Пару раз в год я навещаю в Нью-Йорке своего десятилетнего внука и испытываю то, что знакомо каждому деду. Для своих лет я в неплохой физической форме, но после целого дня, проведенного с ребенком, полностью выматываюсь. Откуда в нем берется такое море энергии, что я устаю, даже просто глядя на него? Одна из причин, по которой я не столь энергичен, как он, объясняет также, почему мы оба являемся сложными организмами, и восходит к событию, случившемуся примерно два миллиарда лет назад.
Первыми формами жизни на Земле были одноклеточные существа, плававшие в первичном бульоне. Как же из них развились мы, люди? Любая клетка нашего тела значительно крупнее и гораздо более сложно устроена, чем типичная бактерия, и даже сейчас остается загадкой, как могла появиться хотя бы одна столь сложная клетка. В начале 1900-х гг. русский ботаник Константин Мережковский предположил, что крупная клетка поглотила меньшую, менее сложную. Само по себе это в порядке вещей: обычно крупная клетка захватывает и переваривает меньшую, либо – если «откусила» больше, чем может «прожевать», – сама погибает от несварения. Мережковский же предположил, что однажды в такой ситуации выжили обе клетки – и поглотившая, и поглощенная, – и с тех пор продолжают сосуществовать и воспроизводиться как единое целое.
Эта гипотеза просуществовала не одно десятилетие, прежде чем получила признание: в 1960-е гг. ее принялась разрабатывать биолог Линн Маргулис. Линн слыла бунтаркой. До брака с химиком Томасом Маргулисом она побывала замужем за астрономом Карлом Саганом, а когда развелась во второй раз, как говорят, заявила: «Я два раза увольнялась с должности жены. Не в человеческих силах быть хорошей женой, хорошей матерью и серьезным ученым. Никто этого не может – от чего-то приходится отказываться»[291]. Одна из самых спорных идей Маргулис – теория Геи, которую они выдвинули вместе с ученым Джеймсом Лавлоком. Она гласит, что биосфера – Земля со всеми ее геологическими элементами, атмосферой и всеми формами жизни, ее населяющими, – это единый саморегулирующийся живой организм. Были у Маргулис и более эксцентричные, если не сказать сомнительные, воззрения. В одном из своих эссе[292] она высказывает мысль, что удар по башням-близнецам 11 сентября был частью заговора, организованного правительством США, и сомневается в том, что причиной СПИДа служит вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)[293]. Возможно, Маргулис чувствовала себя белой вороной, и это могло склонить ее к теориям заговора, но в то же время помогло внести огромный вклад в научное понимание жизни.
Маргулис считала, что симбиоз – это широко распространенное явление, а эукариоты (более сложные клетки с ядром) появились как результат симбиотических отношений между бактериями. В то время преобладала догма, что простейшие бактерии постепенно эволюционировали в более сложные одноклеточные эукариотические формы. Гипотезу Маргулис можно было рассматривать как развитие идей[294] Мережковского, высказанных почти за 60 лет до этого, и все же ее представления казались настолько спорными, что пятнадцать научных журналов отклонили ее статью, прежде чем та была опубликована в Journal of Theoretical Biology (1967) за подписью Линн Саган. Маргулис предположила, что потомство бактерий, когда-то проглоченных более крупными клетками, продолжает ныне существовать в качестве их органелл. В клетках животных эти органеллы известны нам как митохондрии. В растительных клетках кроме митохондрий есть и другие потомки бактерий: хлоропласты, в которых происходит фотосинтез – процесс, в ходе которого энергия солнечного света улавливается хлорофиллом и используется для синтеза сахаров из углекислого газа и воды. И ни мы, ни растения не можем существовать без этих «пассажиров».
В настоящее время ученые считают, что ключевое событие, приведшее к появлению эукариотов, произошло приблизительно 2 млрд лет назад, когда один одноклеточный организм – архея, или архебактерия, – поглотил другую бактерию, поменьше. Вопреки всему поглощенная бактерия выжила, вступила в симбиотические отношения с хозяином-архебактерией, а затем постепенно эволюционировала в митохондрию. За 170 лет, минувших со дня открытия митохондрий, ученые узнали, что они представляют собой узкоспециализированные органеллы клетки, вырабатывающие энергию. Именно эта способность эффективно генерировать энергию позволила нашим примитивным одноклеточным предкам так успешно эволюционировать и дать нынешнее огромное разнообразие клеток, ускорив появление более сложных, многоклеточных форм жизни. Но мы ведь знаем, что энергия сохраняется и не может возникать из ничего. Так что же имеется в виду, когда говорят, что митохондрия производит энергию?
