность, вызывая повреждение базальной мембраны кишечника и повышая проницаемость кишечника с ростом воздействия антигенов и объема местного воспаления. Дисбиоз может оказывать непосредственное влияние на уровни активного гормона щитовидной железы Т3, поскольку микробиота может ингибировать активность 5-дейодиназы, что замедляет процесс преобразования Т4 в Т3.
Кроме того, состав кишечной микробиоты влияет на доступность микроэлементов, необходимых для работы щитовидной железы. Йод, железо и медь имеют решающее значение для синтеза гормонов щитовидной железы, селен и цинк необходимы для преобразования T4 в T3, а витамин D помогает регулировать иммунный ответ. При АИТЗ эти микроэлементы часто присутствуют в недостаточном количестве, что приводит к нарушению функции щитовидной железы. В результате бариатрического вмешательства может начаться недостаточное усвоение этих микроэлементов с дальнейшими изменениями в уровнях тиреотропного гормона (ТТГ) и Т3.
Прием пробиотиков показал благотворное влияние на гормоны щитовидной железы и ее функцию в целом. Был проведен ряд исследований с целью изучения взаимодействия между кишечной микробиотой и нарушениями щитовидной железы, которые следует учитывать при лечении пациентов с тиреоидными заболеваниями. Могут быть разработаны многофакторные терапевтические и профилактические стратегии, адаптированные с учетом индивидуального бактериального состава кишечника пациентов. Собраны весьма убедительные данные о существовании взаимосвязанной системы «щитовидная железа – кишечник».
Человек живет в симбиозе с микробиотой, и без нее, вероятно, не смог бы существовать. В ротовой полости, пищеводе, кишечнике обитают триллионы бактерий, причем большая их часть сосредоточена в ободочной кишке, где доминируют типы Firmicutes и Bacteroidetes. Состав микробиоты варьируется в зависимости от географического региона, и на него влияет множество факторов: способ рождения (естественные роды или кесарево сечение), окружающая среда и воздействие ее факторов, рацион питания, прием лекарственных препаратов, генетические особенности и заболевания. Микробиота достигает зрелости примерно к трем годам, но уже с самого начала может подвергаться как положительным, так и отрицательным воздействиям, которые в дальнейшем могут изменять ее состав.
Кишечные бактерии играют важную роль в синтезе таких витаминов, как K, фолиевая кислота, витамины B2, B3, B5, B6, B7 и B12, переваривании клетчатки, регуляции иммунного ответа, а также при психических расстройствах. При изменении питания даже на несколько дней микробный состав может измениться. Клетчатка ферментируется в КЦЖК (короткоцепочечные жирные кислоты), которые служат источником энергии для клеток кишечника (энтероцитов), кроме того, КЦЖК, в частности, бутират, отражаются на иммунной регуляции и оказывают противовоспалительное действие.
Нарушение микробиоты может негативно влиять на иммунную регуляцию и способствовать возникновению аутоиммунных заболеваний, в частности, в щитовидной железе. Самое распространенное из них – аутоиммунный тиреоидит Хашимото, при котором в крови обнаруживаются антитела к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) и тиреоглобулину (АТ-ТГ) (во всем мире им болеет около 10–12% людей). Оно может привести к снижению функции щитовидной железы (гипотиреозу) и даже к разрушению самого органа. Болезнь Грейвса, при которой обнаруживаются антитела к рецепторам ТТГ, встречается у 1–1,5% людей и вызывает повышенную активность щитовидной железы (гипертиреоз), которой иногда сопутствуют проблемы со зрением.
Последствия этих болезней сказываются на всем организме. И хотя точные причины их до конца не известны, предполагается, что важную роль играют гены, нарушения в иммунной системе и факторы окружающей среды, такие как питание и микробы в кишечнике. В настоящее время публикуется все больше доказательств связи щитовидной железы и кишечника, а также того, что изменения в образе жизни, повышение ее качества и улучшение рациона питания положительно влияют на работу щитовидной железы.
Микробиота – ключ к иммунитету и здоровью щитовидной железы
Кишечная микробиота играет важную роль в регуляции гомеостаза (саморегуляции и поддержании баланса), модулируя как врожденный, так и адаптивный иммунитет, в том числе за пределами кишечника. Кроме того, она необходима и для развития лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником, где сосредоточено более 70% всей иммунной системы организма.
Как часто мы забываем, что именно кишечник первым контактирует с пищей и именно там находится система защиты! Вот почему нельзя отрицать взаимосвязь между тем, что мы едим, иммунной системой и кишечником. Лимфоидная ткань, ассоциированная с кишечником, играет важную роль в развитии толерантности к собственным антигенам, контролируя свои рецепторы в слизистой оболочке кишечника. Собственные антигены – это антигены, входящие в состав тканей организма, в отличие от антигенов патогенов или других индивидов.
Мнение авторов
• Здоровая микробиота (эубиоз) оказывает благотворное влияние на иммунную систему и функцию щитовидной железы.
• Заболевания щитовидной железы и кишечника могут сосуществовать (аутоиммунный тиреоидит, болезнь Грейвса, узлы, опухоли щитовидной железы, целиакия, непереносимость глютена и т. д.) из-за повышенной проницаемости кишечника.
• Дисбиоз способствует воспалению и может активировать аутоиммунный процесс.
• Дисбиоз может снизить конверсию T4 в T3.
• Дисбиоз может снизить доступность йода, железа, цинка, селена, необходимых для синтеза гормонов щитовидной железы.
Напомним, что антигены – это белки, которые могут распознаваться иммунной системой как «свои» или «чужие». В нормальных условиях иммунная система атакует «чужие» антигены, но при аутоиммунных заболеваниях (иммунной дисрегуляции) начинает атаковать и некоторые «свои».
Существует положительная корреляция между концентрацией бутирата (короткоцепочечной жирной кислоты – КЦЖК) и количеством регуляторных T-клеток, являющихся клетками иммунной системы и обеспечивающими иммунную толерантность. Вместе с гормонами щитовидной железы КЦЖК укрепляют стенки кишечника.
Из этого следует, что гормоны щитовидной железы играют важную роль в обеспечении целостности стенок кишечника, а иммунитет в рамках симбиотической связи влияет на состав микробиоты. У лабораторных мышей, в кишечнике которых нет бактерий, наблюдается нарушение созревания иммунных клеток из-за отсутствия микробной стимуляции иммунной системы. Кроме того, у животных отмечаются укороченные ворсинки и крипты кишечника, нарушения его проницаемости и истончение слизистого слоя. Это доказывает, что все взаимосвязано. Если в кишечнике нет бактерий, иммунитет не работает, а кишечник становится хрупким.
К признакам иммунодефицита у безмикробных мышей относятся сниженное количество Т-хелперов (особенно CD4+ Th-клеток), уменьшение дифференцировки Th–17 и TREG-клеток, а также снижение их продукции. Эти иммунные клетки играют роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, таких как аутоиммунный тиреоидит Хашимото и болезнь Грейвса, а также целиакии (Ц) и нецелиакийной чувствительности к глютену (НЦЧГ).
