Согласно Болонскому конкордату (соглашению) 1516 г., заключенному с папой, французский король утвердил за собой право назначения на высшие церковные должности и распределения церковных бенефициев (епископств и аббатств) по своему усмотрению, оставив римскому престолу только возможность духовной инвеституры. Эти церковные кафедры главным образом доставались членам фамилий, представленным при дворе или занимающим ключевые военные и административные должности, т. е. по преимуществу дворянству севера Франции. Таким образом, король обрел дополнительный рычаг для вознаграждения отличившихся на службе или лояльных подданных.

Церковь же становилась все более вовлеченной в светскую жизнь и теряла духовный авторитет. Когда в Германии началась Реформация — движение за обновление церкви во главе с Лютером, сначала оно было подхвачено французскими гуманистами и клириками.

В 1510–1520-х гг. вокруг Гийома Брисонне, будущего епископа Мо, и Жака Лефевра д'Этапля, филолога и богослова, образовался кружок, развивавший идеи церковной реформы на основе возвращения к букве и духу Евангелия. Эти идеи быстро распространились при дворе, среди мелкого дворянства, чиновничества, торговцев, ремесленников и низшего духовенства, особенно на юге и юго-западе страны — традиционных центрах сепаратизма во Франции. Двор Маргариты Ангулемской, сестры Франциска I, в замужестве королевы Наваррской, располагавшийся в южных городах — По и Нераке, в 1530–1540-х гг. стал настоящим центром протестного движения, получившего название кальвинистского.

Жан Кальвин (1509–1564), протестантский деятель, обосновавшийся в Женеве и ставший духовным лидером Реформации во Франции, развил идеи Лютера в своем «Наставлении в христианской вере» (1541 г.). Отрицая католическую веру и главенство папы, он рассматривал Библию как единственный авторитетный источник для организации общественной и частной жизни. Уже в 1540–1550-е гг. кальвинизм во Франции возобладал над всеми остальными реформационными учениями и стал удобным (идея о божественном предопределении) и даже модным идеологическим течением (к нему примкнули некоторые представители высшей знати и члены королевской семьи, как, например, герцогиня Рене Феррарская, дочь Людовика XII). Республиканская по сути организация кальвинистской церкви, также называемой гугенотской (видимо, от нем. Eidgenossen — сотоварищи), во время Религиозных войн стала основой для создания конфедерации гугенотских городов на юге Франции.

Начиная c 1534 г., когда на дверях королевских покоев Франциск I обнаружил приколотые листовки с оскорблениями в адрес католической мессы, королевская власть начала предпринимать все усиливающиеся репрессивные меры в отношении протестантов, видя в этом движении угрозу для мира и единства королевства. По представлениям того времени, в стране могла существовать только одна вера — та, которую исповедует государь. В 1547 г. создается «Огненная палата» — чрезвычайный суд, имевший право приговаривать протестантов (как еретиков) к сожжению. Сразу по окончании Итальянских войн Генрих II в июне 1559 г. подписал Экуанский эдикт, предписывающий специальным комиссарам активизировать репрессивные меры на всей территории страны. Несмотря на подобные решения, количество пасторов-проповедников кальвинизма, часто прибывающих во Францию прямо из Женевы, постоянно множилось, равно как увеличивалось число адептов новой веры. Страна стояла на грани масштабного религиозного и гражданского противостояния.

На празднике в честь свадеб сестры и дочери короля, закреплявших Като-Камбрезийский мир, Генрих II получил смертельное ранение во время рыцарского турнира (30 июня). Начиная с этого момента можно констатировать начало открытой вооруженной борьбы католиков и гугенотов.

Принято говорить о восьми религиозных войнах (1559–1598), которые чередовались с перемириями, длившимися от года до трех-четырех лет. На первом этапе войны (до 1572 г.) гугеноты, которые всегда были в меньшинстве, были убеждены, что смогут обратить в свою веру всю Францию и установить справедливый миропорядок, для чего необходимо обладать властью над королем и двором. Попытки силой захватить юных королей Франциска II (Амбуазский заговор 1560 г.) и Карла IX («сюрприз в Мо» 1567 г.) оправдывались негативным влиянием, которое оказывало на монархов правящее за них окружение. В первом случае это — герцоги Гиз-Лотарингские, самая влиятельная католическая семья страны, во втором — королева-регентша, итальянка Екатерина Медичи, мать трех последних королей из династии Валуа, пытавшаяся проводить политику примирения сторон и лавирования между враждующими лагерями.

Политическими лидерами оппозиции были принцы крови из семьи Бурбонов — потомков Людовика IX Святого, Антуан и его сын Генрих, короли Наварры, первые наследники короны после Валуа. Они считали себя незаслуженно отстраненными от управления страной, открыто интриговали против короны и меняли вероисповедание в зависимости от обстоятельств. Их владения, расположенные главным образом на юго-западе страны, в том числе суверенные Беарн и Наварра, стали оплотом и во многом материальной базой всего гугенотского движения.

Наиболее значимые сражения католиков и гугенотов 1560-х гг. (при Дре в 1562 г., Жарнаке и Монконтуре в 1568–1569 гг.) закончились не в пользу протестантов. Последние, тем не менее, смогли оставить за собой четыре крепости (в т. ч. Ла-Рошель), ставшие основой гугенотской конфедерации, которая была упразднена только в 1629 г. благодаря кардиналу Ришелье.

