В последнее время, если я забываю о назначенной встрече, не могу найти перчатки, зонт или шляпу, то на мгновение впадаю в панику. Незадолго до написания этих строк мне исполнилось 70 лет, и подобные случаи я сразу воспринимаю как признаки неизбежного и прогрессирующего угасания. Однако я ободряюсь, вспоминая, как в двадцать с небольшим однажды пригласил друга на обед, забыл об этом и даже не был дома, когда тот пришел, или как парой лет позже был настолько поглощен научной работой, что забыл прийти на прощальную вечеринку, которую собирался мне устроить сосед. И что всю жизнь я славился тем, что постоянно терял вещи.

И все же у меня есть все основания для тревоги. Каждый из нас подвержен риску развития нейродегенеративных расстройств, при которых человек не просто испытывает проблемы с памятью, но может полностью забыть, кто он такой.

В настоящее время более 50 млн людей[160] страдают деменцией, и, поскольку доля пожилых людей в общей численности населения увеличивается почти во всех странах мира, этот показатель должен вырасти к 2030 г. до 78 млн и до 139 млн к 2050 г. В Англии и Уэльсе[161] деменция недавно вышла на первое место среди причин смерти, обогнав болезни сердца: отчасти потому, что мы достигли больших успехов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как эффективных способов лечения деменции до сих пор не существует. В США она пока отстает от таких причин смерти, как болезни сердца, онкологические заболевания и несчастные случаи, но ее доля постепенно растет. По оценкам специалистов[162], около трети людей, рожденных в 2015 г., будут страдать той или иной формой деменции.

Более чем у половины людей с деменцией[163] наблюдается болезнь Альцгеймера, названная по имени немецкого психиатра Алоиса Альцгеймера, который в 1906 г. описал начальную стадию этого, на тот момент еще безымянного, расстройства. По его наблюдениям, у пациентов периоды спокойствия и ясности ума чередовались с состояниями, для которых были характерны неспособность узнавать обычные предметы, потеря ориентации, забывчивость, беспокойство и даже легкое безумие. Но это был лишь начальный этап. По мере развития заболевания многие пациенты перестают узнавать родных и друзей. Они утрачивают базовые бытовые навыки и не могут говорить, есть и пить. Их все больше пугают собственная беспомощность, потеря представления о собственной личности и растущая неспособность понимать, что происходит вокруг. Но, пожалуй, еще хуже приходится их близким: им приходится наблюдать, как личность близкого человека – супруга, родителя, сердечного друга – постепенно исчезает.

За 100 с лишним лет, минувших с открытия этой болезни доктором Альцгеймером, мы ушли далеко вперед в понимании ее биологических механизмов. То же самое можно сказать и о других нейродегенеративных расстройствах, например болезни Паркинсона и болезни Пика. Все они имеют две общие черты: риск заболевания усиливается с возрастом, а причиной болезни является нарушение функции белков нашего организма.

Белки, как мы видели, – это длинные цепи аминокислот, которые волшебным образом сворачиваются прямо в процессе их синтеза. Ну ладно, не совсем волшебным. Причина, по которой это происходит, заключается в том, что некоторые аминокислоты, подобно жирам, гидрофобны, то есть не любят соприкосновения с водой. С другой стороны, гидрофильные аминокислоты охотно взаимодействуют с молекулами воды. По мере образования белковая цепочка сворачивается и принимает характерную форму, пряча бо́льшую часть гидрофобных аминокислот внутрь белка и выводя гидрофильные на внешнюю сторону, где они находятся в контакте с окружающей водой. Большинство белковых цепей имеют свою особую форму, или укладку, которая стабильна и функциональна. В некоторых случаях белок сворачивается одновременно с другими, образуя комплекс из нескольких цепей. Но принцип всюду одинаков. Проявляя удивительный уровень координации, каждая клетка нашего организма производит не один, а тысячи белков в нужных ей количествах и в нужное время, и все они должны работать слаженно, как хорошо сыгравшийся оркестр. Однако, разумеется, случаются сбои.

Вспомните все то множество причин, по которым приходят в негодность домашние вещи. Даже совершенно новый, только что доставленный вам товар может оказаться бракованным, с рядом заводских дефектов. Вы можете сами нечаянно сломать вещь во время использования. Или она износится и заржавеет, так что станет опасно ею пользоваться, – а то и вовсе перестает служить. Кроме того, есть еще вещи, которые когда-то были необходимыми, а теперь просто больше не нужны. Например, когда вырастают дети, уже не нужны бутылочки для кормления и кроватки. А возможно, технология ушла вперед и мы не находим ей применения, как, допустим, кассетному магнитофону или пленочному фотоаппарату. Или одежда выходит из моды, и мы убираем ее подальше. Еще короче срок годности у продуктов питания. В повседневной жизни мы воспринимаем это все как должное. Выбрасываем испортившиеся остатки еды, чиним или выбрасываем старую одежду, несем в ремонт сломавшиеся устройства или избавляемся от них. Если бы мы этого не делали, наши дома скоро заполнились бы мусором и стали непригодными для проживания.

