Едва библейское повествование успевает начаться, а мы уже сталкиваемся с братьями, которые выбрали разные профессии: «И был Авель пастырь овец, а Каин был земледелец. <…> И призрел Господь на Авеля и на дар его, а на Каина и на дар его не призрел» (Быт. 4:2–5). Конец всем известен. Спустя всего одно поколение после сотворения мира братьев по-разному вознаграждают за их труд, и жгучая обида на такое неравенство приводит к первому убийству в истории человечества.
Жизнь Каина и Авеля сложилась совсем по-разному: один возделывал землю, другой пас стада. Один совершил насилие, другой пал его жертвой. Но почему? Как я объяснила в предыдущей главе, если бы мы хотели проверить средовые причины выбора профессии или склонности к агрессии, можно было бы провести эксперимент. Скажем, случайно выбранной группе семей предоставили доступ к хорошему детскому саду, а группа сравнения должна была решать этот вопрос самостоятельно. Выберут ли повзрослевшие дети из первой группы другую профессию на рынке труда? Будет ли среди них меньше тех, кто совершил преступления с применением насилия? Даже правильно организованное исследование не прояснит механизм связи между дошкольным образованием и агрессией и не покажет, насколько эффект повторяется в разных социально-политических и исторических контекстах, но тем не менее мы сможем уверенно сказать, снижает ли качественный детский сад уровень насилия в среднем.
А если взять не средовые причины, а генетические? Конечно, было бы неэтично в рамках эксперимента произвольным образом выбрать группу детей и отредактировать их геном in utero, чтобы проверить причинное воздействие генетических изменений на жизненные результаты. Пока это невозможно и с технической точки зрения тоже. К счастью для науки, в таких опытах нет нужды, потому что природа уже сделала все за нас.
Как вы помните, у человека имеется два экземпляра всех генов, но ребенку достанется лишь один из них. При зачатии выбор между двумя генами родителей, которые он унаследует, происходит случайным образом, поэтому генетика работает здесь ровно как описанное выше исследование. Румынские дети, попавшие в патронатные семьи, отличались от детей, оставшихся в детдоме, благодаря удаче: их имя достали из шляпы. С удачей связаны и отличия между братьями и сестрами, если одни унаследовали некий генетический вариант, а другие его не унаследовали, просто рандомизацию здесь вместо ученых проводит сама природа.
Поскольку выбор генов, наследуемых ребенком из данного набора родительских генотипов, происходит случайным образом, сравнение между генетически отличающимися сиблингами помогает сделать причинные выводы о среднем влиянии генов на жизненные результаты. Если всем членам группы достался вариант X, а всем их сиблингам — вариант не-X, межгрупповое сравнение уровня образования в этих группах позволит оценить среднее причинное воздействие варианта X на образовательные достижения. Логика здесь ровно та же, что и в любом рандомизированном контролируемом испытании лекарственных средств или в экспериментальном исследовании средового вмешательства.
Иначе говоря, если генетически разные сиблинги отличаются также в отношении здоровья, благополучия или образования, это можно считать доказательством того, что гены вызвали данные социальные неравенства. Благодаря природной лотерее у нас есть возможность проверить влияние генетики на умение работать с абстрактной информацией, организованность, импульсивность, образованность, доходы, ощущение счастья и удовлетворенности жизнью. (При всем этом нельзя забывать об особенностях «тонкой» причинности из предыдущей главы: я не утверждаю, что любая конкретная последовательность ДНК является необходимой или достаточной причиной жизненных результатов, что ДНК определяет что-либо конкретное в вашей жизни, что генетические причины действуют одинаково во всех социально-исторических контекстах, что можно задним числом назвать гены главной причиной в вашей жизни и что я знаю механизм действия какого-либо фрагмента ДНК.)
В этой главе я опишу исследование, где путем сравнения сиблингов и других биологических родственников было установлено, вызывает ли генетическая лотерея различия в результатах жизни.
Мой брат Майк на три года младше меня. Мы, вне всякого сомнения, брат и сестра: у нас каштановые волосы; когда нас кто-то раздражает, мы оба закрываем наши зеленые глаза на несколько секунд — наша мачеха называет это медленным морганием и считает фамильным признаком. Иногда он присылает мне свой код на языке R, и я чувствую, что меня любят.
Несмотря на все эти сходства, наша жизнь сложилась совсем по-разному. Я училась на шесть лет дольше, никогда не была безработной и больше зарабатываю, родила двоих детей. С другой стороны, брат не разводился, живет рядом с родней и друзьями детства, не страдает от невроза и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) — бича моей повседневности — и до сих пор может без одышки бегать по футбольному полю.
