Индия, где я вырос, – страна множества религий, и, кажется, там не бывает такого времени, когда никто не постится. У индуистов посты предшествуют определенным праздникам, а у ортодоксальных бывают еженедельно. Мусульмане постятся весь священный месяц рамадан от восхода до заката, не пьют ни капли воды, даже когда пост приходится на длинные жаркие летние дни индийского субконтинента. Христиане соблюдают пост 48 дней перед Пасхой. И это не просто обязанность верующего. Практически в любой культуре пост и умеренность считаются в широком смысле ключом к долгой и счастливой жизни, а обжорство – пороком.

На протяжении бо́льшей части истории нашего вида люди были охотниками и собирателями и их редкие пиршества перемежались длительными периодами вынужденного поста. Вероятно, метаболизм человека в ходе эволюции приспосабливался к такому образу жизни. Сегодня все иначе, особенно в богатых странах Запада. Как и миллионы других людей, я набрал немалый лишний вес в первые месяцы пандемии COVID–19, когда большинство из нас оказались заперты в четырех стенах, а найти еду можно было не дальше чем в холодильнике. Действительно, сегодня мы наблюдаем широко распространившуюся эпидемию ожирения, которое чревато проблемами, связанными не только с сердечно-сосудистыми заболеваниями и диабетом второго типа, но и с некоторыми видами рака и даже с болезнью Альцгеймера. Помимо этого ожирение – существенный фактор риска при инфекционных заболеваниях: у пациентов с ожирением смертность от коронавируса оказалась значительно выше, чем у людей с нормальным весом. Несомненно, у ожирения имеются и отдаленные последствия: это и плохое здоровье в пожилом возрасте, и сама вероятность умереть от упомянутых недугов.

Причины роста ожирения, который мы наблюдаем, многообразны. Одна из наиболее популярных гипотез состоит в том, что на протяжении большей части истории нашего вида питание было скудным и нерегулярным, так что носители «генов бережливости», которые могли более эффективно накапливать жир, успешнее переживали голодные времена. Сегодня, в эпоху изобилия[197], те же самые гены помогают нам успешно запасать излишки съеденного в виде жира, что и приводит к болезни. Эта идея получила такое распространение, что превратилась в азбучную истину, но сегодня ее подвергают сомнению. Даже в наши дни в США страдает ожирением чуть менее половины населения. Джон Спикман, изучавший соотношение энергопотребления и массы тела у разных видов, убедительно доказывает, что для популяций характерна высокая генетическая изменчивость по такому признаку, как эффективность запасания жира: эту изменчивость он описал словами «дрейфующие гены»[198]. В относительно голодные периоды даже особи, предрасположенные к ожирению, вряд ли были особенно толстыми. Но сегодня обилие калорийной еды вызывает рост ожирения, особенно среди той группы людей, которая унаследовала гены, не доставлявшие в былые эпохи особых неприятностей. Кроме того, исторически у нас не было никаких оснований эволюционировать в сторону умеренности в еде.

Однако, каковы бы ни были причины распространения ожирения, никто не сомневается, что умеренность и сохранение нормального веса – залог хорошего здоровья. Разумеется, переедать вредно, но верно ли обратное утверждение? Если неукоснительно заставлять себя есть меньше, чем мы привыкли, поможет ли это прожить дольше? Первые исследования, в которых попытались ответить на этот вопрос[199], проведенные в 1917 г., никто всерьез не воспринял, вероятно, потому, что на протяжении бо́льшей части нашей истории как вида жизни человека угрожало скорее недоедание, чем переедание. Так или иначе, идея жила, и позднейшие исследования показали, что крысы на низкокалорийной диете более здоровые и живут дольше тех, которым позволяют есть без ограничений.

В режиме ограничения калорий (ОК) потребление калорий снижают на 30–50 % по сравнению с питанием ad libitum (когда животное ест сколько хочет), но следят за тем, чтобы в рационе было достаточно всех необходимых питательных веществ, и не допускают истощения животного. Оказалось, что грызуны и особи других видов при ограничении питания живут на 20–50 % дольше, если учитывать как среднюю, так и максимальную продолжительность жизни. Более того, у них, судя по всему, отодвигается[200] наступление некоторых возрастных болезней, в том числе диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, деменции и рака.