Как правило, НЦЧГ не связана с воспалительными процессами, однако имеет ряд общих патогенетических механизмов с вышеупомянутыми аутоиммунными заболеваниями, что позволяет предположить, что пациентам с чувствительностью к глютену может помочь восстановление баланса кишечной микрофлоры, укрепление кишечных стенок и исключение глютена из рациона.
Изменение состава бактерий в кишечнике, избыточный рост бактерий (из-за которого кишечная стенка становится более проницаемой) и преобладание воспалительных клеток – вот лишь некоторые факторы, влияющие на щитовидную железу.
По данным исследований, проведенных Zhao с соавторами и Ishac с соавторами, у людей с аутоиммунным тиреоидитом и гипотиреозом часто нарушен баланс кишечной микрофлоры и есть избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике (СИБР).
По мнению Lauritano с соавторами, особенно часто СИБР встречается при гипотиреозе; ключевую роль в превращении тироксина (Т4) в его активную форму трийодтиронин (Т3) или обратный Т3 (рТ3), неактивную форму играют йодотирониндейодиназы.
Дейодиназная активность была обнаружена и в стенке кишечника (об этом мы говорили ранее) и может влиять на общий уровень Т3.
Исследование, проведенное на крысах, показало, что бактерии связывают гормоны щитовидной железы и конкурируют с альбумином за связывание.
Специалисты давно признали этот факт, а теперь пора признать и всем, кто хочет вылечить щитовидку и кишечник: то, что происходит в кишечнике, влияет на щитовидную железу, и наоборот.
Мнение авторов
• Микробиота регулирует кишечный гомеостаз и иммунологическую толерантность, а также развитие врожденного и адаптивного иммунитета и лимфоидной ткани, ассоциированную с кишечником и обеспечивающую кишечную иммунную систему.
• При дисбиозе иммунная система может утратить толерантность к собственным антигенам, то есть к некоторым белкам органов, например, к клеткам щитовидной железы.
• Синтез короткоцепочечных жирных кислот, таких как бутират, микробиотой из клетчатки способствует восстановлению кишечной мембраны, уменьшает воспаление и может противодействовать повышенной проницаемости кишечника, укрепляя стенки вместе с гормонами щитовидной железы.
• Иммунная дисрегуляция, вызванная дисбиозом, типична для аутоиммунного тиреоидита, целиакии и нецелиакийной чувствительности к глютену.
• В клинических исследованиях дисбиоз был обнаружен у пациентов с гипотиреозом и тиреоидитом.
• Кишечные бактерии способны связывать гормоны щитовидной железы и, следовательно, делать их недоступными.
Микроэлементы и щитовидная железа
Кишечная микробиота влияет на усвоение минералов, важных для щитовидной железы, в том числе, йода, селена, цинка и железа. Они поддерживают функции щитовидной железы, и существует четкая связь между ее дисфункцией и нарушением их уровня в организме (который можно измерить посредством анализа крови).
Очевидно, что существует также отрицательная корреляция между Lactobacillaceae и Bifidobacterium spp. с пищевым железом и положительная корреляция с селеном и цинком. Поскольку количество этих бактерий уменьшается при тиреоидите Хашимото и болезни Грейвса, было высказано предположение, что на эти заболевания могут влиять состав кишечника и регуляция минералов.
Кишечная микробиота влияет на усвоение минералов, важных для щитовидной железы, включая йод, селен, цинк и железо.
Йод и щитовидная железа
Йод – незаменимый элемент для синтеза тиреоидных гормонов: в среднем в организме взрослого человека содержится около 15–20 мг йода, локализованного преимущественно в щитовидной железе. Абсорбция йода происходит в желудке, двенадцатиперстной и тощей кишках. Этот процесс осуществляется с помощью натрий-йодного симпортера (НИС), который присутствует не только в тиреоцитах, но и в экстратиреоидных тканях, включая слюнные железы, молочную железу и слизистую оболочку желудка.
В желудочно-кишечном тракте абсорбция йода опосредована его внутриклеточной концентрацией. Помимо НИС, в кишечнике абсорбция йода в меньшей степени может осуществляться с помощью натрий-зависимого мультивитаминного транспортера (НЗМТ) и транспортера муковисцидоза (ТМ). При воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) наблюдается снижение разнообразия кишечной микробиоты и уменьшение количества бактерий Firmicutes и Bacteroidetes.
Нарушение всасывания йода является распространенным последствием ВЗК, и наоборот, что указывает на наличие взаимосвязи. Хроническое воспаление способствует изменениям в составе микробиоты из-за смены окислительной и метаболической среды кишечника. Может ли сниженное всасывание йода при ВЗК быть причиной йододефицитного гипотиреоза?
Содержание йода в почве определяет его концентрацию и в продуктах питания, поэтому в разных регионах ситуация различается. Богатым источником йода являются морепродукты и водоросли, особенно морские. Таким образом, регионы, расположенные вблизи океана, и культуры с высоким потреблением рыбы, такие как японская, с большей вероятностью имеют достаточное потребление йода. Тем не менее обогащение йодом соли и молочных продуктов направлено на обеспечение более широкого доступа к источникам йода во всем мире.
На работу щитовидной железы влияют так называемые зобогены – вещества, которые мешают усвоению йода или производству гормонов. К ним относятся тиоцианат, перхлорат и нитриты, которые могут содержаться в продуктах питания, воде, молоке, овощах, сигаретном дыме и крестоцветных растениях. Кроме того, усвоение йода могут нарушать некоторые лекарства и вещества, такие как гуминовые кислоты, фториды, нитраты, препараты железа, сукральфат и гидроксид алюминия. На работу щитовидной железы влияют также соя, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, пропранолол, амиодарон и глюкокортикоиды.
Дефицит йода может приводить к образованию зоба, а также, вероятно, тиреоидных узлов и даже развитию рака щитовидной железы. С другой стороны, папиллярный рак щитовидной железы, по-видимому, чаще встречается в районах с высоким потреблением йода, что указывает на то, что его избыток может иметь негативные последствия. Применение йода в высоких дозах во время медицинских процедур тоже может нарушать кишечную микробиоту. Введение йодсодержащих контрастных веществ может оказывать вредное воздействие на микробиоту, связываясь с аминокислотами тирозином и гистидином на бактериальной мембране, а также посредством окисления цитоплазматических и мембранных компонентов.
Избыточное потребление йода запускает эффект Вольфа – Чайкоффа, представляющий собой преходящее снижение синтеза тиреоидных гормонов в течение примерно 24 часов после приема высокой дозы йода.
Высокое потребление йода может также индуцировать гипотиреоз у восприимчивых пациентов, например, страдающих аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, находящихся на антитиреоидной терапии, или пациентов с повышенным потреблением зобогенов, но также может вызывать гипертиреоз у пациентов из группы риска, например, с диффузным узловым зобом или латентной болезнью Грейвса.
Мнение авторов
• Йод необходим для образования гормонов щитовидной железы, и его усвоение происходит в кишечнике. При воспалении кишечника усвоение йода снижается, что может отразиться на функции щитовидной железы.