Можно поинтересоваться, в какой степени случайные генетические различия подталкивали нас к разным результатам по каждому из параметров, но давайте начнем с чего-нибудь попроще. Возьмем рост. Майк ниже среднего мужчины-американца, в нем метр семьдесят пять. Я выше средней американки, во мне метр семьдесят. Дело в разных унаследованных генах? Ответ может показаться очевидным, но будет полезно проследить научный подход к проблеме.
Многие ученые сразу скажут, что задавать такой вопрос вообще некорректно. Как я говорила в предыдущей главе, на рост и подобные результаты (не говоря уже о более сложных социальных аспектах вроде образования) влияет много генов сразу, и они связаны с фенотипом вероятностно. Мы, как правило, наблюдаем вероятности, изучая частоту определенных результатов в группах людей, живущих в определенном месте и в определенное время, и обычно ничего не можем сказать о том, повлияли ли гены каким-то образом на жизнь отдельного человека. В крайне необычных случаях — как, например, у Шона Брэдли, невероятно высокого баскетболиста из главы 2, — такие выводы бывают уместны, но в целом дизайн исследований о связи генов со сложными человеческими фенотипами позволяет проверить только генетическое влияние на средние различия в росте, а не влияние на то, что один конкретный человек оказался выше другого.
Поэтому давайте немного скорректируем вопрос. Вызывают ли гены различия в человеческом росте в среднем?
Чтобы это проверить, можно изучить так называемую идентичность по происхождению. Когда в организме моей матери формировалась яйцеклетка, из которой потом появилась я, отцовские и материнские хромосомы обменялись кусочками генетического материала. Благодаря этому процессу хромосомы, которые я унаследовала от мамы, получили совершенно уникальную последовательность ДНК, состоящую из перемежающихся сегментов, восходящих к бабушке или дедушке по матери. Тот же самое происходило и при возникновении яйцеклетки, которая стала моим братом. И все это надо удвоить, ведь те же процессы происходили в организме нашего папы.
Таким образом, в любой точке хромосом, которые мы унаследовали от матери, с вероятностью 50/50 встретится одинаковый фрагмент ДНК. Если это так, мы в этом фрагменте будем идентичны по происхождению (identical-by-descent, IBD). Поскольку у нас двое родителей и, следовательно, два экземпляра каждой хромосомы, мы могли бы оказаться, по сути, клонами в любом отдельно взятом сегменте ДНК, то есть быть идентичными по происхождению и в сегменте от отца, и в сегменте от матери. С другой стороны, мы можем быть и совершенно не связанными друг с другом, не иметь идентичности по происхождению. Третий вариант — совпадение в сегменте от одного из родителей, но не от другого.
Ради этой книги Майк согласился пройти генотипирование на 23andMe (и, как положено младшему брату, тут же потребовал скинуть ему обратно двести баксов). У этого сайта есть полезная функция: он автоматически формирует инфографику, показывающую, какие сегменты ДНК у нас общие, а какие нет (рис. 6.1). Например, по хромосоме 11 мы почти близнецы, а по хромосоме 13 — едва родственники.
Рис. 6.1. Идентичность по происхождению для сегментов 23 хромосом у пары сиблингов с общими родителями. Изображение взято с профиля автора на сайте 23andMe: у нее с братом 3321 сантиморган (cM) общей ДНК, что составляет 44,6% ее генома
В среднем у нас должно быть 50% общих сегментов ДНК. Но это в среднем. Если тысячу раз подбросить монетку, она должна приземлиться орлом те же 50% — пятьсот раз, — но в реальности орел может выпасть и пятьсот один раз, и даже пятьсот сорок пять, что было бы более необычно. Как и подбрасывание монетки, размножение — процесс стохастический. Ожидается, что у пары сиблингов будет 50% общих сегментов ДНК, но в реальности бывает и чуть больше, и чуть меньше. У меня с Майкой их оказалось немного меньше среднего — 44,6%.
В 2006 году специалист по статистической генетике Петер Висхер вместе с коллегами провел исследование, основанное на случайной дисперсии идентичности по происхождению между близнецами: иногда она бывает ниже 50%, а иногда выше[170]. Ученые делили геном каждой пары сиблингов на единицы, называемые сантиморганами (сокращенно cM), и вычисляли фактическое число совпадающих сегментов такого размера. (У нас с Майкой их оказалось 3321.) В среднем по выборке выходило 49,8% общих сегментов ДНК, что примечательно похоже на теоретические 50%. В то же время любая отдельная пара могла иметь больше или меньше общего: спектр идентичности по происхождению составил от 37 до 62%.