Впрочем, мыши – животные некрупные и живут недолго. А как обстоят дела у видов, более похожих на нас? В 2009 г.[201] в результате продолжительных исследований ученые из Висконсинского университета пришли к выводу, что макаки-резусы в условиях ОК дольше живут и дольше сохраняют молодость и здоровье. Но всего несколько лет спустя продолжавшийся четверть века эксперимент Национального института США по проблемам старения (NIA) привел к противоположным выводам[202]. Рацион, который использовался в Висконсине, был богаче и содержал больше сахаров, поэтому не исключено, что сказалась именно здоровое питание, а не ограничение калорий. В эксперименте NIA животным в контрольной группе не давали есть вдоволь, но отпускали строго отмеренные порции, чтобы предупредить ожирение. Более 40 % животных из контрольной группы в Висконсинском эксперименте заболели диабетом, а в опыте NIA – только 12,5 %. Результаты обоих исследований позволяют сделать вывод, что для животного без лишнего веса, получающего полноценный рацион, дополнительное ограничение калорий на продолжительность жизни существенно не влияет. Примечательно, что масса тела животных в обеих группах, в том числе при ограничении рациона, оказалась больше, чем у их сородичей на воле, то есть даже при строго умеренной диете они предположительно питались сытнее, чем в природе.

Использовать обезьян для экспериментов непросто. Живут они от 25 до 40 лет, исследования в NIA и Висконсинском университете продолжались больше 20 лет и обошлись в миллионы долларов. Проводить такого рода эксперименты с участием людей – которые живут более чем в два раза дольше и чей рацион несравнимо труднее отследить – не представляется возможным. Любые свидетельства о влиянии ОК[203] на долголетие человека сегодня не имеют научного подтверждения, но это не мешает людям экспериментировать на себе и даже рекламировать свой образ жизни в книгах.

Кроме того, мы постоянно слышим, что голодание полезно для здоровья не только за счет того, что мы сокращаем общее потребление пищи. Существует система голодания 5:2[204], адепты которой два дня в неделю урезают потребление калорий до 500–600 в день и нормально едят в остальные пять. Другой метод предписывает съедать весь дневной рацион в определенный промежуток времени длиной в несколько часов. Недавно экспериментаторы изучали на мышах последствия не только ОК и интервального голодания, но и приведения режима питания в соответствие с биоритмами. Они пришли к выводу, что выбор[205] времени кормления с учетом суточных биологических ритмов существенно повышает эффективность интервального голодания. Это могло бы показаться оптимальным решением, однако, как сообщается в комментарии к исследованию, основная часть полученных дополнительных преимуществ может быть вообще никак не связана с временем кормления. Скорее уж наоборот, если позволять мышам есть только днем – когда они обычно спят, – животные окажутся перед незавидным выбором: голод или недостаток сна. Подопытные мыши выбирали второе. При ограниченном рационе, если еду давали равномерно на протяжении всех суток, того, что мыши съедали во время бодрствования, им не хватало, и они предпочитали поступиться сном, чтобы съесть остальное.

Лично я, если не высплюсь, превращаюсь в полную развалину. А с возрастом все тяжелее переношу джетлаг, и после перелета на другой континент едва способен двигаться. Поэтому меня всегда удивляет, почему сон, столь тесно связанный со здоровьем человека, так мало интересует ученых, работающих в других областях науки. Мы привыкли связывать сон с мозгом и, в первую очередь, с глазами и зрением в целом. Но, как убедительно рассказывает Мэтью Уолкер в книге «Зачем мы спим»[206], для сна ни мозг, ни даже нервная система не обязательны. На самом деле, сон – древний и необычайно консервативный феномен, присущий всему живому. Даже одноклеточные формы жизни следуют суточному ритму, напоминающему чередование сна и бодрствования. Учитывая, что спать бывает опасно – на спящее животное легко могут напасть, – совершенно очевидно, что сон обеспечивает колоссальное биологическое преимущество, если эволюция так настойчиво его сохраняет. Влияние сна на состояние нашего здоровья огромно и разнообразно. Например, недостаток сна[207] повышает риск многих возрастных болезней, таких как сердечно-сосудистые и онкологические заболевания, ожирение и болезнь Альцгеймера. Как показало одно из последних исследований[208], связь недостатка сна со старением и преждевременной смертью объясняется, в частности, тем, что нарушаются механизмы, препятствующие накоплению повреждений в клетках.

Однако вернемся к исследованию, в котором время кормления синхронизировалось с временем бодрствования мышей. Хотя при этом специально не отслеживали режим сна мышей, экспериментаторы пришли к выводу, что ОК оказывает существенное благотворное воздействие на здоровье и долголетие, пока сон преднамеренно не нарушается. В течение нескольких десятилетий многочисленные исследования раз за разом подтверждали преимущества ОК перед питанием ad libitum для множества биологических видов.

Если вам кажется, что все это слишком хорошо, чтобы быть правдой, то, вполне возможно, вы правы. В одном из исследований[209] было выявлено, что последствия ОК сильно варьируют в зависимости от пола и линии лабораторных мышей и на самом деле у большинства подопытных животных ограничение калорий сокращало продолжительность жизни. Леонард Хейфлик, один из пионеров геронтологии, весьма скептически относился к идее, что ограничения в питании могут вообще как-то повлиять на старение. Он считал, что животные[210], питающиеся без ограничений, просто переедают, что отрицательно сказывается на их здоровье, а ограничение калорий всего лишь приближает их рацион к природному. Более того[211], выходя за пределы лабораторий и наблюдая животных в естественной среде, ученые видят, как связь между ограничением в еде и увеличением срока жизни становится все менее явной.