• Синтезу гормонов щитовидной железы препятствуют тиоцианат, перхлорат и нитриты, которые являются загрязнителями окружающей среды, присутствующими в продуктах питания и воде, молоке и молочных продуктах, овощах с высоким содержанием воды, сигаретном дыме, крестоцветных растениях, а также колбасных изделиях.
Мнение авторов
• На усвоение йода влияют гуминовые кислоты, фториды, нитраты, сульфат железа, сукральфат и гидроксид алюминия.
• Соя, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, пропранолол, амиодарон и глюкокортикоиды влияют на метаболизм щитовидной железы и усвоение йода.
• Дефицит йода может вызывать зоб щитовидной железы.
• Избыток йода, по-видимому, связан с опухолями щитовидной железы, гипотиреозом у пациентов с тиреоидитом, а также с гипертиреозом.
Железо, кишечник и щитовидная железа
Железо может быть в двух формах: гемовое, которое усваивается лучше (оно содержится в мясе и связано с белками, гемопротеинами), и негемовое (неорганическое, растительного происхождения), которое усваивается хуже.
Для лучшего усвоения негемового железа (Fe3+) нужна кислая среда, и происходит это преимущественно в проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки при участии транспортера двухвалентных металлов 1 после восстановления цитохромом b двенадцатиперстной кишки до Fe2+. В отличие от него, гемовое железо Fe2+, являющееся важным источником как для человека, так и для кишечной микробиоты, всасывается непосредственно транспортером гема/фолата 1 (HCP1) и сидерофорами (небольшими молекулами с высоким сродством к железу), такими как энтеробактин, продуцируемый бактериями.
Патогенные штаммы особенно хорошо растут в условиях, богатых гемовым железом, благодаря эффективной способности захватывать гем. Многие грамотрицательные энтеробактерии, включая Salmonella, Shigella и патогенные E. coli, для своей вирулентности и колонизации нуждаются в железе. В свою очередь, благотворные комменсальные кишечные бактерии из родов Lactobacillus и Bifidobacterium нуждаются в меньшем количестве железа или вовсе не нуждаются.
Проведя эксперимент на мышах, Constante с соавторами показали, что диета, богатая гемовым железом, снижает микробное разнообразие и увеличивает количество протеобактерий, в частности Clostridiales и Lactobacillales. Богатая гемом кишечная среда может благоприятствовать бактериям, участвующим в поглощении гема.
С одной стороны, железо необходимо для роста бактерий, его доступность влияет на состав микробиоты, поскольку некоторые бактерии со временем усовершенствовали механизм захвата гема. С другой – микробиота за счет снижения pH посредством производства короткоцепочечных жирных кислот способна повышать биодоступность железа в толстой кишке. Бактерии обладают сидерофорами (белками с высоким сродством к железу, поглощающими Fe3+, особенно в средах, бедных железом), такими как энтеробактин. У людей вырабатывается защитный белок под названием липокалин–2 для связывания сидерофоров и ограничения микробного роста. В случае эубиоза система сама восстанавливает баланс.
Прием железосодержащих препаратов (по причине неполного всасывания примерно 20%) повышает содержание железа в толстой кишке, вызывая неблагоприятные последствия и изменяя микробиоту. Лабораторные и полевые исследования показали, что при пероральном приеме железа снижается полезный барьер со стороны комменсальных кишечных бактерий и увеличивается численность энтеробактерий, таких как энтеропатогенная кишечная палочка, что приводит к воспалению кишечника.
Железо необходимо для эффективного усвоения йода и синтеза гормонов щитовидной железы. Дефицит железа часто встречается при гипотиреозе и диагностируется у 60% пациентов; фактически, многие пациенты с гипотиреозом обнаруживают дефицит железа после анемии с астенией, также вызванной сидеропенией. Дефицит железа, по-видимому, не связан с тяжестью заболевания и может быть вызван целиакией, аутоиммунным гастритом или другими нарушениями, приводящими к мальабсорбции.
Дефицит железа может способствовать нарушению синтеза, хранения и секреции тиреоидных гормонов из-за замедления транспорта кислорода или нарушения работы гемозависимой тиреопероксидазы (ТПО), несмотря на адекватное поступление йода. ТПО расположена на апикальной мембране тироцита и катализирует два важнейших этапа синтеза тиреоидных гормонов: йодирование тиреоглобулина и присоединение молекул йодотирозина. На активность этого железозависимого фермента может негативно влиять дефицит железа, что приводит к низкому уровню тиреоидных гормонов в плазме крови, а значит, к повышенной секреции ТТГ и увеличению щитовидной железы.
Воспаление щитовидной железы и дефицит железа широко распространены среди женщин репродуктивного возраста и нередко приводят к неблагоприятному исходу беременности. Среди беременных и небеременных женщин с дефицитом железа заметно чаще встречается пониженный уровень изолированного легкого и тяжелого T4.
Общее количество железа в организме беременных женщин отрицательно коррелирует с уровнем ТТГ в сыворотке крови, однако, согласно исследованию Yu с соавторами, у небеременных такой взаимосвязи обнаружено не было.
Zhang с соавторами изучили взаимосвязь между дефицитом железа и распространенностью аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. В исследовании приняли участие 7463 беременных и 2185 небеременных женщин детородного возраста. Был сделан вывод, что уровень T4св у женщин с дефицитом железа был ниже, а у женщин с его избытком – выше. Кроме того, была обнаружена значительно более высокая распространенность ТПО-антител, выделенных в группе женщин с дефицитом железа, и эта распространенность увеличивалась пропорционально степени тяжести дефицита, что позволяет предположить, что сидеропения может быть патогенным фактором для выделения у женщин ТПО-позитивных антител. Khatiwada с соавторами установили значительно более низкий уровень железа у непальских детей, страдавших гипотиреозом, и сильную корреляцию между дефицитом железа и анемией с гипотиреозом. У детей с анемией, как правило, был повышен уровень ТТГ, а у тех, кто испытывал дефицит железа, уровень T3св был значительно ниже, чем у детей с нормальными показателями железа.
Дефицит железа и йода часто сосуществуют, в связи с чем было высказано предположение, что высокая распространенность дефицита железа среди детей в районах с высокой вероятностью зоба ставит под угрозу эффективность программ по использованию йодированной соли. Несколько рандомизированных клинических исследований среди населения с высоким риском зоба и сидеропенической анемии пришли к выводу о том, что комбинированное лечение железом и йодом превосходит лечение только йодом.
Luo с соавторами исследовали связь йода и железа с функцией щитовидной железы среди населения Америки. В исследовании приняли участие 7672 человека. Изменение уровня железа в сыворотке крови влияет на концентрацию йода в моче и функцию щитовидной железы. Это может объясняться решающей ролью железа для ТПО, катализирующей два начальных этапа синтеза тиреоидных гормонов, включая йодирование тиреоглобулина и реакцию соединения с йодтирозином. При дефиците железа активность ТПО может снижаться, что приводит к нарушению усвоения йода.
Кроме того, они обнаружили зависимость от пола, предположив, что высокие уровни йода в моче увеличивают риск повышенного ТТГ у женщин, но не у мужчин. Сочетание низкого уровня железа и йода приводило к снижению свободного Т3 и повышению ТТГ.