Затем ученые выяснили, насколько сиблинги с более разными генотипами не похожи друг на друга по росту. Как я говорила в предыдущей главе, вопрос о том, вызывают ли гены различие по данному параметру, в сущности, является вопросом о причине. Наверное, неудивительно, что ответ оказался утвердительным.
Конечно, сиблинги бывают разного роста не только из-за генетики (мой брат, например, почти весь 1989 год не хотел есть ничего, кроме печенья Rice Krispies, и от этого, конечно, рос медленнее). Сиблинги, унаследовавшие разные гены, могут отличаться ростом, но не исключено, что данные различия составляют каплю в ведре других факторов, от которых зависит этот показатель. Относительное воздействие генов, таким образом, можно выразить в виде дроби: в числителе будет разница в росте между сиблингами, унаследовавшими разные гены, а в знаменателе — разница в росте между людьми в целом. У этого соотношения есть название, которое вы могли слышать: наследуемость. В упомянутом исследовании роста ученые пришли к выводу, что она составляет около 80%. Иначе говоря, около 80% общей дисперсии роста возникло из-за наследования разных генов.
Здесь будет неплохо резюмировать аргумент, который я строила последние две главы, потому что мы «медленно нагревали воду с лягушкой» и постепенно перешли от непротиворечивых предпосылок к очень спорной. В предыдущей главе я сказала безобидную вещь: сравнение средних результатов в двух группах, случайно распределенных по параметру X и не-X, показывает среднее причинное воздействие X. Затем я отметила, что сиблинги случайным образом получают генетические варианты, которые зависят от генов родителей. Тем самым сравнение генетически разных сиблингов позволяет проверить причинность данного варианта — это самый верный и естественный природный эксперимент. Данный тест причинности можно описать с точки зрения контрафактуальной зависимости: если бы генотип человека был другим, были бы другими и его жизненные результаты?
В этой главе я начала объяснять, как ученые проводили такой причинный тест на практике. Исследование Висхера, посвященное росту, опиралось на различия между сиблингами: если их генотип отличается больше, будет ли больше отличие в росте? Результаты такого теста, в свою очередь, можно выразить статистическим параметром, который звучит знакомо, даже если вы ничего о нем не слышали: это коэффициент наследуемости.
Здесь мы подходим к выводу, который наверняка вызовет несогласие некоторых читателей: оценки наследуемости, которые количественно выражают связь между различиями в жизненных результатах и различиями в генотипе, позволяют проверить, оказывают ли гены причинное воздействие на результаты жизни.
Наверное, никакое другое понятие в генетике не вызывало такого недопонимания. Проблема в том, что термин «наследуемость» — heritability — звучит, к сожалению, как обычное английское слово, которое зародилось за тысячелетия до того, как люди узнали о существовании ДНК. По-латыни heres — это наследник, лицо (мужского пола), которому переходят законные права на собственность и социальное положение после смерти наследующего. При наследственной (hereditary) аристократии из поколения в поколение передаются богатство, ранги, титулы, власть и привилегии. Наследство (inheritance) — это активы, которые ребенок получает от родителя. Когда мы слышим слово «наследуемость», почти невозможно выбросить из головы несколько тысяч лет культурного «багажа знаний» о принципах наследования, о прилежном воспроизведении социальной иерархии, о неразрывной передаче чего-то от родителя к ребенку.
Но, как было упомянуто в главе 2, люди «не сохраняют породу». Ошибочно полагать, что наследуемые черты — это те, которые нетронутыми передались от родителя к ребенку, так как это представление игнорирует тот факт, что половина генетической изменчивости существует внутри семьи. У меня два экземпляра каждого гена, и это внутреннее генетическое разнообразие проявилось в генетических различиях между моими детьми.
Вернемся к примеру с наследованием роста; 80-процентная наследуемость данного признака означает, что большинство различий внутри изучаемой популяции (это важная мысль, и я вернусь к ней в конце главы) вызваны генетическими различиями между людьми. Но эти генетические особенности существуют как внутри семей, так и в разных семьях. Если средний рост взрослых мужчин в популяции составляет метр семьдесят восемь со стандартным отклонением в 7,6 сантиметра, можно ожидать, что распределение выглядит так, как в верхней части рисунка 6.2. Сравните его с нижней половиной, где показано распределение, ожидаемое для всех возможных мужских потомков отца, который слегка выше среднего ростом (метр восемьдесят). Спектр потенциальных результатов несколько уже: дети чуть более высоких родителей реже бывают очень низкого роста, хотя такой вариант, безусловно, существует.
