По морфологическим (главным образом цитохимическим) критериям выделяют следующие основные формы острых лейкозов: миелобластный, промиелоцитарный, миеломонобластный, монобластный, эритромиелоз, эритромегабластный, монобластный лейкоз новорожденных, вторичные миелобластные, острый макрофагальный.

Клиническая картина

Для всех острых лейкозов характерны нарастающая «беспричинная» слабость, недомогание, иногда одышка, головокружение, обусловленные анемией. Повышение температуры тела, интоксикация – частые симптомы нелимфобластных острых лейкозов. Увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки в развернутой стадии встречается не при всех острых лейкозах, но может развиваться независимо от формы острого лейкоза в терминальной стадии. Нередок геморрагический синдром, обусловленный прежде всего тромбоцитопенией: кровоточивость слизистых оболочек, петехиальная сыпь на коже, особенно голеней. В легких, миокарде и других тканях и органах могут появляться лейкозные бластные инфильтраты.

Диагностика острых лейкозов строится на данных цитологического исследования крови и костного мозга, обнаруживающих высокий процент бластных клеток. На ранних этапах их в крови обычно нет, но выражена цитопения. Поэтому при цитопении, даже касающейся одного ростка, необходима пункция костного мозга, которую можно делать амбулаторно. В костном мозге отмечается высокое (десятки процентов) содержание бластов при всех острых лейкозах, за исключением острого малопроцентного лейкоза, при котором в течение многих месяцев в крови и костном мозге процент бластных клеток может быть менее 15–20, причем в костном мозге при этой форме, как правило, процент бластов меньше, чем в крови. Форму острого лейкоза устанавливают с помощью гистохимических методов.

Наиболее частые формы острого лейкоза у взрослых – миелобластный и миеломонобластный лейкозы. На их долю приходится до 73% всех лейкозов. В начале заболевания при этих формах печень и селезенка обычно нормальных размеров, лимфатические узлы не увеличены, вместе с тем нередки глубокая гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения. Нередко выражена интоксикация, повышена температура тела. Бластные клетки имеют структурные ядра с нежной сетью хроматина, нередко несколько мелких нуклеол; цитоплазма бластных клеток содержит азурофильную зернистость или тельца Ауэра, которые дают положительную реакцию на пероксидазу и липиды. При миеломонобластном лейкозе в цитоплазме выявляются не только эти вещества, но и α-нафтилэстераза, характерная для элементов моноцитарного ряда; α-нафтилэстераза подавляется фторидом натрия.

Острый лимфобластный лейкоз чаще встречается у детей. Как правило, с самого начала протекает с лимфаденопатией, увеличением селезенки, оссалгиями. В крови вначале может отмечаться лишь умеренная нормохромная анемия, лейкопения, но в костном мозге – тотальный бластоз. Бластные клетки имеют округлое ядро с нежной сетью хроматина и 1–2 нуклеолами, беззернистую узкую цитоплазму. При ШИК-реакции в цитоплазме выявляются глыбки гликогена, сосредоточенные в виде ожерелья вокруг ядра.

Острый промиелоцитарный лейкоз встречается довольно редко; до последнего времени он характеризовался быстротой течения. Ему присущи выраженная интоксикация, кровоточивость и гипофибриногенемия, обусловленные ДВС-синдромом. Лимфатические узлы, печень и селезенка обычно не увеличены. В гемограмме анемия, выраженная тромбоцитопения, в костном мозге большой процент атипических бластов. Бластные клетки различной величины и формы имеют цитоплазму, густо заполненную в одних клетках крупной фиолетово-бурой зернистостью, располагающейся и на ядре, в других – мелкой обильной азурофильной зернистостью; нередки тельца Ауэра. Зернистость содержит кислые сульфатированные мукополисахариды. Ядра этих лейкозных клеток в крови нередко имеют двудольчатую форму, еще чаще их форму бывает трудно различить из-за обилия зернистости в цитоплазме. Непосредственной причиной смерти больного чаще всего бывает кровоизлияние в мозг. Эта форма лейкоза встречается в 10% случаев острых нелимфобластных лейкозов. Клиническая картина характеризуется геморрагическим синдромом на фоне тромбоцитопении до 100 × 10⁹/л. Он обусловлен ДВС, высвобождением гепариноподобных веществ из лейкозных клеток.