Наконец, при низком уровне железа или аномальном потреблении йода зачастую нарушается и функция щитовидной железы.
Мнение авторов
• Железо необходимо для эффективного усвоения йода и синтеза тиреоидных гормонов. Дефицит железа является распространенным признаком гипотиреоза и диагностируется у 60% пациентов, страдающих им. Многие люди с гипотиреозом узнают о нем из-за симптомов анемии с астенией, вызванных, в том числе, дефицитом железа.
• Железо имеет важное значение для функционирования ТПО (тиреопероксидазы) при формировании тиреоидных гормонов. Дефицит железа часто присутствует при аутоиммунном тиреоидите.
• У пациентов с зобом комбинированное лечение железом и йодом превосходит по эффективности лечение только йодом.
Цинк и щитовидная железа
Цинк – очень важный микроэлемент для функции щитовидной железы и гомеостаза, он также необходим для фермента 1,5-дейодиназы, катализирующего превращение Т4 в Т3. Цинк также считается одним из важнейших антиоксидантов, содержится в ферменте супероксиддисмутаза и является компонентом фактора транскрипции, связывающего тиреоидные гормоны, отвечающие за активацию генов.
Дефицит цинка негативно сказывается на различных аспектах функции щитовидной железы: нарушает синтез ТРГ, ТТГ, Т3 и Т4, ухудшает связывание Т3 с ядерными рецепторами и взаимодействие этих рецепторов с ДНК. Дефицит цинка может быть обусловлен как недостаточным поступлением цинка с пищей, так и нарушением его всасывания в желудочно-кишечном тракте. Исследования на животных показали, что дефицит цинка приводит к снижению уровня свободных Т3 и Т4 примерно на 30%. У людей дефицит цинка также может вызывать снижение уровня ТТГ, Т3 и Т4, а у пациентов с гипотиреозом нередко наблюдается дефицит цинка и меди.
Исследования Arora выявили положительную корреляцию между уровнем цинка и уровнем Т3, однако связь с уровнем ТТГ или Т4 не подтвердилась. Очевидно, изменения уровня цинка и вероятность заболеваний щитовидной железы взаимосвязаны: гипотиреоз приводит к дефициту цинка, а недостаточное потребление цинка вызывает гипотиреоз.
Мнение авторов
• Цинк играет ключевую роль в синтезе тиреоидных гормонов, тиреотропина и тиреолиберина, а также в функционировании супероксиддисмутазы – фермента, защищающего клетки от окислительного стресса.
• Дефицит цинка у человека может приводить к снижению уровня ТТГ, Т3 и Т4; при гипотиреозе часто наблюдается дефицит цинка и меди.
• Гипотиреоз может провоцировать дефицит цинка, а недостаточное поступление цинка в организм – способствовать развитию гипотиреоза. Этот факт имеет важное клиническое значение: необходимо учитывать возможность коррекции начальных проявлений гипотиреоза путем восстановления функции кишечника и нормализации уровней дефицитных микроэлементов.
Селен, микробиота и щитовидная железа
Селен – незаменимый микроэлемент, участвующий в работе иммунной системы и выполнении различных задач щитовидной железы.
Глутатионпероксидаза, дейодиназы и тиоредоксинредуктаза, защищающие щитовидную железу от свободных радикалов, – это лишь некоторые из более чем 20 селенопротеинов человека. Щитовидная железа содержит наибольшее количество селена в организме и способна удерживать его при дефиците. Несмотря на то что для активности дейодиназ необходимо очень небольшое количество селена, его дефицит может снижать синтез тиреоидных гормонов и оказывать негативное воздействие на функцию щитовидной железы.
Содержание селена в растительных продуктах зависит от состава почвы, в основном в результате эрозии пород, содержащих селен, или вулканической активности. На доступность селена для растений также влияет влажность почвы. Такие регионы, как Европа, Новая Зеландия, Сибирь, Северо-Восточная Азия и Центральный и Южный Китай имеют очень низкое количество селена в почве; США и Канада, напротив, богаты селеном.
В продуктах животного происхождения, особенно во внутренних органах, содержатся высокие концентрации селена. В сельском хозяйстве животным часто дают селеносодержащие добавки, чтобы обеспечить достаточное потребление элемента.
Существуют две основные пищевые формы селена. Селенометионин (особенно много в растительных продуктах) поглощается кишечными транспортерами метионина и селеноцистеина. Для обогащения рациона селеном используются неорганические формы селена. Этот элемент влияет на состав и колонизацию микробиоты в кишечнике. Так, Касайкина обнаружила, что селен увеличивает разнообразие микробиоты у мышей, и предположила, что он оказывает уникальное воздействие через микробные таксоны. Кишечная микробиота способна связывать селен и мешать организму его получить.
При проблемах щитовидной железы дефицит селена – достаточно частый симптом, как и сниженная активность гормонов и ферментов, наряду со снижением гормональной и ферментативной активности и периферического синтеза Т3. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы добавление селена может привести к сокращению уровня антитиреоидных антител, улучшить структуру щитовидной железы, ее метаболизм и общеклинические симптомы.
Мнение авторов
• Дефицит селена может замедлять синтез тиреоидных гормонов и, по-видимому, оказывать негативное влияние на функцию щитовидной железы.
• Селен влияет на состав и колонизацию микробиоты в кишечнике.
• Селен увеличивает разнообразие микробиоты кишечника.
Мнение авторов
• Микробиота может связывать селен.
• Дефицит селена является распространенным симптомом заболеваний щитовидной железы, проявляясь в снижении гормональной и ферментативной активности и периферического синтеза Т3.
• Селеносодержащие добавки могут снизить уровень антитиреоидных антител, улучшить структуру щитовидной железы, ее метаболизм и клинические показатели в целом.
Витамин D и щитовидная железа
Витамин D играет ключевую роль в поддержании гомеостаза кальция и фосфата и поступает в организм с пищей в виде витамина D2 или синтезируется в коже как витамин D3. Ряд исследований показал, что ткани, содержащие локальную 1–α-гидроксилазу, способны производить 1α–25(OH)2D, вызывая как аутокринные, так и паракринные эффекты.
Витамин D оказывает всестороннее воздействие на иммунную систему и, вероятно, влияет на щитовидную железу через свои иммуномодулирующие эффекты.
Считается, что 25(OH)2D защищает от воспаления, оказывая иммунорегуляторное и толерогенное действие, такое как нарушение презентации аутоантигенов в подгруппах дендритных клеток. Исследования на людях показали, что пациенты с гипотиреозом часто имеют более низкий уровень витамина D или даже его дефицит по сравнению со здоровыми людьми. При гипотиреозе наблюдается обратная корреляция между концентрацией 25(OH)D и антителами к ТПО, титрами антител к ТГ и ТТГ, а также положительная связь между 25(OH)D и уровнем Т3. Не во всех исследованиях у пациентов с гипотиреозом был зафиксирован более низкий уровень 25(OH)D.