Рис. 6.2. Ожидаемое распределение роста в общей популяции (сверху) и среди возможных потомков одних родителей (снизу). Первое основано на среднем росте 177,8 см со стандартным отклонением в 7,6 см, второе — на наследуемости 0,8. Пример и вычисления взяты из статьи Peter M. Visscher, William G. Hill, and Naomi R. Wray, “Heritability in the Genomics Era — Concepts and Misconceptions”, Nature Reviews Genetics 9, no. 4 (апрель 2008 г.): 255–266, https://doi.org/10.1038/nrg2322
Наблюдаемая высокая наследуемость, таким образом, не означает, что различия между людьми идеально передаются из поколения в поколение: у высоких людей иногда рождаются невысокие дети. Более того, высокая наследуемость подразумевает, что дети одних родителей будут иметь разные жизненные исходы. Смысл наследуемости в том, проявляются ли фенотипические различия у генетически разных людей, а сиблинги — генетически разные.
Мы поговорили о том, как благодаря отличиям между сиблингами, идентичными по происхождению, можно оценить наследуемость роста. Этот подход основан на измерении ДНК, но сама концепция наследуемости предшествовала появлению этой технологии. Весь прошлый век и даже сейчас самым популярным методом оценки наследуемости является сравнение однояйцевых близнецов с разнояйцевыми.
Журналисты любят рассказывать о двойняшках и тройняшках, которые после рождения были разлучены и выросли в разных семьях[171]. Был даже документальный фильм Three Identical Strangers («Три одинаковых незнакомца») о таких братьях[172]. Тем не менее огромное большинство близнецовых исследований проводят на близнецах, которые воспитывались в одном доме своими биологическими родителями (или родителем), и ниже я буду говорить именно о таких случаях, если раздельное воспитание не отмечено особо. Фундаментальная логика близнецовых исследований этого типа, вероятно, знакома вам. Посмотрите на однояйцевых близнецов Уизли из «Гарри Поттера» или на Кэмерона и Тайлера Уинклвоссов (они называют себя Winklevii), которые обвинили Марка Цукерберга в краже идеи Facebook♦[173]. Их жизнь началась с единой зиготы, но клеточное деление на ранних стадиях развития пошло чуть иначе, и из одной зиготы сформировались две. С точки зрения генетики идентичные — монозиготные — близнецы не совпадают на 100%, потому что бывает всякое: очень скоро после разделения гены начинают мутировать, поэтому отличаются в этом отношении не только близнецы, но и разные части тела одного человека. Кроме того, есть отличия в экспрессии, то есть имеющиеся гены в разных частях их организма могут «включаться» и «выключаться».
Но даже с учетом этих процессов однояйцевые близнецы привлекали внимание, захватывали, пугали на протяжении всей истории. Это один из самых интригующих экспериментов природы: посмотреть на людей, которые начали жизнь ровно в той же точке и, по сути, первые несколько мимолетных часов являлись одинаковыми.
Отправная точка в жизни разнояйцевых близнецов выглядит несколько прозаичнее. Точно так же, как обычные братья и сестры, они образуются из собственного, уникального сочетания сперматозоида и яйцеклетки. Единственное отличие заключается в том, что яйцеклетки выделились во время одного менструального цикла и женщина забеременела сразу двумя детьми.
И однояйцевые, и разнояйцевые близнецы, если их не разлучили при рождении и не воспитали в разных домах, имеют одинаковое исходное социальное положение, особенно если определять его по большинству принятых в науках об обществе ключевых параметров, например почтовому индексу (то есть району проживания), семейному доходу и школьному округу. Следует ожидать поэтому, что они вырастут похожими друг на друга. Главный вопрос в близнецовых исследованиях — насколько больше однояйцевые близнецы похожи друг на друга, чем разнояйцевые?
Все пары близнецов, выросших под одной крышей, сталкивались с теми же родительскими особенностями, теми же условиями района проживания и школы. Однако у однояйцевых близнецов сходств больше — (почти) весь их генетический код одинаков, — а у разнояйцевых, соответственно, меньше, ведь они не так похожи друг на друга генетически. Ключевой вопрос для проверки причинного воздействия генов на жизненные результаты точно такой же, как в описанном в начале этой главы исследовании роста сиблингов: являются ли менее похожие генетически люди (в данном случае разнояйцевые близнецы по сравнению с однояйцевыми) одновременно более разными в фенотипическом плане? Чем больше отличий между разнояйцевыми близнецами по сравнению с однояйцевыми по какой-то конкретной черте вроде роста, тем выше наследуемость этой черты.