Острый монобластный лейкоз встречается относительно редко. Типичное начало этой формы мало отличается от миелобластной, но более выражены интоксикация и повышение температуры тела до фебрильных цифр. Частый симптом – гиперплазия слизистой оболочки десен из-за лейкемических пролифератов в них. В крови вначале может быть относительно сохранен гранулоцитарный росток, наряду с бластными обнаруживается много зрелых, в большей или меньшей степени уродливых моноцитов. Бластные клетки имеют бобовидное структурное ядро с несколькими нуклеолами и серовато-голубую цитоплазму, иногда со скудной азурофильной зернистостью. Цитохимически выявляются положительная реакция на α-нафтилэстеразу, подавляемая фторидом натрия, слабоположительная реакция на пероксидазу и липиды. В сыворотке крови и моче этих больных высок уровень лизоцима.

Острый плазмобластный лейкоз характеризуется появлением в костном мозге и крови плазмобластов и плазмоцитов с чертами клеточного атипизма; кроме того, обнаруживается немало недифференцируемых бластов. Характерные цитохимические признаки этой формы острого лейкоза неизвестны; ее особенностью является обнаружение парапротеина в сыворотке. Нередко выражены экстрамедуллярные лейкемические очаги – увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки, лейкемиды в коже, яичках.

Острый мегакариобластный лейкоз очень редок. Для него характерно присутствие в костном мозге и крови мегакариобластов (клеток с бластным, но гиперхромным ядром, узкой цитоплазмой с нитевидными выростами), а также недифференцированных бластов. Нередко в крови и костном мозге встречаются уродливые мегакариоциты и осколки их ядер. Характерен тромбоцитоз (от 1–l0 тыс. в мкл).

Острый эритромиелоз встречается сравнительно редко. Заболевание характеризуется гиперплазией клеток красного ряда без признаков резкого гемолиза. Клинические симптомы: прогрессирование нормо- или гиперхромной анемии без ретикулоцитоза (обычно до 2%), нерезкая иктеричность из-за распада эритрокариоцитов, нарастающие лейкопения и тромбоцитопения. В костном мозге повышено содержание клеток красного ряда с наличием многоядерных эритробластов и недифференцированных бластных клеток. В начале заболевания картина крови алейкемичная, но по мере развития болезни наступает лейкемизация, в кровь выходят эритрокариоциты и бласты. Тромбоцитопения и лейкопения регистрируются в самом начале заболевания. В отличие от других форм острого лейкоза опухолевые клетки красного ряда нередко дифференцируются до стадии оксифильного нормоцита или до эритроцита. Острый эритромиелоз часто трансформируется в острый миелобластный.

Нейролейкемия является одним из частых осложнений острого лейкоза, реже – хронического миелолейкоза. Нейролейкемия – это лейкемическое поражение (инфильтрация) нервной системы. Особенно часто это осложнение встречается при остром лимфобластном лейкозе детей, реже – при других формах острого лейкоза. Возникновение нейролейкемии обусловлено метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга или в вещество мозга (прогностически это более тяжелый тип опухолевого роста).

Клиника нейролейкемии складывается из менингеального и гипертензионного синдромов. Отмечают стойкую головную боль, повторную рвоту, вялость, раздражительность, отек дисков зрительных нервов, нистагм, косоглазие и другие признаки поражения черепных нервов и менингеальные знаки. В спинномозговой жидкости высокий бластный цитоз. Обнаружение высокого цитоза и бластных клеток в спинномозговой жидкости – более ранний признак нейролейкемии, чем описанная клиническая картина. При внутримозговых метастазах – картина опухоли мозга без цитоза.