Более того, при гипотиреозе низкая концентрация витамина D также может быть следствием заболевания, а не его причиной. Тем не менее, учитывая существующие исследования, а также низкую стоимость и минимальные побочные эффекты витамина D, авторы рекомендуют пациентам с гипотиреозом проводить регулярный мониторинг его уровня и принимать добавки, содержащие витамин D.
Мнение авторов
• Витамин D влияет на работу щитовидной железы, регулируя иммунитет.
• У людей с гипотиреозом в организме часто не хватает витамина D.
• При гипотиреозе часто наблюдается такая связь: чем меньше витамина D, тем больше антител к щитовидной железе и тем выше уровень ТТГ, и наоборот, чем больше витамина D, тем больше гормона Т3.
Пробиотики и щитовидная железа
Пробиотики – это непатогенные микроорганизмы, которые могут достигать толстой кишки живыми, оказывая положительное влияние на здоровье человека.
При гипотиреозе и гипертиреозе часто наблюдается снижение численности бактерий Lactobacillaceae и Bifidobacteriaceae.
Добавление Lactobacillus reuteri продемонстрировало положительное влияние на функцию щитовидной железы у мышей, повышая уровень свободного Т4, массу щитовидной железы и физиологические параметры, такие как более активное поведение. Этот эффект может быть вызван интерлейкином–10 и последующей активацией Т-регуляторных клеток. Симбиотическая добавка – это комбинация пробиотиков и пребиотиков, и недавнее исследование продемонстрировало ее положительное влияние на пациентов с гипотиреозом, приведя к значительному снижению ТТГ, уровня левотироксина и усталости, а также к повышению уровня Т3св.
Любопытно, что такие бактерии, как E. coli, действуют как резервуар для Т3, связывая его, и способны предотвращать колебания гормонов щитовидной железы, что, возможно, снижает потребность в заместительной терапии Т4.
Spaggiari с соавторами, изучив влияние пробиотиков Lactobacilli и Bifidobacteriaceae на левотироксин, обнаружили, что изменение микробиоты повышает доступность левотироксина и стабилизирует функцию щитовидной железы. Был сделан вывод о том, что пробиотики положительно влияют на снижение колебаний гормонов в сыворотке, учитывая также, что деконъюгация йодотиронинов регулируется бактериальными ферментами сульфатазами и β-глюкуронидазами, которые могут быть более доступны благодаря пробиотикам.
Пробиотики, по-видимому, способны накапливать микроэлементы, такие как селен, цинк и медь, и включать их в органические соединения. Учитывая, что селен, цинк и пробиотики действуют разными путями и все они необходимы для щитовидной железы, может наблюдаться синергетический эффект для здоровья при их совместном применении, особенно при наличии дефицита. Пробиотики могут использоваться в качестве адъювантной терапии при заболеваниях щитовидной железы, однако не следует забывать о том, что большинство исследований пробиотиков проводились на животных.
Мнение авторов
• Пищевые добавки с пробиотиками улучшают синтез гормонов щитовидной железы, снижают уровень ТТГ и потребность в левотироксине.
• Пробиотики способствуют стабилизации функции щитовидной железы и колебаний тироидных гормонов.
• Очевидно, пробиотики способны накапливать олигоэлементы, такие как селен, цинк и медь, добавляя их в органические соединения и выделяя их для синтеза тиреоидных гормонов.
Рак щитовидной железы
У пациентов с узлами и раком щитовидной железы микробиота кишечника характеризуется повышенным микробным разнообразием и составом, отличающимся от здоровой контрольной группы, что указывает на связь между микробиотой кишечника и раком щитовидной железы, а также узлами. Ряд исследований показал, что дисбиоз микробиоты может быть вызван воспалительными процессами и различными видами рака.
При карциноме щитовидной железы относительное обилие бактерий Clostridiaceae, Neisseria и Streptococcus значительно выше, тогда как в одном из исследований было отмечено относительное увеличение Streptococcus и Neisseria у пациентов с узлами в щитовидной железе по сравнению со здоровыми контрольными группами.
По всей видимости, Clostridiaceae оказывают канцерогенное действие, Streptococcus повышает риск аденом и карцином, а Neisseria способствует развитию воспалительных заболеваний и заболеваний поджелудочной железы. Учитывая высокую распространенность узлов щитовидной железы и рака, эти три рода могут играть роль в канцерогенезе щитовидной железы. Однако у групп с раком щитовидной железы и узлами объем Lactobacillus значительно снижен. Этот род бактерий важен для формирования различных микроэлементов в клетках человека, таких как селен, обладающий антиоксидантным и защитным действием на щитовидную железу, что подразумевает, что отсутствие Lactobacillus может вызывать больший окислительный стресс в щитовидной железе. Стоит отметить, что йодид считается не только антиоксидантом, но при раке человека также обладает противоопухолевым, антипролиферативным и цитотоксическим действием. Таким образом, изменения в активации йодида могут быть связаны с развитием опухоли в зависимости от типа рака.
Soriano с соавторами выяснили, что питьевая вода, содержащая не менее 0,1% йода или молекулярного йодида, оказывает противоопухолевое действие и повышает активацию рецептора типа γ (PPAR γ), активируемого пролифератором пероксисом, запуская пути апоптоза в предраковых и раковых клетках молочной железы, но не в нормальных клетках.
Мнение авторов
• Кишечная микробиота связана с раком и узлами щитовидной железы.
• Бактерии Clostridiaceae, Neisseria и Streptococcus могут способствовать развитию рака и узлов щитовидной железы.
• При раке и узлах в щитовидке бактерий Lactobacillus становится меньше. Нехватка этих бактерий, которые помогают усваивать селен, может привести к повреждению щитовидки и болезням.
По материалам статьи Э. Фролиха и других «Взаимодействие микробиоты и щитовидной железы в здоровом и больном организме» (Fröhlich E. et al. Microbiota and Thyroid Interaction in Health and Disease. Trends Endocrinol Metab. 2019;30(8):479–490).
Уже в 2019 году многочисленные исследования подтвердили то, что было выдвинуто в качестве гипотезы годами ранее: состояние микробиоты – важный фактор, влияющий на хорошее самочувствие и формирование множества заболеваний. При нарушении баланса микробиоты повышается риск тиреоидита Хашимото и болезни Грейвса. Бактерии влияют на уровни тиреоидных гормонов, регулируя усвоение йода, распад гормонов и их циркуляцию в организме. В свою очередь, минералы, – особенно селен, железо и цинк – играют важную роль во взаимодействии между организмом в целом и микробиотой.
При явных заболеваниях щитовидной железы микробиота может влиять на усвоение L-тироксина и на действие пропилтиоурацила, используемого для лечения гипертиреоза.
Несмотря на то что нарушения щитовидной железы связаны с составом микробиоты, чему имеется множество документальных подтверждений, роль отдельных видов бактерий и потенциальное использование методов лечения, направленных на корректировку баланса микробиоты, пока не до конца ясна и все еще изучается.
По материалам статьи Su X. и других «Кишечный дисбиоз ассоциируется с первичным гипотиреозом с влиянием на ось „щитовидная железа – кишечник“» (Su X. et al. Gut dysbiosis is associated with primary hypothyroidism with interaction on gut-thyroid axis. Clin Sci (Lond). 2020;134(12):1521–1535).