То же самое происходит с клетками и их белками. Белки тоже могут иметь производственный дефект. Белковые цепи иногда собираются неправильно или не до конца. Или не свертываются в нужную форму. В течение своей жизни они могут эту форму утратить, развернувшись или получив повреждение под воздействием химических или иных факторов. Точно так же как некоторые вещи требуются нам лишь на каком-то этапе нашей жизни, так и многие белки необходимы на краткое время на определенных стадиях развития клетки или возникают в ответ на те или иные внешние воздействия. И так же как мы выбрасываем или переделываем вещи, которые не работают или просто износились и сломались, клетка выработала способы опознавать и уничтожать белки, изначально произведенные с дефектом или ставшие аберрантными позже. У клетки также есть способы избавляться и от совершенно нормальных белков, которые ей больше не нужны. Во всех этих случаях клетка расщепляет дефектный белок на строительные блоки-аминокислоты, которые затем использует для производства новых белков или энергии.

Однако есть принципиальное различие между белками в клетке и вещами, наполняющими наш дом. Производителей обычно не особенно заботит, что происходит с их продукцией после того, как ее купят (вернее, по истечении гарантийного срока). Более того, изготовитель стиральной машины не обязан обеспечивать ее совместимость с другими бытовыми приборами и потому его не волнует, какой марки у вас холодильник или микроволновка, да и есть ли они у вас вообще. Клетки же, в отличие от него, и производят белки, и используют их, а значит, должны обеспечивать бесперебойное взаимодействие многих тысяч белков.

С возрастом механизмы контроля качества и переработки у наших клеток разлаживаются, что приводит не только к нейродегенеративным, но и ко многим другим возрастным болезням, включая воспаления, остеоартрит и рак. Поэтому клетка выработала множество способов обеспечивать качество и целостность своих белков.

Дефекты в белках могут иметь разную природу. Белковая цепь создается в рибосоме, крупной молекулярной машине, которую я изучаю последние 45 лет. Пока рибосома трудится, она считывает генные инструкции, записанные в мРНК, о том, в каком именно порядке сшивать аминокислоты, выстраивая белковую цепь. За миллиарды лет эволюции этот процесс отлажен до совершенства, но иногда все еще возникает производственный брак. Иной раз ошибки содержатся в мРНК, или рибосома ошибается при считывании информации. В таких случаях новый белок получается с неверной последовательностью аминокислот и работает плохо или не работает совсем – почти как новый гаджет с производственным дефектом. В настоящее время и я, и многие мои коллеги пытаемся понять, как клетки распознают эти ошибки и целенаправленно их устраняют.

Даже если аминокислоты в новой белковой цепи расположены в правильной последовательности, выходя из рибосомы через специальный тоннель, она еще должна свернуться, принимая правильную форму. Хотя белковая цепь уже содержит всю информацию, необходимую для обретения ею нужной формы, обычно этот процесс не совсем произвольный. У крупных белков при укладке возникает проблема с разделением гидрофобных участков на разных частях цепи, чтобы они не сцеплялись друг с другом (или, того хуже, с другими цепями, которые образуются в то же самое время). В процессе сворачивания возможны самые разные сбои[164], поэтому клетки – от бактериальных до человеческих – обзавелись в ходе эволюции особыми белками, чья функция – помогать другим белкам правильно укладываться. Рон Лэски, один из моих коллег в Кембридже, в шутку назвал такие белки шаперонами[165]. (Помимо всего прочего, Лэски еще и фолк-певец, он сочиняет и исполняет остроумные песни о жизни с точки зрения ученого. В одной из них он рассказывает, как в молодости выступал в небольшом зале в Англии на пару с Полом Саймоном, когда ни один из них еще не был известен, – и тут же понял, что ему лучше оставаться ученым.) Подобно компаньонкам в Викторианскую эпоху, которые сопровождали молодых леди, следя за соблюдением приличий при общении с противоположным полом, эти белки не допускают неподобающих взаимодействий между участками белковой цепи и разными цепями. Но, даже несмотря на это, белки иногда сворачиваются неправильно.

Даже после того как белок принял правильную форму, его можно развернуть обратно. Белки в курином яйце свернуты надлежащим образом, чтобы выполнить свою коллективную функцию – помочь оплодотворенной яйцеклетке вырасти в цыпленка. Но если это яйцо сварить, его белки развернутся. Точно так же, если вы накапаете в молоко лимонный сок и размешаете, кислота развернет белки молока. В обоих случаях, когда белковые цепочки разворачиваются, гидрофобные аминокислоты, ранее спрятанные внутри цепи, вступают в контакт с окружающей их жидкостью. Это заставляет белковые цепи сцепляться друг с другом и спутываться, при этом белок яйца или молоко превращаются в студенистую массу.

Однако даже без термической обработки или воздействия лимонной кислоты белки не находятся в неизменно стабильном состоянии. Атомы в них постоянно «танцуют», а сам белок дышит и колеблется относительно своей усредненной формы. И со временем может развернуться самопроизвольно либо под влиянием окружающей среды. Нередко после этого он вновь укладывается, принимая свою изначальную форму, но в некоторых случаях образует сгустки. С возрастом количество таких сгустков в клетках увеличивается, а это означает, что все больше белков перестают функционировать. И хуже того, эти белковые агрегаты могут приводить к развитию таких заболеваний, как деменция.