Вместе с тем в многочисленных лабораторных экспериментах, по крайней мере в сравнении с питанием ad libitum, ограничение калорийности рациона оказывается полезным не только для мышей, но и для самых разных видов, от червей и мух до скромных одноклеточных дрожжей. Большинство ученых, занимающихся проблемой старения, сходятся во мнении, что ограничения питания у мышей могут продлевать как продолжительность здоровой жизни, так и жизни вообще, а у людей помогают предупреждать онкологические заболевания и диабет, а также снижают смертность. Если разбирать детально[212], то ограничение потребления белков или даже просто сокращение потребления определенных аминокислот, таких как метионин и триптофан (которые тем не менее необходимы в нашем рационе, так как не вырабатываются организмом), могут объяснить по крайней мере некоторые преимущества строгой диеты.

Может показаться нелогичным, что ограничение рациона до минимума, за которым уже начинается недоедание, бывает полезно. В сущности, эффект ОК можно рассматривать как еще один пример эволюционных теорий старения. Высококалорийное питание позволяет быстрее расти и успешно размножаться в более юном возрасте, но позже за это приходится платить ранним развитием болезней и скорой смертью.

Так почему же мы все не придерживаемся низкокалорийного рациона? Причина та же самая, что и у эпидемии ожирения в богатых странах: мы живем теперь в условиях изобилия продовольствия, а эволюция не выработала в нас стремления к умеренности. Помимо того, ограничение калорий имеет и свои минусы. Раны заживают медленнее, снижается устойчивость к инфекциям и убывает мышечная масса, что может привести к серьезным проблемам в пожилом возрасте. Среди других побочных эффектов[213] следует отметить ощущение холода из-за снижения температуры тела и подавление либидо. И конечно же, еще один побочный эффект, который большинству читателей покажется до смешного очевидным, – люди на низкокалорийной диете постоянно хотят есть. На самом деле все подопытные животные, которым ограничивали калорийность рациона, сразу же бросались есть, как только им это разрешали.

Индустрия омоложения мечтает о таблетке, которая бы давала эффект ограничения калорий, но чтобы при этом нам не пришлось отказываться от мороженого и черничного пирога. Чтобы это удалось, нужно точно знать, как ограничение калорий влияет на обмен веществ. А в этой истории полно неожиданных ходов и резких поворотов – и она связана с открытием нескольких совершенно новых процессов в наших клетках.

В 1964 Г.[214] ГРУППА КАНАДСКИХ УЧЕНЫХ отправилась в экспедицию на остров Пасхи, клочок суши в южной части Тихого океана в полутора тысячах миль от ближайшей обитаемой земли. Ученые намеревались изучать болезни, обычные у аборигенов острова, почти не взаимодействующих с окружающим миром. Особенно участников экспедиции интересовало, почему у островитян не встречаются такие заболевания, как столбняк, и это притом, что они постоянно ходят босиком. Исследователи собрали 67 образцов почвы из разных частей острова. Споры столбняка обнаружились лишь в одной из проб: они более распространены в обрабатываемой почве, где разнообразие микроорганизмов существенно меньше, чем в целинной. Эта экспедиция ничего бы больше не обнаружила, если бы один из участников не решил передать собранные образцы в монреальскую лабораторию фармацевтической компании Ayerst Laboratories. Эта компания искала лекарственные вещества, синтезируемые бактериями. К тому времени было уже хорошо известно, что почвенные бактерии, в первую очередь рода Streptomyces, производят разные примечательные соединения, в том числе многие из самых эффективных на сегодняшний день антибиотиков. Считается, что одной из причин их производства являются биологические войны, которые ведут между собой микроорганизмы, вырабатывая соединения, токсичные для других.

Чтобы найти что-то полезное у неизвестных бактерий в образце почвы, нужно сначала изолировать эти бактерии и вырастить их колонии в лаборатории. Затем нужно проанализировать сотни тысяч веществ, производимых этими организмами, проверяя их на наличие полезных свойств. В результате этой долгой кропотливой работы ученые из Ayerst обнаружили, что в одной из пробирок у них содержится бактерия Streptomyces hygroscopicus, производящая вещество, способное подавлять рост грибов. Поскольку грибы больше похожи на нас, чем бактерии, трудно найти такие соединения, чтобы они излечивали от грибковых инфекций, не причиняя вреда нашим собственным клеткам. Ученые решили, что стоит продолжить исследования. Два года ушло у них на то, чтобы изолировать активное вещество, которому дали название рапамицин в честь туземного названия острова – Рапа-Нуи.