Многочисленные исследования показали, что баланс микробиоты кишечника тесно взаимосвязан с заболеваниями щитовидной железы, включая болезнь Грейвса, болезнь Хашимото, о которой говорилось ранее, узлами щитовидной железы и раком щитовидной железы. Однако связь между микробиотой и первичным гипотиреозом пока остается неустановленной.
В этом исследовании приняли участие 52 пациента с первичным гипотиреозом и 40 здоровых людей. При помощи технологии секвенирования 16S рРНК были проанализированы различия в микробиоте кишечника между двумя группами. Была проведена трансплантация фекальной микробиоты мышам с использованием флоры обеих групп, после чего произведен анализ изменения в функции их щитовидной железы. Обнаружены значительные различия в разнообразии микробиоты кишечника у пациентов с первичным гипотиреозом и здоровых людей.
Анализ показал, что по наличию и концентрации четырех видов кишечные бактерии (Veillonella, Paraprevotella, Neisseria и Rheinheimera) можно с высокой точностью отличить пациентов с нелеченым первичным гипотиреозом от здоровых людей. Способность кишечника пациентов с первичным гипотиреозом продуцировать короткоцепочечные жирные кислоты была значительно снижена, что приводило к повышению уровня липополисахарида (ЛПС) в сыворотке крови.
Трансплантация фекальной микробиоты показала, что у мышей, получавших трансплантат от пациентов с первичным гипотиреозом, наблюдалось снижение уровня общего тироксина. Исследование позволило предположить, что первичный гипотиреоз нарушает баланс микробиоты кишечника, что, в свою очередь, влияет на функцию щитовидной железы у мышей. Эти результаты могут помочь понять процесс развития первичного гипотиреоза и в дальнейшем использоваться для разработки потенциальных пробиотиков, способствующих адъювантному лечению этого заболевания.
На основе исследования Zhang J. и других «Дисбиоз микробиоты кишечника связан с тиреоидными узлами и раком щитовидной железы и коррелирует с клиническими показателями функции щитовидной железы» (Zhang J. et al. Dysbiosis of the gut microbiome is associated with thyroid cancer and thyroid nodules and correlated with clinical index of thyroid function. Endocrine. 2019;64(3):564–574).
В этом исследовании приняли участие 74 пациента: из них 20 человек страдали раком щитовидной железы, 18 имели тироидные узлы, а 36 составляли здоровую контрольную группу. Был проанализирован состав микробиоты кишечника с использованием протокола секвенирования, основанного на гене 16S рРНК (16S рибосомальной РНК), и сопоставлены результаты анализа микробиоты кишечника всех участников.
Установлена корреляция между микробиотой кишечника и эндокринной функцией щитовидной железы как для рака щитовидной железы, так и для тиреоидных узлов. Результаты показали, что у пациентов с раком щитовидной железы разнообразие видов бактерий альфа и бета отличалось от показателей здоровых индивидуумов контрольной группы (p < 0,01). По сравнению с последними, как при раке щитовидной железы, так и при узлах щитовидной железы, относительное обилие Neisseria (p < 0,001) и Streptococcus (p < 0,001) было значительно выше. Butyricimonas (p < 0,001) и Lactobacillus (p < 0,001) продемонстрировали значительно меньшее относительное обилие при раке щитовидной железы и тиреоидных узлах соответственно. Также было обнаружено, что клинические индексы коррелируют с микробиотой кишечника.
Авторы исследования пришли к выводу, что рак щитовидной железы и узлы связаны с составом кишечной микрофлоры. Эти результаты могут помочь в диагностике и разработке новых методов лечения, например, с использованием пробиотиков, для борьбы с раком щитовидной железы и узлами.
По данным исследования Jiang W. и других «Взаимосвязь микробиоты кишечника и ее метаболитов с заболеваниями щитовидной железы» (Jiang W. et al. The relationships between the gut microbiota and its metabolites with thyroid diseases. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:943408).
Авторы провели обзор существующих исследований и взаимосвязей между микробиотой и щитовидной железой (рис. 2.2). Несколько новых исследований дали предварительное представление о тиреоидно-кишечной оси, указывая на то, что микробиота кишечника и ее метаболиты могут прямо или косвенно воздействовать на щитовидную железу, влияя на усвоение микроэлементов в кишечнике, преобразование и удержание йодтиронина, а также на иммунную регуляцию, что позволяет по-новому взглянуть на патогенез заболеваний щитовидной железы и стратегии клинического лечения.
Рисунок 2.2. Взаимосвязь между кишечной микробиотой, ее метаболитами и заболеваниями щитовидной железы
Что касается аутоиммунного тиреоидита и болезни Грейвса, то есть наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний, авторы отмечают, что их патогенез до конца не ясен. Как правило, он обусловлен взаимодействием различных эндогенных и экзогенных факторов, таких как генетическая предрасположенность, факторы окружающей среды и иммунные нарушения. Исследования микробиоты позволяют предположить, что она и ее метаболиты могут прямо или косвенно модулировать иммунитет щитовидной железы, вызывая тем самым аутоиммунные заболевания щитовидной железы.
В целом одной из причин воспалительных процессов в щитовидной железе в связи с микробиотой является антигенная перекрестная реактивность между микробиотой кишечника и щитовидной железой, а точнее, перекрестная реактивность между Yersina enterocolitica и рецептором ТТГ, между Bifidobacterium и Lactobacilli и ТПО и ТГ. У пациентов с болезнью Грейвса, которой приписывается активирующее влияние на реактивность ТПО, также была обнаружена инфекция Helicobacter pylori.
Кроме того, полученные из микробиоты короткоцепочечные жирные кислоты могут участвовать в патогенезе и прогрессировании аутоиммунных заболеваний щитовидной железы через иммунную регуляцию Т-хелперами 17/treg-лимфоцитами и цитокинами. В случае уже существующей или вызванной дисбиозом проницаемости микробиота и ее метаболиты могут попасть в системную циркуляцию, способствуя высвобождению воспалительных факторов, что, согласно гипотезе, может спровоцировать аутоиммунные заболевания щитовидной железы.
Безусловно, дальнейшие исследования прольют более конкретный и детальный свет на эти механизмы, но уже сейчас они дают возможность более комплексно подходить к решению проблем щитовидной железы.
На основе работы Rayman MP. «Многочисленные факторы питания и заболевания щитовидной железы, с особым акцентом на аутоиммунные заболевания щитовидной железы» (Rayman MP. Multiple nutritional factors and thyroid disease, with particular reference to autoimmune thyroid disease. Proc Nutr Soc. 2019;78(1):34–44).
В настоящее время принято считать, что генетическая предрасположенность, факторы окружающей среды, включая факторы питания, и иммунные нарушения способствуют развитию аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Авторы изучили имеющиеся публикации, посвященные влиянию йода, железа и селена на риск, патогенез и лечение заболеваний щитовидной железы, чтобы подготовить детальный описательный обзор.
Йод: хроническое чрезмерное потребление йода вызывает аутоиммунный тиреоидит отчасти потому, что йод повышает иммуногенность тиреоглобулина (ТГ).