Итак, во-первых, у человека могут быть белки, изначально сформировавшиеся с дефектами, или белки, неправильно свернувшиеся позже. Но это еще не все. Во многих белках, после того как они сформировались, в определенных точках на поверхности прикрепляются дополнительные молекулы сахара. Этот процесс, называемый гликолизированием, важен для функционирования белка. Но с возрастом[166] молекулы сахара тоже начинают цепляться к белкам случайным образом, и такой процесс называется гликированием – чтобы отличать его от нормального и упорядоченного процесса гликолизирования. С гликированием связаны многие распространенные заболевания. Например, глазные болезни, такие как дистрофия желтого пятна или катаракта, возникают из-за того, что белки хрусталика и сетчатки модифицируются молекулами сахара, что изменяет их свойства и препятствует нормальному функционированию. Эти белки тоже нужно распознавать и уничтожать, прежде чем они принесут вред.

Первая линия защиты – это шапероны, которые возвращают неправильно уложенным белкам нужную форму. Но, если несвернутые белки накапливаются, необходимы более радикальные действия. У клеток имеется сложно устроенный сенсор[167], выявляющий скопления таких несвернутых белков. Это одно из первых звеньев так называемой сигнальной системы «ответа на несвернутые белки» (unfolded protein response, UPR). Во-первых, сначала синтезируется больше шаперонов, которые помогают свернуть аберрантные белки. Во-вторых, они помечаются для последующего уничтожения. Так как очевидно, что возникла проблема с правильным сворачиванием белков, клетка одновременно снижает или полностью прекращает их производство. В крайних случаях[168], когда все эти меры не спасают, ответ на несвернутые белки может подтолкнуть клетку к самоуничтожению.

Каким образом клетка уничтожает белки, которые определяет как дефектные или нежелательные? Почувствовав, что не все в порядке, она помечает такой белок молекулой убиквитина – другого небольшого белка. Убиквитин (от лат. ubique – «повсюду, везде») был открыт в середине 1970-х гг. и получил такое название, потому что встречался повсеместно – ученые обнаруживали его почти в каждой ткани, которую исследовали. По всей видимости, он каким-то образом связан с регуляцией белков в клетке, но как именно, тогда не понимали.

Позже была открыта протеасома – крупный молекулярный механизм[169], который работает как гигантский утилизатор отходов. Белок, помеченный убиквитином, попадая в протеасому, расщепляется на блоки-аминокислоты, которые можно использовать вторично. Конечно, легко представить, насколько опасной могла бы быть такая мощная машина расщепления, если бы имела возможность распоряжаться белками по своему усмотрению, поэтому весь этот процесс тщательно регулируется. Протеасома перерабатывает не только дефектные белки, но и полностью функциональные, просто больше не нужные клетке.

Любой дефект протеасомы или системы убиквитинирования (то есть маркирования убиквитином) приводит к тому, что нежелательные белки задерживаются в клетке и вызывают проблемы. Активность протеасомы падает с возрастом, и есть основания полагать, что это является одной из причин старения. Намеренное повреждение протеасомы[170] или системы убиквитинирования может оказаться смертельным, и даже незначительные неисправности могут вызвать возрастные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера или Паркинсона.

Убиквитин-протеасомная система прекрасно отлажена для утилизации ненужных или аберрантных белков. Она работает, расщепляя по одной белковой цепи за раз. Подобно измельчителю в вашей кухонной раковине, она перерабатывает отходы порционно. Но что, если клетке нужно избавиться от громоздкого хлама, как нам приходится иногда выбрасывать старые диваны, поломанную мебель или бытовую технику? Беспокоиться тут не о чем. Природа предусмотрела для этого аппарат, который, как ни странно, был открыт на несколько десятилетий раньше протеасомы.

Ученым давно известно, что клетки высших организмов имеют ядро, в котором содержатся хромосомы, но, изучая клетку все более детально с помощью все более мощных микроскопов, они обнаружили, что там имеется много других специализированных структур, которые называются органеллами. Однако, каким образом эти структуры между собой взаимодействуют, обеспечивая функционирование клетки, оставалось загадкой. Как выяснилось, одна из этих структур играет важнейшую роль в переработке клеточных отходов.

В 1955 г. Кристиан де Дюв, деливший свое время между Рокфеллеровским университетом в Нью-Йорке и Лёвенским католическим университетом, открыл органеллу, которую назвал лизосомой. Де Дюв с коллегами из Лёвена установили, что лизосома наполнена пищеварительными ферментами, которые расщепляют любой из основных компонентов живой материи. Поначалу лизосому сочли довольно неинтересной – не более занимательной, чем городская свалка. Но ситуация заиграла новыми красками, когда ученые доказали, что лизосома нередко содержит остатки других органелл клетки. Любые виды нежелательных структур отправлялись в лизосому на утилизацию. Де Дюв предложил термин «аутофагия»[171], потому что клетка переваривает части самой себя. Но как клеточный мусор попадает в лизосому?