Сравните современный мир с доиндустриальным, более примитивным. В том мире было много разных источников энергии. Можно было использовать энергию солнца, чтобы согреться, или сжигать на огне дрова и иное топливо для получения тепла; можно было использовать энергию текущей воды или ветра, чтобы вращать мельничные жернова; пересекать океаны с помощью энергии ветра. Однако эти источники энергии не заменяют друг друга и имеют весьма ограниченное применение. Например, вы не можете использовать ветер для приготовления пищи.
А теперь посмотрим на современный мир: практически любой вид энергии, от солнечной и ветровой до энергии ископаемого топлива и расщепленного атома, может быть преобразован в электричество. А электричество, в свою очередь, можно использовать практически для любых целей. Оно дает тепло и свет, позволяет перемещаться в машинах и поездах, развлекает с помощью телевизоров, компьютеров и других устройств и обеспечивает мгновенную связь с любой точкой мира. Электричество стало универсальной энергетической валютой – во многом так же, как столетия назад с появлением денег простой товарообмен был замещен товарно-денежным обращением.
Ровно то же самое делают в клетке митохондрии. Они берут менее универсальную форму энергии – например, заключенную в углеводах, которые мы потребляем, – и преобразуют в универсальную энергетическую валюту клеток, которой является молекула аденозинтрифосфата, или АТФ. Мы уже говорили об АТФ – это нуклеозид, в состав которого входят азотистое основание аденин, остаток моносахарида рибозы и цепь из трех остатков фосфорной кислоты. Связи между фосфатными группами относятся, говоря языком химии, к типу макроэргических. Для их формирования требуется много энергии, и эта же энергия высвобождается при их разрушении. Когда клетке нужна энергия для какого-либо процесса, она получает ее, разрывая связь между второй и третьей фосфатными группами, и использует высвобождающуюся в результате энергию. АТФ – это что-то вроде миниатюрной и весьма подвижной клеточной батарейки.
В процессе усваивания пищи, в особенности богатой углеводами, мы эффективно сжигаем сахара, которые получили в результате расщепления этих углеводов. Строго говоря, с точки зрения химии это то же самое, как если бы мы сжигали сахар (глюкозу) на огне, только наши клетки полностью контролируют весь процесс. Итог в обоих случаях один: глюкоза соединяется с кислородом, образуя углекислый газ и воду, и в результате этого процесса выделяется энергия. Именно это происходит, когда мы дышим. Энергия, высвобожденная в процессе дыхания, используется митохондриями для синтеза АТФ.
С химической точки зрения этот процесс идентичен производству электричества на гидроэлектростанции. В отличие от наших клеток, покрытых одной мембраной, у митохондрии их две[295]: каждая представляет собой тонкую двуслойную оболочку из молекул липидов (жиров), которая разделяет водные отсеки. На внутренней мембране митохондрии располагается большой комплекс белковых молекул, который использует энергию дыхания для перемещения ионов водорода, фактически протонов (H+), сквозь внутреннюю мембрану в межмембранное пространство, за счет чего создается градиент, когда по одну сторону мембраны концентрация протонов выше, чем по другую. И как вода[296] всегда стекает с горы, так и протоны стремятся двигаться по градиенту концентрации. Однако мембрана в целом непроницаема для протонов, они могут преодолеть ее лишь через особые молекулы, своего рода молекулярные турбины. Подобно тому как вода, поднятая плотиной ГЭС, подается по трубам на турбины, вращение которых производит электроэнергию, протоны проходят через эту особую молекулу АТФ-синтазы, вращая ее как турбину, и синтезируют молекулу АТФ (аденозинтрифосфат), добавляя к аденозиндифосфату (АДФ), имеющему только две фосфатные группы, третью.
Выработка энергии в митохондриях
Как изобретение денег резко оживило торговлю и подняло уровень жизни, позволив сформироваться высокоорганизованным обществам, а «энергетическая валюта» в виде электричества открыла дорогу развитию сложнейших технологий, так и эффективное производство АТФ дало клеткам возможность усложняться и специализироваться. АТФ – это небольшая молекула, и она при необходимости перемещается по всей клетке. Она поставляет энергию для всех процессов: от производства компонентов клетки и перемещения ее отдельных частей до передвижения самих клеток. Мышцы используют АТФ, чтобы генерировать энергию для сокращения. В нашем мозге АТФ создает электрическое напряжение на мембранах нейронов для передачи электрических сигналов и генерации импульсов. Общее количество АТФ, образующееся за сутки в организме человека[297], сопоставимо с массой его тела[298], причем пятую часть всего АТФ потребляет мозг. Работа мысли сама по себе требует нескольких сотен калорий в день. И почти весь этот объем производят митохондрии.