В 2015 году в журнале Nature Genetics вышла статья, подытожившая пятьдесят лет близнецовых исследований — более 2000 научных работ, охвативших свыше 17 000 черт и 2 млн пар близнецов[174]. Из этой статьи я взяла данные о семи областях жизни и нанесла их на график, показанный на рисунке 6.3.
Рис. 6.3. Корреляции между парами однояйцевых и разнояйцевых близнецов по семи областям неравенства. Авторский анализ данных, приведенных в статье Tinea J. C. Polderman et al., “Meta-Analysis of the Heritability of Human Traits Based on Fifty Years of Twin Studies”, Nature Genetics 47, no. 7 (июль 2015): 702–709, https://doi.org/10.1038/ng.3285
Первые две области касаются психологии человека: это черты личности и когнитивные способности. Они важны тем, что сильнее всего коррелируют с третьим исходом — достигнутым уровнем образования[175]. Образование, в свою очередь, является сильным определяющим фактором для успеха человека в четвертой области — на рынке труда. Безработные и мало зарабатывающие люди испытывают сложности в пятой области: у них появляются социальные риски для здоровья, например проживание в бедных районах с повышенной загрязненностью и уровнем насилия. Наконец, последние две сферы — это риски психических заболеваний (например, депрессии и алкоголизма) и межличностные отношения (например, женат человек или разведен, жалуется ли он на одиночество, видится ли с друзьями и так далее).
По размеру точек, данных на рисунке 6.3, понятно, что была проведена масса близнецовых исследований — более миллиона участников — для получения данных о психических нарушениях. Промежутки между кругами и треугольниками в каждой из областей показывают, что разнояйцевые близнецы отличаются между собой больше, чем однояйцевые, и чем дальше отстоят друг от друга корреляции близнецов разной зиготности, тем выше наследуемость.
Этот график демонстрирует, что все семь областей неравенства — когнитивные способности, черты личности, образование, работа, социальные риски для здоровья, психические нарушения и межличностные отношения — хорошо наследуются, и от четверти до половины общей изменчивости связано с различиями в унаследованной последовательности ДНК. Полвека исследований и более миллиона близнецов позволяют с уверенностью сказать: если люди наследуют разные гены, их жизнь складывается по-разному.
Я пишу эти строки и уже слышу хор знакомых возражений: «Оценки наследуемости специфичны для популяции». Даже если указанные области неравенства наследуются в конкретных изученных группах, это не закон природы, действующий всегда, повсюду и для всех. Для близнецовых исследований, как и полногеномных, характерна четкая европоцентричная предвзятость: ученые занимаются взрослыми белыми жителями Миннесоты, Колорадо, Техаса, Висконсина, Виргинии, Нидерландов, Норвегии, Дании, Финляндии, Швеции, Великобритании и Австралии в XX веке и начале XXI века. Если посмотреть на людей, живущих в других местах и обществах, или заглянуть в другое время, например в будущее, наследуемость жизненных результатов может оказаться иной. Всего один пример: я, женщина, не имела бы права ходить в колледж и тем более получить ученую степень, если бы родилась в 1782 году, а не в 1982-м. С изменением средовых возможностей для получения образования изменилась и важность генов, которые мне довелось унаследовать. В следующих главах я рассмотрю множество подобных эмпирических примеров и покажу зависимость наследуемости от социального и исторического контекста.
Тот факт, что наследуемость может отличаться — и отличается — в зависимости от популяции, стал одной из важных тем для критиков психогенетики. Они заявляли, что и саму эту концепцию, и полученные измерения следует полностью отвергнуть. «Я предлагаю прекратить бесконечный поиск более совершенных методов оценки бесполезных параметров», — писал в 1974 году биолог Ричард Левонтин[176]. Психолог Ричард Лернер в 2004 году переживал: «Почему нам приходится постоянно вновь хоронить психогенетику?»[177] Экономист Чарльз Мански задался этим вопросом в 2011 году: «Почему исследования наследуемости никак не хотят исчезнуть? <…> Не знаю почему, но работа идет»[178].