Железо: дефицит железа нарушает метаболизм щитовидной железы. ТПО – это фермент, содержащий гемовую группу, которая становится активной только после связывания гема. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы также часто испытывают дефицит железа, поскольку ему обычно сопутствуют аутоиммунный гастрит, снижающий усвоение железа, и целиакия, приводящая к его потере. У двух третей женщин с сохраняющимися симптомами гипотиреоза, несмотря на соответствующую терапию левотироксином, восстановление уровня сывороточного ферритина выше 100 мкг/л улучшает симптомы.
Селен: селенопротеины необходимы для работы щитовидной железы. В частности, пероксидазы глутатиона способствуют выводу избытка перекиси водорода, образующейся при йодировании ТГ для формирования тиреоидных гормонов. По данным обсервационных исследований и рандомизированных контролируемых испытаний, селен в виде селенопротеина с большой долей вероятности может снижать концентрацию антител к ТПО, уменьшать проявления гипотиреоза и послеродового тиреоидита.
Решающее значение для здоровья щитовидной железы имеет адекватный уровень в крови йода, железа и селена.
По данным работы Bhakat B. и других «Проспективное исследование, направленное на оценку потенциальной роли добавок холекальциферола в лечении аутоиммунных процессов при тиреоидите Хашимото» (Bhakat B. et al. A Prospective Study to Evaluate the Possible Role of Cholecalciferol Supplementation on Autoimmunity in Hashimoto's Thyroiditis. J Assoc Physicians India. 2023;71(1):1).
В 2023 году было опубликовано проспективное исследование, направленное на оценку возможной роли добавления холекальциферола в терапию при аутоиммунном тиреоидите Хашимото. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование, продолжавшееся восемь недель, продемонстрировало отрицательную корреляцию между уровнем 25-гидроксивитамина D в сыворотке и уровнем антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО).
В результате приема 60 000 МЕ холекальциферола в неделю в течение восьми недель значительно снизились титры антител к щитовидной железе. Кроме того, наблюдалось улучшение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови по сравнению с плацебо, что указывает на потенциальную пользу дополнительного приема холекальциферола при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы.
Тем не менее для изучения влияния дополнительного приема витамина D на долгосрочные клинические исходы необходимы масштабные многоцентровые исследования.
По данным доклада Junjun J. и других «Рандомизированное клиническое испытание. Пробиотики помогают устранить дисбиоз микробиоты полости рта и осложнения, связанные с отменой тиреоидных гормонов, у пациентов с раком щитовидной железы перед радиойодтерапией после тиреоидэктомии» (Junjun J. et al. Front Cell Infect Microbiol. 2020; in Lin B. et al. Randomized Clinical Trial. Probiotics Alleviated Oral-Gut Microbiota Dysbiosis and Thyroid Hormone Withdrawal-Related Complication in Thyroid cancer patients Before radioiodine Therapy Following thyroidectomy. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:834674).
На основе работы Erdem M. G. и других «Состав микрофлоры рта как признак развития тиреоидита Хашимото с сохранением функций щитовидной железы» (Erdem M. G. et al. Oral microbiota Signature in the pathogenesis of Euthyroid Hashimoto's Thyroiditis. Biomedicines. 2023;11(4):1012).
В ходе наблюдений была выявлена связь между изменениями микробиоты ротовой полости и патогенезом заболеваний щитовидной железы, а также влияние заболеваний щитовидной железы на изменения микробиоты ротовой полости и связанные с этим последствия.
На основе работы Cayres L. C. F. и других «Выявление нарушений микробиоты кишечника и повышенной кишечной проницаемости у пациентов с тиреоидитом Хашимото» (Cayres L. C. F. et al. Detection of Alteration in the Gut Microbiota and Intestinal Permeability in patients with Hashimoto Thyroiditis. Front Immunol. 2021;12:579140).
В настоящее время уже существует множество научных доказательств того, что дисбиоз и повышенная проницаемость кишечника способствуют развитию аутоиммунного тиреоидита Хашимото, а ось «щитовидная железа – кишечник» оказывает воздействие на весь метаболизм. Комменсальные бактерии в кишечнике влияют на врожденный и адаптивный иммунитет, а микробиота посредством своих метаболитов может активировать воспалительные или противовоспалительные программы, а также влиять на концентрацию тиреоидных гормонов, поглощение йода, расщепление и переработку гормонов и биодоступность L-тироксина.
Однако микробиота также играет роль в нарушениях работы щитовидной железы, воздействуя на нейротрансмиттеры, гипоталамо-гипофизарную ось, выработку дофамина и, как следствие, секрецию ТТГ.
Кроме того, как вы уже могли убедиться, короткоцепочечные жирные кислоты, метаболиты анаэробной ферментации микробиоты, служат источником энергии для энтероцитов и вместе с Т3 вызывают дифференцировку энтероцитов, укрепляя целостность кишечного барьера (фактически они играют ключевую роль в снижении проницаемости кишечника).
Микробиота также вырабатывает вторичные желчные кислоты в толстой кишке, оказывающие системное воздействие и влияющие на уровень ТТГ.
Вторичные желчные кислоты могут регулировать уровень йодтиронин-дейодиназы второго типа в кишечнике, липополисахарид (ЛПС), полученный из грамотрицательных бактерий, ингибирует его, а также печеночную D1, снижая выработку тиреоидных гормонов в печени.
В одном из исследований, опубликованном в журнале Frontiers in Immunology в 2021 году, Леонардо Сесаре де Фрейтас Кайрес и другие проанализировали образцы кала 40 пациентов с аутоиммунным тиреоидитом и 53 человек из контрольной группы, изучив их микробиоту и соотнеся ее с диетическими привычками, клиническими данными и системными концентрациями цитокинов и зонулина.
Они отметили увеличение количества Bacterioides и уменьшение количества Bifidobacterium у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом. У пациентов, не проходивших заместительную терапию, объем лактобактерий был выше, чем у тех, кто принимал левотироксин.
Также были выявлены значительные различия в количестве потребляемых овощей, фруктов, животных белков, молочных продуктов, насыщенных жиров и углеводов между пациентами и контрольной группой, лучше и обратная корреляция между животными белками и Bacteriodes. Модуляция микробиоты с помощью диеты напрямую влияет на воспалительный профиль благодаря метаболитам микробиоты и их прямому или косвенному действию на иммунные клетки в слизистой оболочке кишечника.
Не было обнаружено существенных различий между цитокинами, однако отмечается повышение уровня зонулина у пациентов с тиреоидитом, что свидетельствует о повышенной проницаемости кишечника у больных.
Основными факторами, участвующими в высвобождении зонулина, являются избыточный рост бактерий и глютен, а повышенная кишечная проницаемость может вызывать снижение иммунологической толерантности и тем самым активировать иммунные клетки в слизистой оболочке, которые могут оставаться в кишечнике и вызывать воспаление или мигрировать, участвуя в хроническом воспалении и патогенезе аутоиммунных заболеваний.