Эти безбилетные пассажиры – изначально, видимо, паразиты – стали нам незаменимыми помощниками, вырабатывая АТФ, без которого мы не можем обойтись. От своих бактериальных предков митохондрии отличаются и по ряду других аспектов. Например, они утратили почти все свои гены и сегодня митохондриальный геном очень мал и содержит чуть более десятка генов, кодирующих белки. Структурные части митохондрии более чем на 99 % кодируются генами, находящимися на хромосомах в ядре клетки. Эти белки синтезируются в цитоплазме наших клеток и затем с помощью сложного механизма импортируются сквозь одну или обе мембраны в митохондрию. Как и почему митохондрия сумела передать бо́льшую часть своих генов в геном организма-хозяина и зачем она все-таки сохранила часть своего генома, мы точно не знаем. При этом малый митохондриальный геном создает немало проблем: мутации в митохондриальной ДНК могут вызывать болезни, в том числе диабет, сердечную и печеночную недостаточность и такие расстройства, как глухота.
Мы наследуем митохондрии только от матери, потому что сперматозоид не передает свои митохондрии при слиянии с яйцеклеткой. Таким образом, болезни, возникающие из-за дефектов в митохондриальном геноме, передаются исключительно по материнской линии. Несколько лет назад в Великобритании семьям законодательно разрешили иметь «детей трех родителей». Ядро яйцеклетки потенциальной матери с дефектами в митохондриях переносится в яйцеклетку с удаленным ядром, взятую у здоровой женщины. Затем яйцеклетка оплодотворяется сперматозоидом отца и помещается в матку потенциальной матери. У ребенка будут в основном[299] гены от отца и матери, но все митохондрии с их крошечным геномом достанутся от женщины – донора яйцеклетки.
В клетке может содержаться от десятков до тысяч митохондрий. Эти митохондрии не ведут полностью самостоятельное существование, как если бы они были бактериями, развивающимися в культуре. Вместо этого они непрерывно сливаются и разделяются. Митохондрии могут сливаться и смешивать содержимое отчасти для того, чтобы компенсировать поврежденные элементы в каждой из них. Делятся же они разными способами. При делении клетки митохондрия тоже делится, часто прямо посредине. Но иногда она отделяет дефектные части, чтобы их можно было отправить на утилизацию с помощью, например, такого механизма, как аутофагия, который мы рассматривали в главе 6.
При этом митохондрии сливаются не только друг с другом: они разными любопытными способами взаимодействуют с другими органеллами клетки. Оказывается, липиды – молекулы жиров, из которых состоят клеточные мембраны, – узкоспециализированы, поэтому у разных типов клеток и разных органелл свои комбинации липидов. Митохондрии нередко обмениваются компонентами с другими органеллами, чтобы те могли помогать друг другу в производстве необходимых липидов. Причем избыток контактов[300] между этими органеллами и митохондриями может быть столь же пагубным, как и недостаток.
Наконец, митохондрии выполняют множество других функций помимо производства АТФ. Например, именно они оказываются тем местом, где происходит последний этап сгорания сахаров. В них же сжигается запасенный жир, что особенно важно, когда организм недополучает углеводов, например, когда мы голодаем или сидим на диете. Энергия от сжигания жиров также направляется на производство АТФ. Кроме генерации энергии у митохондрий есть свои функции в сложной сигнальной сети, охватывающей всю клетку. Они сообщают клетке, что уровень энергии упал или возрос, чтобы клетка адаптировалась, включая и отключая соответствующие гены и сигнальные пути.
Таким образом, митохондрии ныне выполняют роль не просто электростанций, они стали центральным звеном клеточного метаболизма, и это уже далеко не те безбилетные пассажиры-бактерии в более крупных клетках, которыми они некогда были. Теперь мы сосуществуем с ними, связанные сложными взаимоотношениями. С возрастом, хотя наши митохондрии продолжают работать, в них постепенно накапливаются повреждения. Кроме того, что они начинают менее эффективно вырабатывать энергию, они сами изнашиваются и не так хорошо выполняют множество других задач. Пожалуй, ни одна другая структура[301] в клетке не связана так тесно с избытком энергии в юности и угасанием в старости. Стареющие митохондрии даже меняют форму в процессе деградации, превращаясь из продолговатых «дынек» в круглые пузырьки. Теперь вы понимаете, почему мой внук – с молодыми, здоровыми митохондриями – чувствует себя намного энергичнее и в целом более здоровым, чем я.