Вскоре ученые выяснили, что рапамицин обладает еще одним, потенциально гораздо более полезным свойством. Это мощный иммунодепрессант, не позволяющий клеткам делиться. Ученый из Ayerst Сурен Сейгал передал образец вещества в Национальный институт онкологии. Специалисты института увидели, что препарат эффективно борется с так называемыми солидными опухолями, обычно плохо поддающимися лечению. Несмотря на эти многообещающие результаты, работа с рапамицином была приостановлена в 1982 г. после того, как компания Ayerst закрыла отделение в Монреале и перевела его сотрудников в новый институт в г. Принстон (штат Нью-Джерси).

Сейгал, однако, твердо верил в будущее рапамицина. Перед самым переездом в США он вырастил культуру Streptomyces hygroscopicus и поместил в специальные сосуды. Дома он положил их в холодильник рядом с упаковкой мороженого, наклеив ярлык «Не есть!». Там они пролежали несколько лет. В 1987 г. компания Ayerst объединилась с компанией Wyeth Laboratories, и Сейгал убедил новое руководство заняться изучением рапамицина. Ему поручили исследовать иммуносупрессивные свойства препарата, которые можно использовать при пересадке органов для профилактики их отторжения. В итоге рапамицин одобрили как иммунодепрессант, назначаемый для предотвращения отторжения трансплантатов, но механизм его действия оставался непонятным. Как может вещество одновременно подавлять рост грибов, останавливать деление клеток и быть иммунодепрессантом?

Здесь наше повествование перемещается в швейцарский город Базель[215], где два американца и индиец случайно сделали неожиданное открытие. У одного из этих американцев, Майкла Холла, было необычное интернациональное детство. Он родился в Пуэрто-Рико; его отец работал в международной компании, а мать была специалистом по испанской словесности. Родители Майкла любили латиноамериканскую культуру и решили поселиться в Южной Америке, где мальчик и рос – сначала в Перу, затем в Венесуэле. Когда ему исполнилось 13 лет, родители, решив, что сыну нужно основательное американское образование, внезапно выдернули Майкла из беззаботной жизни в солнечной Венесуэле, где он неизменно ходил в футболках, шортах и сандалиях, и поместили в школу-пансионат в Массачусетсе с его морозными зимами. После школы он поступил в Университет Северной Каролины, намереваясь сначала специализироваться в области искусства, но в итоге решил изучать зоологию и выбрал Медицинскую школу. Студенческая научно-исследовательская работа разожгла в Холле интерес к науке; диссертацию он защитил в Гарварде, а затем в качестве квалифицированного исследователя отправился в Калифорнийский университет в Сан-Франциско. В этот же период он почти год провел в знаменитом Институте Пастера в Париже, где познакомился с француженкой Сабиной, которая стала его женой. Словом, не в пример многим американским ученым, для которых покинуть США все равно что исчезнуть из научного сообщества, Холл в поисках работы рассматривал любые возможности. В Швейцарию он сначала ехать не собирался, но, побывав на собеседовании в качестве кандидата на должность преподавателя в Биоцентре при Базельском университете, Холл просто влюбился – и в институт, и в сам город.

Вскоре после того, как Холл возглавил лабораторию в Базеле, к нему присоединился другой молодой американец, Джо Хитман, который проходил обучение по программе, сочетавшей медицинское образование в Корнельской медицинской школе с исследованиями в Рокфеллеровском университете. Собрав научный материал для защиты диссертации, Хитман не спешил лететь обратно и получать степень – он решил еще поработать в Швейцарии, отчасти потому, что его жена собиралась начать собственную научную деятельность в качестве научного работника в Лозанне. Поискав подходящее место работы, он понял, что больше всего хотел бы сотрудничать с Холлом. Впрочем, первоначальный проект Хитмана оказался неудачным и он уже подумывал о возвращении в Корнелл, когда ему на глаза попалась научная статья о мутациях плесневых грибков Neurospora, получивших в результате резистентность к препарату-иммунодепрессанту циклоспорину. И тогда он пошел к Холлу с идеей изучать иммунодепрессанты на дрожжах.

Хитману повезло: более восприимчивого к этой идее руководителя вряд ли можно было найти. Дело в том, что циклоспорин был одним из самых продаваемых препаратов фармацевтической компании Sandoz, расположенной как раз в Базеле, и Холл уже наладил сотрудничество с одним из ее специалистов, который изучал действие циклоспорина и других иммунодепрессантов. Этот ученый, Рао Мовва, выросший в небольшой индийской деревне, уже добился весьма ощутимых успехов, изучая на дрожжах механизм действия циклоспорина, и теперь горел желанием взяться за рапамицин, который все еще проходил фазу доклинических исследований.