Лечение острых лейкозов

При остром лейкозе показана срочная госпитализация. В отдельных случаях при точном диагнозе возможно цитостатическое лечение в амбулаторных условиях.

Применяют патогенетическое лечение для достижения ремиссии с помощью комбинированного введения цитостатиков с целью ликвидации всех явных и предполагаемых лейкемических очагов, при этом возможна выраженная депрессия кроветворения. Ремиссией при остром лейкозе называют состояние, при котором в крови уровень тромбоцитов выше 100–104 в 1 мкл, лейкоцитов – выше 3000 мкл, в костном мозге бластов менее 5%, а лимфоидных клеток менее 30%, нет внекостно-мозговых лейкемических пролифератов. При остром лимфобластном лейкозе детей обязательным критерием полноты ремиссии является нормальный состав спинномозговой жидкости.

У детей, страдающих острым лимфобластным лейкозом, наиболее эффективна комбинация винкристина, назначаемого в дозе 1,4 мг/м² (не более 2 мг) 1 раз в неделю внутривенно, и преднизолона внутрь ежедневно в дозе 40 мг/м². С помощью этой терапии ремиссия достигается примерно у 95% детей за 4–6 недель. Уже в период достижения ремиссии начинают профилактику нейролейкемии: первую спинномозговую пункцию следует делать на следующий день после установления диагноза острого лимфобластного лейкоза и при этом вводить интралюмбально метотрексат (аметоптерин) в дозе 12,5 мг/м². Спинномозговые пункции с введением метотрексата в указанной дозе повторяют каждые 2 недели до получения ремиссии. Сразу по достижении ремиссии проводят специальный профилактический курс, включающий облучение головы с двухлатеральных полей с захватом I и II шейных позвонков, но с защитой глаз, рта, всей области лицевого черепа, и одновременное 5-кратное (за 3 недели облучения) интралюмбальное введение метотрексата в той же дозе (12,5 мг/м²). При диагностировании нейролейкемии во время люмбальной пункции профилактическое облучение головы отменяют, проводят терапию нейролейкемии с помощью интралюмбального введения двух цитостатических препаратов: метотрексата в дозе 10 мг/м² (максимум 10 мг) и цитозара (начальную дозу 5 мг/м² постепенно повышают до 30 мг/м²).

В период ремиссии острого лимфобластного лейкоза у детей проводят непрерывную цитостатическую терапию 3 цитостатиками – 6-меркаптопурином (50 мг/м² в день) ежедневно, циклофосфаном (200 мг/м² 1 раз в неделю), метотрексатом (20 мг/м² 1 раз в неделю); лечение продолжают в течение 3,5–5 лет.