В клетке есть сферическая структура с двуслойной мембраной под названием «аутофагосома», которая, формируясь и увеличиваясь в размере, постепенно захватывает все, что клетка хочет утилизировать. Аутофагосому можно представить в виде большого мусоровоза. Мусором, который она собирает, может быть все что угодно, от белковых агрегатов до крупных органелл. В конечном итоге аутофагосома сливается с лизосомой, чтобы доставить свое содержимое на переработку и утилизацию. И если протеасома напоминает измельчитель отходов в вашей кухонной раковине, то лизосома – это крупный мусороперерабатывающий комбинат в вашем городе.

Описанный выше процесс происходит постоянно, и он строго регулируется. Если клетка подвергается стрессу или голодает, уровень аутофагии повышается. Чтобы пережить трудные времена, вполне разумно расщеплять белки и другие структуры и перерабатывать их.

Однако это все же не объясняет, как клетка решает, что именно и когда отправлять в лизосому. Чтобы продвинуться в решении этой загадки, ученым пришлось ждать еще почти 50 лет. В конце 1980-х – начале 1990-х гг. молодой доцент Токийского университета Ёсинори Осуми пришел к интересной идее.

Развитие биологии нередко происходит благодаря изучению простых организмов, которые легко выращивать в лаборатории, и при этом у них достаточно легко вызывать мутации, а кроме того, открытия, сделанные на этом материале, можно легко экстраполировать на более сложные организмы, в том числе на человека. Осуми обратился к такому фавориту молекулярных биологов, как дрожжи, у которых, как и у всех остальных эукариот, имеются лизосомы. Выделив штаммы[172], в которых лизосомы накопили клеточный мусор, он сумел определить десяток генов, необходимых для активации аутофагии. Благодаря этим открытиям сегодня мы знаем, что аутофагия происходит постоянно как часть общего процесса поддержания жизнедеятельности клетки. Ее уровень может повышаться или снижаться в зависимости от потребностей клетки. Также она запускается, когда клетке необходимо избавиться от вторгшихся вирусов или бактерий. Для такого вида аутофагии нужны особые адаптерные белки, которые распознают чужеродные объекты и доставляют в аутофагосому, которая затем транспортирует их в лизосому для уничтожения. Аутофагия – единственный способ, которым клетка может разрушать столь крупные структуры.

Может показаться, что единственная функция аутофагии – решение проблем в самой клетке, но она также критически важна для развития зиготы во взрослый организм. Представьте, что вы живете в прекрасно обустроенном доме, но хотите его немного переделать. Возможно, у вас прибавление в семье или вам понадобилось больше места, чтобы вы могли работать дома во время пандемии. А может, просто захотелось сделать кухню побольше. Когда нужна перестройка дома, приходится что-то разрушать, прежде чем начинать строить. Убирать стены, перегородки, трубы или выбрасывать мебель, которая не вписывается в новую планировку. Наши клетки проходят через подобный процесс по мере того, как дифференцируются из стволовых (тотипотентных или плюрипотентных) клеток в специализированные клетки тканей, такие как нейроны или мышечные волокна, существенно различающиеся по внутренней организации и структуре. Это происходит также благодаря аутофагии.

Одним словом, аутофагия нужна для того, чтобы обеспечивать нормальное развитие клетки, так как очищает ее от дефектных белков и стареющих структур, а также для того, чтобы уничтожать бактерии и вирусы. У этого процесса так много важных функций[173], что, если он нарушается хотя бы частично, у нас появляются серьезные проблемы, от рака до нейродегенеративных расстройств.

До сих пор мы говорили о том, как клетки поступают с белками и более крупными структурами, в которых обнаружились дефекты или которые перестали быть нужными. Если накапливается слишком много дефектных белков, механизм утилизации не успевает с ними справляться. В такой ситуации имеет смысл поскорее прекратить синтез новых белков, как мы перекрываем трубу, если у нас потоп в ванной. Тем более что клетке незачем производить новые белки и расти, если она голодает или подвергается стрессу.

Один из способов, с помощью которых клетка это делает, – не давать рибосомам запустить процесс считывания мРНК для производства белков. Пока клетка борется с кризисной ситуацией, производство белков замедляется, что немного напоминает ситуацию, когда на шоссе образовался затор и машинам не дают выезжать на трассу, чтобы не усугубить проблему. Этот процесс прекращает производство большинства белков, но включает синтез белков, смягчающих стресс и помогающих клетке его пережить. Если продолжить аналогию с дорожными пробками, это все равно что дать сигнал не пускать новые машины и одновременно направить эвакуаторы для расчистки места аварии, вызвавшей затор.

Процесс остановки синтеза большей части белков и запуска производства нескольких полезных в данной ситуации белков может быть вызван недостатком питания, вирусной инфекцией или избытком несвернутых белков. Поскольку это универсальная реакция на самые разные воздействия, она называется «интегрированный ответ на стресс» (ИОС)[174].