Большинство специалистов восприняли бы эту идею как сущий бред. Что могут рассказать дрожжи – одноклеточные организмы, не обладающие иммунной системой, – о действии иммуносупрессивных препаратов на человека? Но Холл подчеркивает, что эти химические соединения создавались для биологической войны между почвенными микроорганизмами, так что на самом деле дрожжи и были их естественной целью – скорее уж, противоестественно вводить эти вещества человеку. Узнав, что Хитман интересуется этой темой, Холл познакомил его с Моввой, что оказалось весьма на пользу делу, поскольку, работая в такой крупной компании, как Sandoz, Мовва имел возможность синтезировать рапамицин. Однажды он вошел к Хитману в лабораторию с маленьким пузырьком в руке и со словами «Ну вот, это весь мировой запас рапамицина. Хорошенько продумайте, на какие эксперименты его потратить. Постарайтесь не оплошать, ведь это все, что у нас есть».

Эта авантюра себя оправдала. Трое ученых искали мутантные штаммы дрожжей, которые могли бы размножаться даже в контакте с рапамицином, и их эксперименты показали, что большое число новых мутаций произошло в двух близкородственных генах, которые кодируют ряд крупных белков. Названия генов и соответствующих им белков у дрожжей – это, как правило, трехбуквенные сокращения, вряд ли что-то означающие для неспециалиста. Для своей пары генов группа Холла выбрала названия TOR1 и TOR2 (англ. target of rapamycin – «мишень рапамицина»). Для Хитмана в этих названиях было особое очарование, поскольку он жил недалеко от живописных средневековых городских ворот Базеля (нем. Tor – «ворота»).

Это открытие стало настоящим прорывом. Иммуносупрессивные свойства рапамицина ранее объясняли его способностью подавлять рост клеток. Но это вещество также подавляло и рост дрожжей, так что идентификация его белков-мишеней давала ученым возможность увидеть, как именно это происходит. У дрожжей-мутантов выделили два гена, но без их клонирования и секвенирования нельзя было узнать, какие белки они кодируют, не говоря уже о функциях этих белков.

К тому моменту в лаборатории Холла этой темой уже почти перестали интересоваться. Хитман оставался в Базеле сколько мог, но в итоге ему пришлось возвращаться в Нью-Йорк, чтобы завершить медицинское образование. И хотя уже было общепризнано, что рапамицин – потенциально важный препарат-иммуносупрессор, в те дни никто не догадывался, каким важным окажется открытие, сделанное базельской группой ученых. Дрожжи-мутанты Хитмана тем временем хранились в лабораторном холодильнике – пока за них не взялась очередная студентка, удрученная неудачей своего первого проекта. Вместе с еще одним студентом и сотрудниками лаборатории она использовала мутантные штаммы, чтобы клонировать и секвенировать гены TOR1 и TOR2. В те дни секвенирование генов выполнялось вручную. Кроме того, проект был не рядовым: эти гены – самые крупные в клетках дрожжей – были похожи друг на друга, но не идентичны. Один из них оказался жизненно важным – его удаление приводило к гибели дрожжей, удаление второго такого эффекта не вызывало.

Изучение механизма действия препарата-иммуносупрессора и потенциального противоопухолевого средства имело огромное значение для медицины, поэтому Холл и его коллеги, взявшиеся за эту работу, фактически приняли участие в напряженной научной гонке по выявлению мишени рапамицина. В США три группы исследователей занимались выделением белка – мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Это оказался белок, аналогичный тем, которые группа Холла обнаружила у дрожжей и которые кодировались двумя генами – TOR1 и TOR2. Ученые, как правило, весьма амбициозны, никто из них не хочет оказаться вторым. Ведь это почти то же самое, что вторым покорить Эверест или быть второй парой астронавтов, побывавших на Луне, – такого признания, как первые, они уже не получат. Вот и в случае с двумя генами уязвленное самолюбие и общее нежелание оказаться на вторых ролях привели к появлению сразу нескольких названий и, как следствие, к путанице.

Исследователи из США поняли, что обнаружили у млекопитающих фактически разновидность того же белка, который уже открыла группа Холла. Тем не менее, проигнорировав это, некоторые ученые присвоили ему другие, совершенно иные названия. Однако в итоге все согласились с тем, чтобы называть этот белок (и ген) mTOR, где m означает mammalian, то есть «млекопитающие», чтобы отличать его от TOR дрожжей. Позже тот же белок выделили у множества других организмов, включая мух, рыб и червей, и картина сложилась довольно нелепая: биологи, изучавшие рыбку Danio rerio (данио-рерио или зебрафиш), называли свою версию белка DrTOR или zTOR (по названию рыбки). В конце концов договорились использовать название mTOR для всех биологических видов – кроме, как ни странно, тех самых дрожжей! – и букву m теперь толковать как «механистический», а это, на мой взгляд, лишено всякого смысла, поскольку предполагает, что есть еще мишень-белок рапамицина, не «механистический» (что бы это ни значило). Почему нельзя было просто вернуться к оригинальной версии названия – TOR, для меня загадка. Ради логики и из уважения к первооткрывателям я буду называть этот белок (и ген, соответственно) TOR, но, если вы где-то прочтете о TOR со строчной буковкой m впереди, просто имейте в виду, что это, в принципе, тот же самый белок.