При остром лимфобластном лейкозе у взрослых и детей при неблагоприятных исходных показаниях (поздно начатое и прерванное лечение до поступления на терапию по программе, возраст старше 10–12 лет, исходный уровень лейкоцитов более 20 000 в 1 мкл) на первой неделе ремиссии, получаемой по программе, включающей винкристин, преднизолон и рубомицин, назначают одну из цитостатических комбинаций: СОАР, или CHOP, или POMP. Комбинация СОАР состоит из циклофосфана и цитозара, вводимых с 1-го по 4-й день курса внутривенно по 50 мг/м² 3 раза в день шприцем; винкристина, вводимого в дозе 1,4 мг/м² внутривенно в 1-й день, и преднизолона, даваемого ежедневно с 1 по 4-й день в дозе 100 мг/м². Комбинация CHOP состоит из циклофосфана, вводимого внутривенно в дозе 750 мг/м² в 1-й день курса, адриамицина – 50 мг/м² внутривенно в 1-й день, винкристина – 1,4 мг/м² (максимум 2 мг) в 1-й день внутривенно и преднизолона, даваемого ежедневно с 1-го по 5-й день курса в дозе 100 мг/м² в день. Комбинация POMP рассчитана на пятидневный курс, включающий 6-меркаптопурин (пуринетол) по 300–500 мг/м² в день внутрь с 1-го по 5-й день, винкристин – 1,4 мг/м² внутривенно в 1-й день, метотрекат – по 7,5 мг/м² внутривенно ежедневно с 1-го по 5-й день и преднизолон, назначаемый внутрь ежедневно по 200 мг/м² в день. Один из этих курсов проводят в начале ремиссии для ее закрепления (консолидации). Затем (после выхода из цитопении – при подъеме уровня лейкоцитов до 3000 клеток в 1 мм³) начинают терапию поддержания ремиссии; при остром лимфобластном лейкозе ее проводят непрерывно теми же 3 препаратами (6-меркаптопурин, метотрексат и циклофосфан), что и у детей 2–10 лет, но каждые 1,5 месяца вместо этой терапии, назначаемой внутрь в таблетках или, как циклофосфамид, в порошке, проводят поочередно курс СОАР, CHOP или POMP (на все время терапии поддерживания, т. е. на 5 лет, выбирают какие-либо 2 из этих 3 курсов для данного больного). Независимо от возраста больным с острым лимфобластным лейкозом проводят профилактику нейролейкемии 2 цитостатическими препаратами: метотрексатом (10 мг/м², максимум 10 мг) и цитозаром (в возрастающей дозе от 5 до 30 мг – всего 5 интралюмбальных введений) или облучением головы (в дозе 24 г за 15 сеансов) и метотрексатом, вводимым интралюмбально 5 раз одновременно с облучением в дозе 12,5 мг/м².

При острых нелимфобластных лейкозах основными препаратами, используемыми для достижения ремиссии, являются цитозар и рубомицин (или адриамицин). Они могут быть назначены в комбинации «7 + 3»: цитозар вводят 7 дней непрерывно в суточной дозе 200 мг/м² или 2 раза в день каждые 12 ч по 200 мг/м² в течение 2 ч внутривенно; рубомицин вводят внутривенно шприцем в дозе 45 мг/м² (30 мг/м² – лицам старше 60 лет) в 1, 2 и 3-й дни курса. К цитозару и рубомицину может быть добавлен 6-меркаптопурин, назначаемый каждые 12 ч в дозе 50 мг/м², при этом дозу цитозара уменьшают до 100 мг/м², вводимых каждые 12 ч. Цитозар вводится в течение 8 дней, 6-меркаптопурин – с 3-го по 9-й день. При достижении ремиссии закрепляющий курс – консолидация – может быть таким же, как и приведший к ремиссии.

Для поддержания ремиссии используют или ту же комбинацию цитозара и рубомицина (курс «7 + 3»), назначаемую каждый месяц с интервалом в 2,5 или 3 недели, либо пятидневное введение цитозара подкожно по 100 мг/м² каждые 12 ч в сочетании (в 1-й день курса) с одним из таких цитостатиков, как циклофосфан (750 мг/м²) либо рубомицин (45 мг/м²) или винкристин (1,4 мг/м² в 1-й день) и преднизолон (40 мг/м² с 1-го по 5-й день), либо метотрексат (30 мг/м²). Поддерживающую терапию продолжают в течение 5 лет, как и при остром лимфобластном лейкозе. Всем больным проводят профилактику нейролейкемии.

Первую люмбальную пункцию с введением метотрексата в дозе 12,5 мг/м² (максимум 15 мг) производят при всех формах острого лейкоза во всех возрастных группах в первые дни после установления диагноза острого лейкоза. У взрослых основной курс профилактики нейролейкемии проводят после достижения ремиссии; у детей с острым лимфобластным лейкозом еще в период индукции ремиссии каждые 2 недели повторно вводят метотрексат в дозе 12,5 мг/м² (максимум 15 мг). В случае реакций перед введением назначают преднизолон внутривенно в дозе 120 мг.