ЕСЛИ МИТОХОНДРИИ НЕ МОГУТ РАБОТАТЬ на каком-то определенном минимальном уровне, мы умираем. Напомню, что в большинстве стран смерть констатируют, когда прекращается работа мозга. Если организм не в состоянии обеспечить мозг кислородом и сахаром – такое случается по разным причинам, например при сердечном приступе, – митохондрии в тканях мозга не могут произвести нужный для работы нейронов объем АТФ и мозг погибает. Внезапное отключение кислорода из-за сердечного приступа – случай критический, но даже при нормальном течении жизни митохондрии постепенно ослабевают и в какой-то момент уже не могут работать с нужной эффективностью.
Что приводит к такому исходу? Митохондрии стареют по тем же причинам, что и все клетки, но у них также есть и свои собственные трудности. В 1954 г.[302] Денхам Харман предложил гипотезу, получившую название «свободнорадикальная теория старения». Смысл ее заключался в том, что химически активные виды молекул – некоторые из них называются свободными радикалами – обычно образуются как побочный продукт обмена веществ и со временем наносят клетке ущерб, ускоряя старение. На первый взгляд, гипотеза Хармана[303] помогает понять пользу ограничения калорий. Меньше ешь – сжигаешь в день меньше калорий, производишь не так много вредного побочного продукта. Кроме того, свободнорадикальная теория объясняет, почему животные с быстрым обменом веществ живут, как правило, меньше, чем виды с медленным метаболизмом.
Свободные радикалы образуются по всей клетке, но в митохондриях и они, и другие активные вещества образуются в изобилии. Главная функция митохондрии – сжигание сахара путем его окисления. Кислород, который мы вдыхаем, состоит из двух крепко связанных атомов, образующих молекулу O2. В митохондрии он восстанавливается до двух молекул воды (H2O). Если восстановление кислорода не завершено, остаются частично восстановленные молекулы – высокоактивные промежуточные соединения, которые называются активными формами кислорода или АФК. И эти чрезвычайно активные формы кислорода могут вызвать повреждение различных компонентов клетки, в том числе белков и ДНК. Всякий, кому приходилось водить старую машину, знает, что способен сделать активный кислород с ходовой частью; в том случае, если в уравнение добавляется поваренная соль, реакция ускоряется – вот почему в тех местах, где дороги зимой посыпают солью, машины обычно ржавеют быстрее. В общем, вред, наносимый нашим митохондриям окислением, можно рассматривать как ржавчину внутри клеток.
Как правило, в митохондриях имеются особые ферменты, которые удаляют опасные активные молекулы, прежде чем те успеют причинить вред, но этот механизм не безупречен. Часть свободных радикалов от него ускользает. И со временем они разрушают[304] соседние молекулы, в том числе белки, обеспечивающие работу клетки. Нарушение функции клетки ведет к старению. Но кроме непосредственного вреда эти активные молекулы способны влиять на будущие поколения митохондрий, повреждая митохондриальную ДНК. Эта ДНК кодирует части важнейшего механизма окисления сахара и выработки АТФ, и, если в ней накапливается слишком много мутаций, механизм окажется неисправным. А это, в свою очередь, ведет к снижению эффективности восстановления кислорода, т. е. активных частиц будет оставаться еще больше, и возникнет порочный круг. Свободные радикалы могут также просачиваться в другие части клетки и разрушать их. Поэтому с возрастом митохондрии будут работать все хуже и хуже.
Поначалу теория свободных радикалов Хармана не получила широкого признания, однако целый ряд наблюдений ее подтвердил. Действительно, образование этих высокоактивных соединений увеличивается с возрастом, в то же время активность антиоксидантных ферментов-уборщиков, устраняющих опасные молекулы, наоборот, падает, отчего вред еще больше усугубляется. Однако оставалось неясно, были ли эти изменения только следствием старения или же они сами способствовали дальнейшему старению. Линия мышей[305], у которых ферментов – уборщиков перекиси водорода вырабатывалось больше обычного, жила примерно на пять месяцев дольше среднего мышиного века, что для мышей является значительным увеличением продолжительности жизни. В 2022 г.[306] группа ученых из Германии обнаружила паразита, который удлиняет жизнь организма-хозяина, а значит, и свою, в несколько раз, секретируя белковый коктейль, в который в том числе входят два белка-антиоксиданта. Вероятно, вы помните, что половые клетки, например ооциты, отличаются превосходной репарацией ДНК. Один из способов, которыми они минимизируют[307] ущерб, – подавление одного из ферментов, генерирующих активные формы кислорода.