О том, что рапамицин сдерживает рост клеточных культур, было известно с самого начала, но никто не понимал, как это происходит. Ограничивает ли он число клеток или средний размер клетки? Холл сначала предполагал, что рапамицин просто подавляет деление клеток, однако, выслушав возражения известного эксперта в этой области, он пришел к заключению, что TOR на самом деле контролирует рост клеток, активируя синтез белков в клетке по мере поступления питательных веществ. Среди прочего Холл с коллегами продемонстрировали, что в присутствии рапамицина или мутировавшего гена TOR клетки выглядят истощенными и перестают расти даже при наличии доступных питательных веществ.

Биологам давно известно, что размер и форма клетки в значительной степени запрограммированы. Размер клеток различается не только у биологических видов, но и у разных тканей и органов. Например, диаметр яйцеклетки примерно в 30 раз больше диаметра головки сперматозоида, а у нейронов бывают отростки, аксоны, до метра и более длиной. Вопрос о том, как именно регулируются форма и размер клеток[216], и сегодня является предметом серьезных научных исследований. Но в общем, считалось, что клетки будут сами собой расти и делиться, пока их обеспечивают питанием, – если, конечно, они не получают специальный сигнал остановить рост. Опыты Холла перевернули эту догму. Оказалось, что рост клетки не пассивный процесс – напротив, TOR активно его стимулирует, отслеживая доступность питательных веществ.

Можно провести аналогию с паровозом и автомобилем. Начав движение, паровоз будет катиться по рельсам, пока в топке горит уголь, а в котле есть вода, – если только машинист не остановит его, выполнив нужные для этого действия. А вот машина, даже с полным баком бензина, будет двигаться только тогда, когда водитель нажимает педаль газа: нужны активные действия, чтобы использовать топливо. TOR – это водитель, который держит ногу на акселераторе, чтобы необходимые питательные вещества использовались для роста клеток.

Выводы Холла означали смену парадигмы в понимании того, как растут клетки, и противоречили представлениям, устоявшимся за последние десятки лет. Его статью отвергали[217] семь раз, прежде чем она вышла в журнале Molecular Biology of the Cell в 1996 г. Приблизительно в то же время Холл сотрудничал с Нахумом Зоненбергом – ученым, о котором мы говорили в предыдущей главе, когда речь шла об интегрированном ответе на стресс. Зоненберг известен прежде всего своими работами по рибосомной инициации, то есть о том, как рибосома находит начало кодирующей последовательности в иРНК и приступает к ее считыванию и синтезу белков. Холл и Зоненберг установили, что без активного содействия TOR клетка не может запустить процесс трансляции иРНК для синтеза белков и прекращает расти.

Первые открытия Холла и других исследовательских групп словно прорвали плотину. С тех пор TOR стал одной из самых исследуемых молекул в биологии: только в 2021 г. вышло около 7500 статей на эту тему. Сомнений нет, выяснить механизм подавления иммунитета рапамицином было важно. Но даже самые блестящие ученые, приступая к решению этой задачи, не могли представить, что им предстоит открыть один из крупнейших и важнейших метаболических центров клетки. В процессе обмена веществ белки редко работают изолированно: они влияют на действие других белков. Если представить эти белки узлами, соединенными друг с другом, как города на карте воздушных сообщений, TOR окажется крупным международным транспортным узлом типа Лондона, Чикаго или Сингапура, связанным прямыми рейсами с городами по всему миру.

Как может один белок оказывать такое комплексное воздействие на клетку и как именно он связан с ограничением потребления калорий? С тех пор как Майкл Холл и его коллеги секвенировали два гена TOR, мы знаем, что TOR-белок входит в семейство белков, называемых киназами. Это ферменты, которые нередко играют роль переключателей, добавляя в другие белки фосфатные группы, действующие как метки на включение или выключение. (Добавление фосфатной группы называется фосфорилированием, а белки с дополнительной фосфатной группой – фосфорилированными.) Иногда киназы активируют другие киназы, а те, в свою очередь, активируют другие ферменты. Киназы можно рассматривать как часть огромной системы реле, в которой множество разных белков, соединенных в единую сеть, включаются и выключаются по сигналам, поступающим из окружающей среды, или в зависимости от состояния клетки. Карта всех белков, участвующих в активации или активируемых молекулами TOR, невероятно сложна. Поэтому неудивительно, что, реагируя на множество разных сигналов из окружающей среды и затем включая и выключая разные мишени, TOR оказывает столь широкое воздействие на клетку. Некоторые из этих внешних сигналов улавливаются не самим TOR, а другими белками, которые его активируют.