Однако в других случаях мы не пренебрегаем популяционной статистикой, касающейся неравенства, из-за ее специфичности для конкретного времени и места. Например, неравенство доходов измеряют с помощью индекса Джини: в стране, где все зарабатывают совершенно одинаково, он был бы равен нулю, а в стране, где один человек зарабатывает все, а другие не имеют ничего, — единице. Точно так же как у признака нет единой наследуемости, у страны не бывает единого индекса Джини: он со временем меняется вслед за экономическими и политическими преобразованиями. При этом, если кто-то с помощью индекса Джини показывает неравенство в конкретном сообществе в данный момент истории, мы не спешим отвергать эту информацию и считать ее «всего лишь» популяционно-специфичной.
Да, наследуемость признаков и ассоциации полигенных индексов исторически и географически специфичны, как и индекс Джини, но они от этого не становятся менее интересными и ценными[179]. Это по-прежнему важный показатель того, насколько неравенство жизненных результатов в данной популяции вызвано генетической лотереей. Несмотря на призывы отказаться от концепции наследуемости, я полагаю, что исследования в этой области продолжатся. На то есть веская причина. Они позволяют ответить на вопрос о важных для нас различиях в современном обществе — в образовании, доходах, здоровье и благополучии. Что вызывает их? Случайное ли распределение генов, над которым человек не властен?[180]
Допущения, лежащие в основе близнецовых исследований, начали особенно пристально проверять после выхода книги The Bell Curve Херрнстейна и Мюррея. Но это вполне оправданно и независимо от политической мотивации: допущений действительно много, и далеко не все поражают воображение своей близостью к реальности. Скажем, допущение о равной среде предполагает, что к каждому из однояйцевых близнецов (в отличие от разнояйцевых) не относятся тем же образом, что и к другому близнецу, только из-за сходства между ними. Если вы когда-нибудь видели близняшек в совершенно одинаковых нарядах вплоть до носков и бантиков, это предположение, наверное, покажется вам некоторой натяжкой[181]. Если говорить в целом, гены и среда сложным образом коррелируют между собой, это нелегко измерить и статистически учесть, и поэтому появляется стойкое подозрение, что близнецовые исследования могут приписывать генам вещи, которые на самом деле следовало бы отнести на счет среды.
Результаты ранних полногеномных исследований лишь укрепили подозрения в какой-то фундаментальной ошибке изучения близнецов. В главе 3 я говорила, что «хиты» полногеномных исследований уровня образования, включавшие более миллиона человек, объясняли в лучшем случае несколько недель дополнительного обучения и долю процента дисперсии по этому параметру[182]. Если собрать воедино все выявленные в полногеномных исследованиях гены и вычислить полигенный индекс, можно будет объяснить где-то 13% дисперсии. Это много по сравнению с размером эффекта других переменных, которыми занимаются науки об обществе (например, для дохода семьи он составляет 11%)[183], но все равно очень далеко от 40% — на таком уровне влияние генов на образовательные достижения оценивают в близнецовых исследованиях[184].
Разрыв между объясняемой генами дисперсией по данным полногеномных исследований и по оценкам наследуемости на основе близнецовых исследований называют проблемой «потерянной наследуемости» (рис. 6.4).
Рис. 6.4. Дело о пропавшей наследуемости. Изображения взяты с разрешения Springer Nature из статьи Brendan Maher, Personal Genomes: The Case of the Missing Heritability, Nature 456, no. 7218 (1 ноября 2008 г.): 18–21, https://doi.org/10.1038/456018a
Но прежде чем с ходу отвергать выводы близнецовых исследований на основании «потерянной наследуемости», давайте вспомним как минимум о двух причинах, из-за которых полногеномные исследования и вычисления полигенных индексов могут приводить к недооценке воздействия генов[185]. Во-первых, этими методами измеряют не все генетические варианты, особенно редкие, а их эффект может быть велик. Во-вторых, даже миллиона участников полногеномного исследования может быть мало, чтобы уловить очень слабое, хотя и ненулевое воздействие отдельных генов.
Если оценка наследуемости по близнецовым исследованиям может оказаться завышенной, а оценка генетического воздействия по полногеномным исследованиям — заниженной, как же изучать воздействие унаследованной вариации ДНК на жизненные результаты вроде образования? Специалист по статистической генетике Алекс Янг полагает, что «коренное решение проблемы “потерянной наследуемости” должно включать выявление всех причинных генетических вариантов и измерение объясняемой ими доли дисперсии признака»[186].
Мы пока явно не в состоянии сделать это для каких-либо человеческих фенотипов, не говоря уже о таких сложных вещах, как образование, но способ получения «оптимальной» оценки наследуемости (ни большой, ни маленькой — по «принципу Златовласки»[187]) все же существует, и я уже рассказывала вам о нем в начале главы. Это метод сиблинговой регрессии, основанный на случайной дисперсии степени идентичности по происхождению у пар братьев и сестер. Его можно распространить на других биологических родственников, и в таком случае говорят о регрессии неравновесности родства (relatedness disequilibrium regression, RDR)[188].
