Усиление ленинградской партийной организации воспринималось некоторыми другими членами Политбюро в Москве весьма болезненно. Главным конкурентами ленинградцев считались выдвиженцы военного времени Георгий Маленков и Лаврентий Берия. Судя по всему, их особенно взволновало замечание Сталина о том, что ему и его сверстникам надо уходить от руководства и заменить его могут Алексей Кузнецов и Николай Вознесенский – первый заместитель председателя правительства, выходец из Ленинграда.
Первый удар по ленинградской партийной организации был нанесен в 1946 году. Тогда готовилось постановление ЦК с целью прекратить относительную либерализацию нравов, случившуюся в военное время. Поначалу жертвами постановления должны были стать журнал «Новый мир» и Борис Пастернак. Однако неожиданно Сталин поменял главных «виновников нарушения идейной дисциплины». Ими стали ленинградские журналы «Звезда» и «Ленинград», писатели Анна Ахматова и Михаил Зощенко. 14 августа 1946 года вышло постановление оргкомитета ЦК ВКП(б), ставшее печально известным как «Постановление о журналах “Звезда” и “Ленинград”». Эти толстые литературные издания публиковали повести Андрея Платонова и Виктора Шкловского, рассказы «Перед восходом солнца» и «Приключения обезьяны» Михаила Зощенко. Журналы подверглись обвинению в том, что печатают идеологически вредные произведения. Ахматову и Зощенко выгнали из Союза писателей. Журнал «Ленинград» закрыли, в «Звезде» сменили главного редактора. Персонально ответственным за невыверенную политику журналов в постановлении называли первого заместителя городского обкома и горкома Петра Попкова.
Впрочем, доклад о ленинградских журналах и писателях было поручено сделать «шефу» ленинградцев Андрею Жданову. Согласно выступлению Жданова, Зощенко изобразил людей как «гнусных похотливых зверей», а духовный мир Ахматовой характеризует «чувство обреченности, мрачные тона предсмертной безнадежности, мистические переживания пополам с эротикой». В тот раз по отношению к руководству Ленинграда серьезных организационных мер не приняли.
Ситуация изменилась в 1948 году, когда Сталин обрушил свой гнев на заведующего отделом науки ЦК Юрия Жданова, сына Андрея Александровича. Юрий Жданов был обвинен в недостаточном уважении к «народному академику» Трофиму Лысенко, который боролся с «чуждой советской науке» генетикой. При этом Сталин произнес: «Виноваты отцы».
У Андрея Жданова начался гипертонический криз, он отправился лечиться на Валдай. Через некоторое время туда прибыли самые высокопоставленные кремлевские врачи и заявили, что дело идет к поправке. Однако кардиолог Лидия Тимощук диагностировала у Жданова инфаркт миокарда. Коллеги отвергли ее мнение. Через несколько дней Жданов умер. Его похоронили у кремлевской стены. Позже врачей, лечивших Жданова, обвинили в его сознательном умерщвлении, а Тимощук наградили орденом Ленина.
После смерти Жданова начались репрессии против членов городской администрации. Все бывшее и тогдашнее руководство ленинградской партийной организации во главе с Алексеем Кузнецовым, Николаем Вознесенским и Петром Попковым обвинили в заговоре с целью «вбить клин» между ленинградской партийной организацией и ЦК в Москве. Специально для «ленинградцев» восстановили отмененную в 1947 году смертную казнь. Всего по ленинградскому делу осудили 214 человек, два человека умерли в тюрьме до суда, 26, включая Петра Попкова, расстреляли. Выгнали с работы и исключили из партии более 200 человек.
Причины «ленинградского дела» до сих пор до конца не выяснены. Скорее всего, оно было вызвано опасениями Сталина, который с подозрением относился к любой клановости внутри партии, боясь возможных заговоров. «Ленинградцы», мечтавшие о создании Центрального комитета Российской коммунистической партии внутри ВКП(б), переносе столицы России в Ленинград, склонные к русскому национализму, с его точки зрения представляли опасность, и он нанес по ним превентивный удар.
«Ленинградское дело» совпало с кампанией против «космополитов» и «низкопоклонников». Космополиты – это, прежде всего, евреи. Создание государства Израиль в 1948 году превратило их в глазах Сталина в людей с двойной лояльностью, и на них обрушились такие же репрессии, как на немцев и поляков в 1937 году. Началась чистка вузов, НИИ и заводоуправлений по национальному признаку. Из Ленинградского университета и Пушкинского дома изгнали всемирно известных филологов: Бориса Эйхенбаума, Виктора Жирмунского, Григория Бялого, Марка Азадовского, Григория Гуковского. Гуковский был арестован и вскоре погиб в тюрьме. Профессура экономического факультета была репрессирована наполовину.
К «низкопоклонникам» относили всех, кто когда-нибудь печатался в западных журналах и ссылался на западных коллег, режиссеров, которые ставили пьесы западных авторов и вообще всех, чьи произведения не укладывались в строжайшие каноны социалистического реализма. Из театра комедии изгнали главного ленинградского «европейца» Николая Акимова.
Для того чтобы «наводить порядок» в Ленинграде, первым секретарем обкома сделали Василия Андрианова из Свердловска. Он был чужаком и мог действовать безжалостно. В некотором смысле чистка конца 1940-х и начала 1950-х годов стала самым сильным ударом, нанесенным по городу за время советской власти. Многие институции после нее так и не восстановили свой статус и культурный потенциал. Множество заметных деятелей культуры уехали из города.