Белковая цепь TOR функционирует не сама по себе. Она входит в состав двух более сложных внутриклеточных мультимолекулярных сигнальных комплексов: TORC1 и TORC2. Из них гораздо лучше изучен белковый комплекс TORC1, который активируется белками, определяющими уровень питательных веществ, таких как отдельные аминокислоты и гормоны, в том числе стимулирующие рост – так называемые гормоны роста. Кроме того, он отслеживает уровень энергии в клетке. Если условия благоприятны, TORC1 обеспечивает синтез не только белков, но и нуклеотидов – строительных блоков ДНК и РНК, а также липидов, из которых состоят мембраны всех клеток и органелл.

Одна из важнейших функций TOR состоит в том, что в случае, если в клетку поступает достаточно питательных веществ и она не испытывает стресс, он подавляет аутофагию – описанный в главе 6 механизм, в результате которого поврежденные и ненужные компоненты клетки отправляются в лизосому для уничтожения и переработки. Это разумно, поскольку в этих условиях следует стимулировать рост и размножение клеток, а не наоборот.

Теперь мы понимаем[218], как TOR связан с ограничением калорийности рациона. При ОК в клетки поступает меньше питательных веществ и TOR, обнаружив это, может отключить синтез белков и другие механизмы роста, заодно дав зеленый свет аутофагии. Мы уже видели, насколько важны как контроль белкового синтеза, так и уборка дефектных белков и иного мусора путем аутофагии для поддержания оптимальной работы клетки и для процессов старения в целом.

Но что, если бы нам удалось получить все выгоды от ограничения калорий, но при этом есть столько, сколько хочется, т. е. подавлять нормальную работу TOR и имитировать все последствия этого, не меняя рацион? TOR был открыт именно потому, что он служит мишенью рапамицина. Может ли рапамицин оказаться той давно искомой таблеткой, которая создаст эффект ОК, хотя есть мы будем не меньше прежнего?

Оказывается, что и дефект TOR[219], и подавление TOR рапамицином могут благотворно влиять на здоровье и увеличивать продолжительность жизни у целого ряда организмов, от таких простых, как дрожжи, до мух, червей и мышей. Удивительно, но даже непродолжительный прием[220] рапамицина или относительно позднее для мышиной жизни начало терапии (в возрасте, эквивалентном 60 годам у человека) приводили к заметным улучшениям здоровья и увеличению продолжительности жизни. Кроме того, рапамицин задерживал развитие[221] болезни Хантингтона у специально выведeнной линии лабораторных мышей, предположительно потому, что активизировал аутофагию и предупреждал накопление неправильно свернутых белков. Это показывает, что рапамицин не только удлиняет жизнь мышей, но и поддерживает их организм в здоровом состоянии. Два эти факта, на самом деле, тесно связаны – не исключено, что подопытные мыши живут дольше именно потому, что защищены от различных возрастных болезней.

Хотя рапамицин обладает свойствами иммунодепрессанта, он, как это ни удивительно, улучшает некоторые аспекты иммунного ответа. У иммунной системы есть два важных компонента. Во-первых, B-клетки – разновидность лимфоцитов, вырабатывающих антитела, которые распознают проникших в организм чужаков (бактерии, вирусы и прочие антигены) и цепляются к их поверхности, чтобы «пехота» из отряда самообороны организма поспешила к месту вторжения и уничтожила нарушителей. Но есть еще T-клетки, другой тип лимфоцитов: T-хелперы помогают В-клеткам производить антитела, а T-киллеры, как и подсказывает их название, распознают и разрушают клетки, инфицированные патогеном. Угнетая те части иммунной системы[222], которые отвечают за отторжение пересаженных от донора органов и тканей (таких как почки, костный мозг или печень) и вызывают воспаление того или иного рода, рапамицин одновременно повышает эффективность определенных Т-хелперов, что, в принципе, позволяет улучшить реакцию организма на вакцинацию. Другое исследование, проведенное в 2009 г.[223], показало, что рапамицин омолаживает у мышей стареющие гемопоэтические стволовые клетки, предшественники клеток иммунной системы, и усиливает реакцию организма на прививку от гриппа.

В геронтологическом сообществе результаты этих исследований вызвали немалый ажиотаж, но, прежде чем мы бросимся применять иммунодепрессант как долгосрочную панацею, замедляющую старение, необходимо сделать одно предостережение. Как и следовало ожидать[224], было проведено немало исследований, показавших, что длительный прием рапамицина повышает риск инфекционных заболеваний, например, у онкологических больных. И даже тот, на первый взгляд, обнадеживающий эксперимент 2009 г. с мышами пришлось, как признали его авторы, прервать на две недели перед введением вакцин, чтобы «избежать возможного подавления иммунной системы рапамицином». Поневоле задумаешься: а были бы результаты столь обнадеживающими, если бы прием рапамицина не был приостановлен?