Можно предположить, что проблемы с качеством и количеством белков должны обостряться с возрастом и сильный ИОС был бы в этом случае полезен. Это вполне подтвердилось в результате исследований, проведенных несколькими группами ученых. После удаления генов[175], активирующих ИОС, мыши оказывались более подвержены различным патологиям, вызванным нарушением синтеза белка. У мышей с патологиями, вызванными неправильной укладкой белка, после лечения препаратами, поддерживающими ИОС, наблюдалось сглаживание симптомов, подавление же ИОС, напротив, ухудшало состояние животных и ускоряло их гибель. Такие препараты, как гуанабенз или его производное Sephin1, усиливающие интегрированный ответ на стресс, предотвращают болезни, вызванные слабым контролем качества синтезированного белка. Они также увеличивают продолжительность жизни[176], хотя по меньшей мере одна группа исследователей так и не пришла к определенному выводу в отношении того, как действуют эти препараты и влияют ли они непосредственно на ИОС[177].

Все это убедительно доказывает пользу восстановления или усиления ИОС в пожилом возрасте, однако некоторые исследователи обнаружили прямо противоположное. По их данным, удаление генов[178], запускающих ИОС, облегчает у мышей некоторые симптомы болезни Альцгеймера, в частности нарушения памяти. Молекула, подавляющая ИОС, улучшает когнитивную память и устраняет когнитивные расстройства после травм головного мозга. Что еще более удивительно[179], этот эффект наблюдался даже в том случае, когда экспериментальный препарат, являющийся ингибитором интегрированного ответа на стресс (ISRIB), вводили спустя месяц после получения травмы.

Почему отключение универсального механизма управления может быть полезным? Нахум Зоненберг[180] из Университета Макгилла в Монреале, специалист в области контроля синтеза белков и один из соавторов исследования, посвященного ИОС-ингибиторам (ISRIB), считает, что бывают такие патологические состояния, когда ИОС постоянно выходит из-под контроля. Он может подавлять синтез белков без необходимости или в гораздо большей степени, чем следует. Это все равно как если бы тормоза в машине были нажаты все время, а не только в ответ на сигнал сбросить скорость или в экстренной ситуации. Вместо средства спасения жизни они становятся досадной помехой. Даже в пожилом возрасте нам по-прежнему необходимо вырабатывать новые белки. Например, для формирования новых воспоминаний требуется синтез белков, которые укрепляют связи между клетками мозга. Но, если сам ИОС выходит из-под контроля, мы не можем синтезировать белки в нужном количестве. В таких случаях отключение ИОС может оказаться полезным.

В прессе ИОС-ингибиторы преподносили как «волшебную молекулу», способную укреплять ослабевшую память и лечить повреждения мозга. Компания Calico Life Sciences из Сан-Франциско, принадлежащая Alphabet, родительской компании Google, приступила к клиническим испытаниям препаратов, подобных ISRIB, подавляющих ИОС. Питер Уолтер, один из тех, кто открыл реакцию на несвернутые белки и ингибитор интегрированного ответа на стресс (ISRIB), недавно ушел с престижной должности профессора Калифорнийского университета в Сан-Франциско, чтобы работать в частной компании Altos Labs, которая координирует деятельность нескольких научно-исследовательских институтов с целью поиска способов остановить или обратить вспять процесс старения; ее кампусы находятся в Калифорнии и в Кембридже.

Что из всего этого получится, мы не знаем. Не стоит забывать, что ИОС – это универсальный механизм управления, предназначенный именно для разрешения проблемных ситуаций в жизни клетки, таких как накопление несвернутых белков, аминокислотное голодание и вирусные инфекции. Как уже упоминалось выше, изначально ученые обнаружили, что продолжительный ИОС полезен при ряде патологических состояний. Таким образом, в некоторых случаях усиление ИОС может быть благоприятным, а в других его лучше подавить. Точно определить, какой уровень ИОС является оптимальным на том или ином этапе, вряд ли будет просто, и нам, вероятно, еще предстоит немало поработать, прежде чем мы сможем с уверенностью использовать этот процесс как средство длительного лечения возрастных болезней.

В этой главе мы рассмотрели многие вопросы, но все их связывает нечто общее. Чтобы клетка успешно функционировала, тысячи ее белков должны действовать согласованно. Они должны производиться точно в нужное время и в нужном количестве и принимать правильную форму. Это похоже на симфонический оркестр, в котором все инструменты играют свои партии вместе. И, как в некоторых современных оркестрах, без дирижера. Если какие-то партии исполняются с ошибками, симфония не складывается.

До сих пор мы обсуждали только различные способы, с помощью которых клетки узнают о возникающих неполадках, и то, как они эти неполадки устраняют. Это удивительно сложная сеть внутриклеточных взаимодействий, которую, в свою очередь, регулирует еще одна группа белков. Если же повреждаются белки-регуляторы, проблемы усугубляются. Именно это и происходит, когда мы стареем.

МЫ НАЧАЛИ ЭТУ ГЛАВУ С РАЗГОВОРА об одной из страшных проблем старости – болезни Альцгеймера. Это расстройство, которым страдает все большее число пожилых людей, как оказалось, связано с любопытной группой заболеваний, причина которых была установлена самым неожиданным образом. Ключевую роль[181] в разрешении загадки болезни Альцгеймера сыграл Карлтон Гайдушек, ученый, в котором сочеталось несочетаемое – он стал нобелевским лауреатом и был осужден за растление малолетних.