Екатерина Медичи воспользовалась гибелью вождей обеих религий (коннетабля Монморанси, герцога Франсуа де Гиза, короля Антуана Наваррского) и продолжала свои попытки играть роль арбитра в противостоянии сторон. С целью закрепления очередного религиозного мира в Сен-Жермене (1570) она решилась устроить свадьбу своей дочери Маргариты де Валуа и Генриха де Бурбона, короля Наваррского, католички и гугенота. К моменту бракосочетания в августе 1572 г. в Париж съехалось большое количество гостей обеих религий, а гугенотская идея подчинить своему влиянию короля Карла IX начала воплощаться в жизнь. Герцоги Гизы — сторонники продолжения религиозной войны (Генрих де Гиз был претендентом на руку принцессы Маргариты) — были удалены от двора. Лидер протестантов — адмирал Колиньи, ставший самой влиятельной фигурой в Королевском совете, склонял короля к конфликту с Испанией.

Устроенное Гизами покушение на адмирала сразу после королевской свадьбы вызвало негативную реакцию у гугенотов, потребовавших от короля наказания виновных. Видимо, боязнь гугенотской мести и одновременно желание избавиться от еретического меньшинства одним ударом, используя эсхатологические настроения основной массы парижан, сподвигли Екатерину Медичи и ее советников убедить короля уничтожить протестантов. Варфоломеевская ночь, 24 августа 1572 г., вошла в историю как кульминация гражданского противостояния во Франции, когда в результате резни погибло свыше 2 тыс. человек в Париже. Позже аналогичные события повторились в других городах страны.

Второй этап войн (до 1584 г.), который постепенно из религиозного вырастал в гражданское противостояние и все более политизировался, связан с правлением Генриха III (1574–1589), последнего короля рода Валуа. Изысканный интеллектуал, одновременно последний ренессансный король Франции, Генрих III всеми силами пытался поставить политическую ситуацию под свой контроль. В ответ на создание гугенотской конфедерации на юге страны, где уже не действовала королевская юрисдикция и главную роль играл Генрих Наваррский, король Франции возглавил Священную лигу (называемую также Лигой), созданную католическим дворянством под эгидой Гизов (1576). Несмотря на отдельные локальные войны, в целом Генриху III удавалось сохранять мир между двумя частями Франции вплоть до 1584 г. После смерти брата короля Франсуа Алансонского обострилась проблема престолонаследия, т. к. у самого Генриха III не было детей.

Заключительный период в истории Религиозных войн начинается «войной трех Генрихов» — Валуа, Бурбона и Гиза — за корону Франции, который характеризовался десакрализацией и потерей авторитета королевской властью, иностранным вмешательством (финансирование Елизаветой Английской протестантов, а Филиппом II Испанским католиков, вторжения немецких наемников), полной дезорганизацией работы государственного аппарата и сепаратизмом отдельных областей. В 1585 г. Генрих де Гиз возобновил деятельность Лиги, превратив ее во враждебную Генриху III военно-политическую организацию. Не без ее влияния король потерял власть в столице во время парижского восстания, т. н. «Дня баррикад» в мае 1588 г., был вынужден бежать и позже вступить в союз с Генрихом Наваррским. Ответным шагом Генриха III стал приказ об убийстве герцога де Гиза в королевском замке Блуа (декабрь 1588 г.), однако сам король через несколько месяцев погиб от руки монаха-убийцы, сторонника Лиги.

Генрих Наваррский, оставшись единственным законным претендентом на трон, формально становился Генрихом IV Французским, однако ему пришлось вплоть до 1598 г. отвоевывать собственную страну. Большая часть Франции не могла принять короля-гугенота и еретика. Успешно сражаясь с войсками Лиги (при Арке и Иври в 1589–1590 гг.), которых поддержали испанские отряды, занявшие Париж, Генрих IV отрекся от протестантизма в 1593 г. В следующем году он был коронован в Шартре, поскольку Реймс был в руках его противников, и немного позже Париж принял его как законного монарха (Генриху IV приписывают слова: «Париж стоит мессы»).

В 1598 г. был издан Нантский эдикт, положивший конец гражданской войне и составленный с учетом равноправия обеих религий на основе принципа веротерпимости. За гугенотами закреплялись отдельные города и крепости. Уставшая от войн Франция была готова к национальному согласию.

Несмотря на внешние и внутренние войны, французская культура XVI в. переживала беспримерный подъем. Писатели и поэты этого времени фактически создали литературный французский язык: Клеман Маро, родоначальник французского сонета, Маргарита Наваррская, автор сборника назидательных новелл «Гептамерон» в подражание «Декамерону» Боккаччо, Франсуа Рабле, создатель знаменитой сатиры «Гаргантюа и Пантагрюэль», Пьер де Ронсар и Жоашен Дю Белле — представители «Плеяды», группы поэтов, возвеличивавших национальную литературу. Философ и морализатор Мишель де Монтень, автор «Опытов», а также Жан Боден, автор теории о государственном суверенитете, сыграли огромную роль в формировании европейской гуманистической культуры.

Появление придворной школы живописи (во главе с семьей Клуэ), нового архитектурного стиля, сочетающего античность и современность (королевские замки в Блуа, Фонтенбло, Шамборе, Луврский дворец), развитие естествознания, картографии и медицины (хирург Амбруаз Паре) также знаменовали расцвет ренессансной культуры.