По данным исследования Stramazzo I. и других «Микробиота и заболевания щитовидной железы: обновленный систематический обзор» (Stramazzo I. et al. Microbiota and Thyroid Disease: An Updated Systematic Review. Adv Exp Med Biol. 2023;1370:125–144).
По данным исследования Cao J. и других «Причинно-следственная связь между болезнью Грейвса и микробиотой кишечника способствует формированию оси „щитовидная железа – кишечник“: двунаправленное менделевское рандомизационное исследование с двумя выборками» (Cao J. et al. A cause-effect relationship between Graves'disease and the gut microbiome contributes to the thyroid-gut-axis: A bidorectional two-sample mendelian randomization study. Front Immunol. 2023;14:977587).
Обзор 2023 года, проведенный Stramazzo и другими, подтверждает существование двунаправленной связи между кишечником, микробиотой, дисбиозом и гомеостазом щитовидной железы, что дополнительно подтверждает существование оси «щитовидная железа – кишечник». В поддержку этих выводов Cao J. и другие в своей работе, опубликованной в издании Frontiers in Immunology в 2023 году, также подтверждают причинно-следственную связь между болезнью Грейвса и микробиотой кишечника, вновь затрагивая тему оси «щитовидная железа – кишечник».
Мнение авторов
Если у человека есть одно аутоиммунное заболевание, то риск появления других повышается. По данным научных исследований, воспалительный процесс нередко начинается с проблемного кишечника (повышенная проницаемость и нарушение микрофлоры). Вот почему для предотвращения развития аутоиммунных заболеваний важно решать эти проблемы.
Если, скажем, щитовидную железу удалили из-за опухоли, и у человека был тиреоидит (аутоиммунное воспаление), важно помнить, что проблемы с иммунитетом могут остаться. Это можно увидеть по повышенным антителам к щитовидке (анти-ТПО и анти-ТГ), даже если щитовидной железы уже нет.
Поэтому во избежание развития других аутоиммунных заболеваний крайне важно следить за иммунитетом и лечить проблемы с кишечником.
По материалам исследования Lv Y. и других «Изменение микробиоты кишечника у больных сахарным диабетом второго типа с субклиническим гипотиреозом или без него» (Lv Y. et al. 2023. Alteration of the gut microbiota in type 2 diabetics with or withouth subclincal hypothyroidism. PerrJ. 11:e15193).
Диабет и дисфункция щитовидной железы – два тесно связанных эндокринных заболевания, и в настоящее время доказана роль микробиоты кишечника как в метаболизме глюкозы, так и в гомеостазе щитовидной железы. В журнале PerrJ 2023 опубликована информация: Yanrong Lv и другие обнаружили, что у пациентов с сахарным диабетом второго типа микробное разнообразие кишечника было ниже, независимо от наличия или отсутствия субклинического гипотиреоза, а показатели T3св и T4св были обратно пропорциональны богатству микробиоты кишечника.
Мнение авторов
При гипотиреозе, лишнем весе, ожирении, диабете второго (или даже первого) типа для улучшения здоровья и уменьшения симптомов стоит заняться комплексным устранением всех симптомов: дисбактериоза, повышенной проницаемости кишечника, плохого усвоения питательных веществ, инсулинорезистентности, жирового гепатоза печени, гипотиреоза и аутоиммунитета.
По материалам исследования Hu S. и других «Множественные факторы питания и риск развития тиреоидита Хашимото» (Hu S. et al. Multiple Nutritional Factors and the Risk of Hashimoto's Thyroiditis. Thyroid. 2017;27(5):597–610).
Авторы напоминают, что лечение препаратами железа анемии у женщин с нарушенной функцией щитовидной железы улучшает концентрацию тиреоидных гормонов, а совместное применение тироксина и железа повышает эффективность усвоения железа.
У пациентов с аутоиммунным тиреоидитом был обнаружен более низкий уровень витамина D по сравнению с контрольной группой, а кроме того, сообщалось об обратной зависимости между уровнем витамина D в сыворотке крови и антителами к ТПО/ТГ.
Однако другие данные и отсутствие экспериментальных доказательств позволяют предположить, что низкий уровень витамина D, скорее всего, является следствием аутоиммунных процессов, которые включают нарушение функции рецептора витамина D.
Ученые делают следующий вывод: «Врачи должны проверять уровень железа у пациентов (особенно у женщин с менструациями) и уровень витамина D, чтобы скорректировать дефицит любых микроэлементов.
Адекватное потребление селена жизненно важно в регионах с дефицитом/избытком йода, а в регионах с низким потреблением селена может быть уместным прием 50–100 мкг/день селена в качестве добавки».
Мнение авторов
Усталость, апатия, слабость, выпадение волос и нарушения менструального цикла – частые проявления патологии щитовидной железы, мальабсорбции и анемии.
Считаем необходимым комплексный подход к обследованию и лечению таких пациентов, включающий не только оценку функции щитовидной железы, но и выявление дефицита микронутриентов, а также оценку воспалительных изменений, дисбиоза и проницаемости кишечника.
При таком комплексном подходе клинические проявления становятся обратимыми значительно быстрее.
По материалам исследований Duntas L. H. «Питание и заболевания щитовидной железы» (Duntas L. H. Nutrition and thyroid disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2023;10.1097), а также Макванина М. Т. и других «Защитная роль питательных антиоксидантов против окислительного стресса при заболеваниях щитовидной железы» (Macvanin M. T. et al. The protective role of nutritional antioxidants against oxidative stress in thyroid disorders. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;13:1092837).
В подтверждение вышесказанного, обзор, опубликованный в августе 2023 года (Duntas L. H.), подчеркивает роль питания в заболеваниях щитовидной железы. Питание имеет основополагающее значение для снижения риска заболеваний щитовидной железы и для своевременного лечения при их возникновении, что подразумевает назначение диет, богатых микроэлементами, такими как йод, селен, железо, цинк и витамины B12, D3 и A. Большинство из упомянутых микроэлементов являются антиоксидантами, снижают воспаление, уровень аутоантител к щитовидной железе, помогают избавиться от избыточного жира в организме и улучшают функцию щитовидной железы.
Автор обзора подчеркивает, что все чаще назначаются диеты, особенно тем, кто страдает тиреоидитом Хашимото. Среди этих диет выделяется средиземноморская, которая приносит пользу пациентам на иммунном, эндокринном и биомолекулярном уровнях.
Уменьшить воспаление и улучшить самочувствие в целом, уменьшив симптомы тиреоидита, также помогают сокращение потребления мяса и потенциальное исключение глютена и лактозы.
Еще одно исследование (Macvanin M. T. и другие) подтверждает, что антиоксиданты защищают щитовидную железу, улучшая ее состояние, однако при дисбактериозе и повышенной проницаемости кишечника может наблюдаться их дефицит.
Мнение авторов
Во время более чем 20-летней клинической практики по лечению проблем щитовидной железы и оси «щитовидная железа – кишечник» мы уже давно пришли к тем же выводам, что и в приведенном выше обзоре. Это и побудило к написанию книги «Диета для щитовидной железы», а затем – «Диета для щитовидной железы по биотипам». Надеемся, что такой подход станет рутинным в лечении проблем общей системы «щитовидная железа – кишечник».