Получив ученую степень в области медицины в Гарвардском университете, Гайдушек проходил стажировку в Бостоне, когда его призвали в армию. Так он оказался на корейской войне и там доказал, что лихорадку, от которой умирали американские солдаты, распространяют перелетные птицы. В результате ему предложили[182] должность в Центре по контролю и профилактике заболеваний при правительстве США, но Гайдушек предпочел работать у знаменитого иммунолога Макфарлейна Бёрнета из Мельбурна (Австралия). Бёрнет направил его в Порт-Морсби в Новой Гвинее заниматься исследованиями в рамках международной программы по изучению развития, поведения и болезней детей. Проводить полевые исследования в таком глухом краю, вдали от современных научных лабораторий непросто, но Гайдушек был неординарным человеком. Бёрнет описывал его как «обладателя IQ под 190, с эмоциональной зрелостью 15-летнего подростка»[183] и добавлял со всей откровенностью, что его протеже был абсолютным эгоцентриком, черствым и бесцеремонным. В то же время, отмечал Бёрнет, этот молодой человек из США не позволял ни опасностям, ни физическим страданиям, ни чувствам других людей отвлекать себя от выбранной цели.

В Порт-Морсби Гайдушек, услышав о загадочной болезни под названием куру, которая была распространена среди местного племени форе, отправился в провинцию Истерн-Хайлендс, находящуюся примерно в 300 км от столицы. У заболевших не наблюдалось ни лихорадки, ни воспаления, а умирали они от прогрессирующего поражения мозга, которое вызывало судороги и ярко выраженные аномалии поведения, например приступы неконтролируемого смеха. Двое антропологов, Ширли Линденбаум и Роберт Глассе, были свидетелями того, как женщины и дети форе (но не взрослые мужчины) целиком поедали тела умерших родственников, в том числе кости. Эта практика распространилась у форе незадолго до описываемых событий[184], и, собрав детальные свидетельства о людоедских пиршествах, которые затем сопоставили со случаями болезни куру, поразившей их участников, ученые пришли к выводу, что именно каннибализм каким-то образом способствует распространению этого заболевания. Гайдушек со своим коллегой Винсентом Зигасом заметили, что у форе существует обычай ритуально готовить и поедать мозг умершего родственника. Поэтому Гайдушек предположил, что именно в мозге покойников содержалось нечто вызывавшее у съевших его людей болезнь. Развивая эту мысль, Гайдушек сумел доказать, что шимпанзе можно заразить куру, впрыснув им экстракт мозга умершего от этой болезни пациента.

Исследованный под микроскопом мозг погибших форе оказался испещрен пустотами и напоминал губку. Куру – одна из многих болезней мозга с подобной клиникой, известных под названием «губчатые энцефалопатии». К ним же относится, например, вариантная форма болезни Крейтцфельдта – Якоба. («Вариантная» в данном случае означает, что болезнь не наследуемая, а трансмиссивная.) Приблизительно в 10 % случаев эта болезнь наследовалась, и Гайдушек, точно так же как и с куру, сумел доказать, что экстракт из мозга инфицированных людей может передавать болезнь обезьянам. Сама идея о том, что болезнь в каких-то случаях может наследоваться, а в каких-то передаваться как инфекция, была абсолютно новой. В 1976 г. за это открытие Гайдушеку была присуждена Нобелевская премия.

К сожалению, финал карьеры Гайдушека был не столь блестящим. В течение многих лет он привозил в США детей из Новой Гвинеи и Микронезии, выступая в роли их опекуна. В 1990-е гг. по доносу кого-то из сотрудников его лаборатории ФБР начала расследование в отношении Гайдушека. Агенты убедили одного из мальчиков записать телефонный разговор, в котором Гайдушек признает, что у них был половой контакт. Заключив сделку о признании вины, которая была бы немыслима в наши дни, ученый в 1997 г. провел 12 месяцев в тюрьме, а как только его выпустили, покинул Соединенные Штаты и остаток жизни провел в Европе. В годы добровольного изгнания он продолжал активно заниматься научными исследованиями и сотрудничал с несколькими университетами. Он не выказывал никакого раскаяния[185] в своем поведении, списывая то, как с ним обошлись, на американское ханжество. Многие из мальчиков, его бывших подопечных, продолжали с ним общаться, некоторые взяли его фамилию и даже назвали своих детей в его честь. В 2008 г. Гайдушек умер в номере одного из отелей в норвежском городе Тромсе, куда часто приезжал, чтобы читать лекции в университете.

Идея Гайдушека о трансмиссивности радикально изменила представление ученых об этом классе болезней. Синдром коровьего бешенства (губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота) поражал коров в Великобритании, в особенности в 1980-е гг., вследствие того, что в корм для них добавляли мясокостную муку, содержащую останки больных животных. Приблизительно в то же время больше ста человек умерло от болезни Крейтцфельдта – Якоба. Ученые подозревали, что виной тому было поедание мяса зараженных коров. Связь болезни с зараженным мясом тогда широко не признавалась – например, член кабинета министров Великобритании Джон Гаммер прославился тем, что заставил свою четырехлетнюю дочь Корделию съесть гамбургер перед телекамерами в подтверждение его слов, что британская говядина совершенно безопасна. (Девочка, кстати, не заболела.) Тем не менее многие страны благоразумно запретили импорт британской говядины, отменив запрет лишь после того, как несколько миллионов коров были забиты, а технология их выращивания изменена.