На рисунке 6.5 я показала на графике оценки наследуемости четырех результатов, полученные методом сиблинговой регрессии, RDR, а также с помощью близнецовых исследований: 1) роста, 2) ИМТ, 3) возраста первых родов, 4) достигнутого уровня образования. В последнем случае есть некоторая неуверенность, действительно ли гены отвечают за 40% дисперсии или скорее что-то около 17%, но вспомните, что семейный доход объясняет всего 11% дисперсии в уровне образования белых американцев[189]. Это сравнение показывает, что, даже если отбросить спорные допущения близнецовых исследований, наследуемость образовательных достижений все равно останется ненулевой. Гены вызывают различия в образовании, и их воздействие как минимум столь же важно для объяснения дисперсии, как семейные доходы.
Рис. 6.5. Оценка наследуемости четырех фенотипов разными методами. Образование — достигнутый уровень образования (годы официального обучения). Возраст первых родов — возраст женщины на момент рождения первого ребенка. ИМТ — индекс массы тела. Рост — рост во взрослом возрасте. Близнецовый метод измеряет наследуемость путем сравнения сходства между воспитанными вместе монозиготными близнецами и между воспитанными вместе дизиготными близнецами. Сиблинговая регрессия измеряет наследуемость на основе случайной дисперсии общей идентичности по происхождению в парах сиблингов. Регрессия неравновесности родства (RDR) — расширение сиблинговой регрессии на пары участников, родственные благодаря родству родителей. На графике показано стандартное отклонение. Большинство оценок наследуемости взяты из статьи Alexander I. Young et al., Relatedness Disequilibrium Regression Estimates Heritability without Environmental Bias, Nature Genetics 50, no. 9 (сентябрь 2018 г.): 1304–1310, https://doi.org/10.1038/s41588-018-0178-9. Близнецовые оценки наследуемости уровня образования взяты из статьи Amelia R. Branigan, Kenneth J. McCallum, and Jeremy Freese, Variation in the Heritability of Educational Attainment: An International Meta-Analysis, Social Forces 92, no. 1 (2013): 109–140. Близнецовые оценки наследуемости возраста первых родов взяты из статьи Felix C. Tropf et al., Genetic Influence on Age at First Birth of Female Twins Born in the UK, 1919–1968, Population Studies 69, no. 2 (4 мая 2015 г.): 129–145, https://doi.org/10.1080/00324728.2015.1056823
Изучение наследуемости с привлечением близнецов и сиблингов позволяет кое-что узнать об общем влиянии генома на жизненные результаты, но эти методы не скажут вам, от каких именно генетических вариантов зависит эффект. С другой стороны, полногеномные исследования нацелены на выявление конкретных генетических вариантов, но, как правило, сравнивают представителей разных семей и всегда могут «поймать» средовые эффекты, которые по совпадению коррелируют с генетическими различиями. Чтобы объединить оба подхода, можно на основе результатов полногеномных исследований вычислить полигенный индекс, а потом проверить его на внутрисемейной выборке. Если смотреть на генетическую лотерею в одном поколении, генетические различия между близкими родственниками случайны и не переплетены с характерными для разных семей различиями в происхождении, географии, культуре. Мы можем, таким образом, воспользоваться природным экспериментом и проверить, вызывают ли конкретные гены, выловленные с помощью полигенных индексов, различия в жизненных результатах.
Для изучения эффектов генетической лотереи ученые используют три вида внутрисемейных исследований: 1) сравнение сиблингов, 2) сравнение усыновленных и неусыновленных детей, 3) исследования троек «родители — потомок».
Сиблинговые исследования, наверное, самые прямолинейные по своей организации и призваны ответить на вопрос, отличаются ли сиблинги с разным полигенным индексом по своим жизненным результатам. Например, более 2000 разнояйцевых близнецов в Великобритании отслеживали с двенадцатилетнего возраста до момента, когда им исполнялся двадцать один год[190]. У них измеряли рост, индекс массы тела, самооценку состояния здоровья, симптомы СДВГ, психотические переживания, нервозность, баллы на тестах умственных способностей и баллы на стандартном экзамене GCSE (General Certificate of Secondary Education, аналог американского SAT), который сдают в шестнадцатилетнем возрасте. Ученые проверяли, насколько больше отличий по этим параметрам наблюдается у сиблингов, меньше похожих по своему полигенному индексу.