Кроме того, есть вероятность, что некоторые эффекты рапамицина и TOR-ингибиторов обусловлены общим снижением воспаления. В то же время результаты других исследований позволяют утверждать, что для поддержания хорошего здоровья необходимо сохранять тонкий баланс между чрезмерным воспалением и повышенной восприимчивостью к инфекциям. В одном из последних экспериментов было обнаружено, что у рыбок данио-рерио TOR-ингибиторы резко понижают устойчивость к патогенным микобактериям, близкородственным возбудителю человеческого туберкулеза, а значит, как подчеркивают авторы исследования, «следует с особой осторожностью подходить[225] к применению омолаживающей или иммуностимулирующий терапии в тех регионах мира, где заболеваемость туберкулезом высока».

Тем не менее интерес к рапамицину как к потенциальному чудо-лекарству сохраняется. Некоторые энтузиасты предпочли не дожидаться научных подтверждений: один крупный специалист в области геронтологии сообщил мне, что знает нескольких ученых, которые тайком сами применяют рапамицин для омоложения. Однажды я спросил Майкла Холла, что он думает о применении иммунодепрессантов в качестве антивозрастных препаратов, и он ответил: «Думаю, адепты рапамицина взяли на вооружение афоризм Парацельса: "Все есть яд… и все есть лекарство. Лишь доза определяет то и другое"»[226]. Майкл имел в виду швейцарского врача эпохи Возрождения, оправдывавшего таким образом применение веществ, которые он считал целебными, хотя в больших дозах они оказывались ядовитыми. На самом деле, большинство лекарств, даже относительно безобидных, вроде аспирина, в достаточно больших объемах могут быть токсичными. Не исключено, что в небольших дозах или при условии соблюдения определенных интервалов в приеме рапамицин или другие TOR-ингибиторы могут сохранить бо́льшую часть своих полезных свойств, не создавая серьезных рисков для пациента. Тем не менее, прежде чем применять их для борьбы со старением у людей, необходимы долгосрочные исследования их безопасности и эффективности.

Проблема с лабораторными животными, в частности мышами, заключается в том, что они содержатся в совершенно безопасной и практически стерильной среде, которая не воссоздает условий реальной жизни. Чтобы снять эту проблему, Мэтт Кэберлейн из Университета Вашингтона в Сиэтле ведет проект «Старение собак», направленный на изучение здоровья и долголетия домашних питомцев. Псовые не только заметно различаются по размеру, но и живут в совершенно разных условиях, как и их владельцы, к тому же собак можно изучать в их естественной среде, а не в стенах лаборатории. В рамках этого проекта изучаются[227] разные аспекты обмена веществ, в том числе микробиом и различия в старении крупных и мелких пород. А также методом случайной выборки исследуется воздействие рапамицина на крупных собак среднего возраста. Предполагается, что эти и подобные эксперименты помогут установить, будет ли рапамицин в целом полезен для здоровья пожилых людей.

Примечательно, что использование рапамицина для блокировки основного сигнального пути (TOR), играющего важную роль в регуляции старения в клетке, может оказаться полезным. Ключ к этому парадоксу, как и ко многим другим, нужно искать в эволюционной теории старения, о которой мы говорили ранее. Журнал Aging в 2009 г. опубликовал статью Майкла Холла из Базельского университета и биолога-эволюциониста русского происхождения Михаила Благосклонного, которые предлагают следующее объяснение: TOR стимулирует рост клеток, необходимый в начале жизни особи. Но потом ген не может отключиться, даже когда рост, задаваемый им, оказывается излишним и ведет к деградации клеток и развитию возрастных болезней. Холл и Благосклонный считают[228], что, поскольку сигнальные пути, связанные со старением, не могут быть полностью блокированы путем мутации (это было бы вредно или даже губительно в начале жизни организма), их, вероятно, можно ингибировать препаратами, подобными рапамицину, позже, в среднем возрасте, когда неподавленный TOR становится проблемой.

Эту главу я начал с рассказа о том, как старая идея о пользе голодания получила подтверждение в результате научных исследований с ограничением калорийности рациона. Вместе с тем путь к созданию препарата, который мог бы воссоздать эффект ограничения калорий, не требуя от человека жесткого самоконтроля, никак не назовешь прямым и простым. Его отправная точка – небольшая разведывательная экспедиция канадских ученых, отправившихся поискать что-нибудь интересное в почвах далекого острова Рапа-Нуи. Лишь в одном из множества образцов обнаружились бактерии, выделяющие многообещающее соединение, и те едва не погибли в холодильнике ученого во время переезда из страны в страну. Эстафету через несколько лет подхватили два американца и индиец, работавшие в Швейцарии. И ни один из ученых даже не догадывался, что их ждет открытие одного из самых важных механизмов клетки, связанного и со старением, и с развитием рака. В науке именно так часто и происходит: люди, движимые любопытством, находят ответы, которые ведут их к новым вопросам. Эта история – об упорстве, проницательности, таланте и предвидении, но также о роли случая и просто удаче. И если в конце этого странного путешествия мы сможем найти рецепт защиты от неумолимого наступления старости, это будет в полном смысле научным чудом.