Несмотря на то что трансмиссивность этих болезней считалась доказанной, оставалось неясно, каким именно путем они распространяются. С конца XIX – начала ХХ в. стало незыблемой догмой, что любое инфекционное заболевание переносят живые существа, которые размножаются в организме-носителе, будь то паразиты или патогенные микроорганизмы, такие как бактерии, грибки и вирусы. В начале 1980-х гг. американский невролог из Калифорнийского университета в Сан-Франциско Стенли Прузинер поставил себе целью выявить возбудителя скрейпи – губчатой энцефалопатии овец и коз. Экстракт мозга больных животных оставался заразным даже после стерилизации традиционными методами, такими как нагрев, поэтому преобладала гипотеза, что возбудитель – это вирус, устойчивый к инактивации и имеющий длительный инкубационный период. Но, когда Прузинер после ряда попыток сумел, наконец, выделить из пораженного мозга возбудитель и тот оказался белком, этот вывод был встречен хором скептических голосов. В конце концов, в отличие от вирусов и бактерий белки не могут размножаться, так как же тогда они могут вызывать инфекционное заболевание, которое передается от одного организма к другому?

В последующие несколько лет Прузинер идентифицировал белок – возбудитель скрейпи и показал, что это обычный компонент мозга, который у больного животного имеет аномальную форму. Прузинер назвал этот белок прионом и предположил, что он может существовать в двух формах: нормальной и вызывающей скрейпи. Подобно какому-нибудь злодею, развращающему всех окружающих его хороших людей, этот аберрантный белок действует как шаблон, заставляя все нормальные белки, с которыми он взаимодействует, менять конфигурацию, превращаясь в подобные ему неправильно свернутые прионы. В итоге патологическая форма[186] подобно инфекции распространяется по клетке, а затем – захватывая одну клетку за другой – по всей ткани, вызывая заболевание.

На первый взгляд такие заболевания, как куру, скрейпи и болезнь Альцгеймера, объединяет только то, что они поражают мозг и приводят к смерти, но, как мы увидим, сходство между ними гораздо глубже. Доктор Алоис Альцгеймер лично проводил вскрытие[187] мозга умерших пациентов и обнаруживал скопления амилоидных бляшек вне клеток и нейрофибриллярные клубки внутри нейронов. Однако сначала было неясно, служат ли эти скопления и клубки причиной болезни или являются только симптомом.

В 1984 г. ученые установили[188], что бляшки состоят главным образом из белка под названием «бета-амилоид», который, в свою очередь, формируется после укорочения более крупного белка – предшественника амилоида (Amyloid precursor protein, APP). Болезнь Альцгеймера, как правило, связана с преклонным возрастом и не обязательно наследуется, но у некоторых пациентов – с наследственной формой – она развивается раньше. У них выявлена мутация гена APP[189]. Исследователи также обнаружили ферменты, которые «обрезают» APP, превращая его в зрелый белок бета-амилоид. Имея в виду роль этих ферментов в появлении признаков одряхления организма (senility), ученые назвали их пресенилинами. Мутации в генах этих белков также связаны с наследственной формой болезни Альцгеймера. Казалось, возобладала гипотеза о том, что болезнь возникает в результате образования избыточного количества бета-амилоида либо накопления некорректно произведенного бета-амилоида. Очень многие исследователи сосредоточили внимание на выявлении механизма и причин образования бляшек, а также на поисках методов его предупреждения.

Однако в науке зачастую все не так однозначно. Например, бляшки обычно формируются вне нервных клеток, но почему-то убивают их. Или еще один любопытный момент: другие ткани – например, стенки кровеносных сосудов – тоже содержат скопления бета-амилоида, но только их образование в мозге приводит к смерти человека. Одной из особенностей болезни Альцгеймера, которую не замечали прежде, является то, что внутри некоторых нейронов обнаруживаются нити другого белка, называемого тау-белком. Не в них ли кроется причина болезни?[190]

Хотя поначалу ученые отнеслись к этой идее весьма скептически[191], доказательства, изобличающие тау-белок, начали появляться одно за другим, когда три группы ученых независимо друг от друга обнаружили у пациентов с наследуемой формой деменции, связанной с болезнью Паркинсона, мутации в гене тау. К тому же было достаточно легко предположить, как именно тау вызывает болезнь. Нити тау-белка могут блокировать тонкие аксоны и дендриты, связывающие между собой нейроны, и, что закономерно, именно эти связи разрушаются первыми, вызывая когнитивные нарушения.