Отличий у непохожих генетически близнецов действительно было больше: фактический рост различался на девять сантиметров, ИМТ — три пункта, что для женщины ростом метр семьдесят эквивалентно прибавке в девять килограммов. Результаты GCSE отличались на 0,5 стандартного отклонения.
В этом британском исследовании близнецов отслеживали до двадцать первого дня рождения, и, безусловно, в таком возрасте еще вся жизнь впереди. Как она сложится, когда они станут «настоящими» взрослыми, когда обзаведутся супругами и ипотекой?
Этой проблемой занялись специалист по социогеномике из Колумбийского университета Дэн Бельский и его коллеги[191]. Об их исследовании я коротко упомянула в главе 2. Используя полигенный индекс, вычисленный на основе полногеномного исследования уровня образования, они выяснили, что люди, имеющие более высокие полигенные индексы по сравнению со своими братьями и сестрами, учились дольше, получали более престижную профессию и к концу карьеры оказывались богаче. Поскольку эти межсиблинговые различия в генетических вариантах — результат совершенно случайной менделевской лотереи, это исследование дало нам весьма впечатляющее доказательство того, что образование и богатство зависят от генетики. (Конечно, мы по-прежнему не знаем, как действуют эти генетические факторы, но знаем, что они существуют. Это часто бывает с причинными выводами рандомизированных контролируемых исследований в науках об обществе, и к этой теме мы обратимся в следующей главе.)
Образцом изучения генетической лотереи с привлечением усыновленных детей является изобретательное исследование данных из UK Biobank[192]. Очевидно, что в данном случае ребенка воспитывают не биологические родители, а значит, его генетика не связана со сложной сетью происхождения, географии, социального положения и культуры, которая коррелирует с родительскими генами. В исследовании, проведенном Чизменом и коллегами в Великобритании, участвовало свыше 6000 человек. Оно показало, что полигенный индекс у приемных детей ассоциирован с образовательными достижениями, но эта связь слабее, чем у родных детей. Мы получили, таким образом, доказательство «прямого» воздействия собственных генов человека на достигнутый уровень образования, а также подняли вопрос о причинах, сильнее связывающих полигенный индекс с результатами у тех, кого воспитывали биологические родители (мы вернемся к нему в главе 9).
Последний вид внутрисемейных исследований заключается в измерении ДНК в трио «биологические родители — их ребенок». Геном каждого из родителей можно разделить на две части: гены, которые перешли ребенку, и все остальное. Наследование происходит случайным образом, тут действует генетическая лотерея. Разница в силе связи переданных и непереданных генов с жизненными результатами ребенка, следовательно, позволяет проверить их причинное воздействие. При этом как переданные, так и непереданные гены родителя коррелируют с различными аспектами происхождения, среды, географии и культуры.
Самое заметное исследование этим методом провели в Исландии[193]. Ученые там генотипировали более 20 000 человек и их родителей и получили данные, согласующиеся с результатами изучения как сиблингов, так и приемных детей: ассоциация между полигенным индексом и уровнем образования при внутрисемейном сравнении становится слабее, но, безусловно, сохраняется. Итак, все три метода подводят нас к одному выводу: исход генетической лотереи оказывает причинное воздействие на продолжительность обучения.
Если посмотреть еще шире и подытожить полвека близнецовых исследований и несколько лет исследований с помощью измерений ДНК, станет очевидно, что генетические различия между людьми вызывают социальные неравенства — причем не только в уровне образования, но и в области физического здоровья (например, ИМТ), в сфере психики (например, СДВГ и другие расстройства) и фертильности (например, возраст первых родов).
В 1962 году эволюционный биолог Ф. Г. Добржанский[194] писал: «Люди имеют разные способности, силу, здоровье, характер и другие качества, важные с точки зрения общества. Существуют веские, хотя и не абсолютно убедительные, доказательства, что вариативность всех этих черт отчасти обусловлена генетикой. Заметьте: обусловлена, а не закреплена и не предопределена». Ученый был прав, и данные, накопившиеся спустя десятилетия после того, как он написал эти строки, лишь подкрепили убедительность наших выводов.
Подтвердить, что гены — одна из причин социального неравенства, наверное, проще всего с научной точки зрения. Этот факт еще полсотни лет назад был очевиден Добржанскому и не только, хотя, к сожалению, на его оспаривание все еще уходит очень много энергии. Гораздо сложнее ответить на вопрос, которому мы посвятим следующую главу. Почему гены являются причиной?