Недавно ученые выяснили, что филаменты[192], встречающиеся в мозге больного, – это не просто случайные скопления несвернутых белков. Скорее всего, аберрантные молекулы[193] соединяются, образуя филаменты, характерные для каждого из видов деменции. Результаты исследования постоянно показывают, что нейрофибриллярные клубки, которые обнаруживаются в пораженном мозге, имеют на самом деле строго определенную структуру, точно указывающую на тот или иной вид расстройства. Этим знанием мы не располагали еще несколько лет назад.

Одним словом, на сегодняшний день у нас есть весьма убедительные свидетельства в пользу того, что бета-амилоид, тау и другие белки, образующие филаменты, участвуют в развитии этих заболеваний. Проблема в том, что никто, в сущности, не понимает, что именно делают эти белки в здоровом организме. Мы знаем, что удаление кодирующих их генов[194] вызывает некоторые аномалии у мышей, но бляшки при этом не появляются и болезнь Альцгеймера не развивается. Это означает, что бета-амилоид или тау-белок вызывают болезнь не потому, что прекращают нормально функционировать. Скорее, это происходит в результате того, что их несвернутые формы могут приводить к образованию филаментов, которые распространяются по всему мозгу.

И болезнь Альцгеймера, и прионные заболевания вызываются аберрантными формами белков, которые, соединяясь, образуют клубки или бляшки. Прионы принимают новую, аномальную форму и распространяются, потому что при контакте с нормальными белками меняют их структуру, превращая в такую же патогенную форму. Все больше утверждается мнение[195], что то же самое происходит и при болезни Альцгеймера, и при других нейродегенеративных расстройствах: аномальная, несвернутая форма способна запускать образование филаментов, которые затем пронизывают весь мозг. Введение мышам экстракта пораженного мозга стимулирует преждевременное образование бляшек или клубков. Однако в отличие от прионных заболеваний, таких как куру или губчатая энцефалопатия скота, возможность заражения болезнями Альцгеймера, Паркинсона и подобными им заболеваниями еще никем не доказана. Вероятно, это потому, что мы не едим мозг страдающих деменцией и не впрыскиваем его экстракт себе в голову.

Вопрос о том, что является причиной болезни Альцгеймера, весьма актуален, поскольку здесь скрыт ключ к ее предупреждению. Ответ зависит от того, что вы вкладываете в понятие причины. Непосредственной причиной может быть образование филаментов из тау-белков или бета-амилоидов в мозге. Однако более ранней и фундаментальной причиной можно считать неспособность клетки справляться с избытком несвернутых белков, которые, накапливаясь, начинают формировать филаменты. Это, в свою очередь, вызвано повреждением системы управления клетки: механизмов контроля качества белков и их утилизации, которые мы обсуждали выше в этой главе. А такое повреждение есть результат старения.

Таким образом, можно сказать, что все сводится к тому, что мы просто живем достаточно долго для того, чтобы эти повреждения успели возникнуть. Есть какая-то особая ирония в том, что одно из последствий увеличения продолжительности нашей жизни в последнем столетии – это повышенная вероятность провести последние годы жизни с кошмарными симптомами таких заболеваний, как, например, болезнь Альцгеймера.

Можно ли это как-то исправить? Горькая правда заключается в том, что до сих пор эффективных методов лечения этих видов деменции не существует, несмотря на то что поиск идет уже не одно десятилетие. Точно так же как рак, который очень трудно поддается лечению, потому что опухоли образуются нашими клетками, просто вышедшими из-под контроля, болезнь Альцгеймера вызывается неправильным поведением наших же белков. И, как и в случае с раком, ее развитие могут ускорять как генетические факторы, так и химические вещества или возбудители инфекций. В этом и состоит фундаментальная трудность разработки методов лечения. Совсем недавно, во время пилотных клинических испытаний препаратов на основе антител[196], связывающих бета-амилоиды, после 18 месяцев лечения на 25 % замедлилось снижение когнитивных функций. Такие препараты особенно эффективно тормозят развитие болезни при раннем начале терапии и у людей с относительно невысоким уровнем агрегации тау-белков. Однако у них могут быть опасные побочные эффекты, в том числе судороги и внутримозговые кровоизлияния. Тем не менее испытания этих препаратов показывают, что воздействие на бета-амилоид дает определенный клинический эффект, а на фоне мрачной ситуации, когда пациентам с болезнью Альцгеймера медицина практически ничего не может предложить, даже дорогое и сложное лечение с относительно скромными результатами преподносилось как крупный прорыв.

Впрочем, все недавние прорывы в понимании причин этого заболевания вселяют некоторую надежду. Теперь, когда мы знаем, что структура филаментов не случайна, а сформирована в результате определенных связей между нитями, возможно, удастся разработать препараты, предупреждающие их образование. Другое направление – попытаться подавить выработку этого белка. Кроме того, ученые работают над первопричинами этой болезни, например ищут пути модифицировать стареющие клетки таким образом, чтобы они могли справляться с дефектными белками не менее успешно, чем молодые. Нам также предстоит выявить подходящие биомаркеры, которые служат ранними индикаторами начинающейся болезни. Все больше узнавая о биологических механизмах этого заболевания, мы можем надеяться, что прежде всего найдем новые способы его предотвращения, а также раннего выявления и лечения – если оно уже развивается.