С момента широкого признания теории свободных радикалов в центре внимания оказались антиоксиданты. Эти соединения, атакующие АФК, превозносили как панацею от любых болезней, включая рак и старение. Резко пошли в рост продажи таких антиоксидантов, как витамин E, бета-каротин и витамин C. Косметические компании принялись добавлять витамин E, ретиноевую кислоту и другие антиоксиданты в лосьоны и кремы для омоложения кожи. Людей убеждали есть продукты, богатые антиоксидантами, например брокколи и белокочанную капусту.
Увы, хотя отдельные исследования[308] подтвердили пользу антиоксидантов, анализ результатов 68 рандомизированных клинических исследований пищевых биодобавок с антиоксидантами, охвативших 230 000 участников, показывает, что эти вещества не снижают смертность, более того, некоторые из них – бета-каротин, витамин A, витамин E – даже повышают ее. Сам по себе такой результат не подразумевает, что теория свободных радикалов не имеет под собой оснований. Однако это означает, что прием добавок с антиоксидантами не дает особой защиты от вреда, наносимого свободными радикалами. Впрочем, не спешите выбрасывать из рациона капусту: свежие фрукты и овощи полезны во многих других отношениях.
Причин, по которым результаты применения добавок с антиоксидантами оказались неутешительными, может быть много. Например, антиоксиданты могут участвовать в метаболизме таким образом, что не будут обеспечивать длительный эффект или же не вполне точно воспроизведут естественный процесс, с помощью которого ферменты избавляют клетку от свободных радикалов и активных форм кислорода. Однако в последние 10–15 лет[309] у некоторых ученых возникли сомнения в том, что оксидативное повреждение, вызванное АФК и свободными радикалами, вообще следует относить к главным причинам старения. Исследования на других биологических видах[310], включая червей и мух, не выявили прямой корреляции между уровнем антиоксидантных ферментов и продолжительностью жизни. На самом деле, вопреки недавно упомянутым мной результатам[311] экспериментов на мышах, другие исследования с использованием таких разных биологических видов, как дрожжи, черви и мыши, показали, что высокий уровень этих ферментов или других механизмов защиты не увеличивает продолжительность жизни. Напротив, в одном эксперименте черви-мутанты с повышенным уровнем свободных радикалов жили на треть дольше обычного срока. Если им давали гербицид[312], стимулирующий активность свободных радикалов, это еще больше продлевало им жизнь, в то время как снижение числа свободных радикалов, достигнутое с помощью добавок-антиоксидантов, наоборот, его сокращало. Голый землекоп живет[313] в несколько раз дольше, чем другие животные его размера, и при этом в его клетках больше АФК.
Какие этому могут быть объяснения? Не исключено, что перед нами пример так называемого гормезиса[314], когда воздействие малых доз смертельного токсина оказывается для организма благотворным. Или, по словам немецкого философа Ницше, то, что не убивает, делает нас сильнее. Свободные радикалы и активные формы кислорода посылают сигналы, стимулирующие выработку детоксицирующих ферментов и ремонтных белков, которые на самом деле защищают клетки. Более того, эти активные формы кислорода повсеместно исполняют роль сигнальных молекул, передающих информацию о состоянии митохондрий в другие части клетки.
Итак, если свободные радикалы и активные формы кислорода сами по себе не являются основной проблемой, то какие еще митохондриальные процессы можно рассматривать как факторы старения? Мы знаем, что мутации митохондриальной ДНК множатся с возрастом, а накопление этих мутаций связано с болезнями. Но вызывают ли они старение? Один из способов выяснить это – создать путем генной инженерии линию мышей, у которых фермент ДНК-полимераза, реплицирующий митохондриальную ДНК, более подвержен сбоям, соответственно, мутации у них будут накапливаться быстрее. Эти мыши-мутанты при рождении казались вполне нормальными, но вскоре у них проявлялись многие симптомы преждевременного старения, включая седину, ухудшение слуха и сердечные расстройства. К возрасту 60 недель[315] большинство из них умирали, нормальные же мыши в этом возрасте еще продолжают жить. Так было получено неопровержимое доказательство того, что повреждение митохондриальной ДНК – важный фактор старения. Примечательно, что у этих мутантов не повышался уровень АФК, следовательно, дело не в том, что рост мутаций приводит к образованию дефектных ферментов, которые еще более усугубляют проблему, способствуя накоплению АФК. Главная причина, по которой мыши с данной мутацией стареют быстрее, пока не выявлена. Имеются данные, свидетельствующие о сложном взаимодействии[316] между дефектами митохондриальной ДНК и стабильностью основной части генома в клеточных ядрах, которое может быть причиной всех более общих проблем, связанных с нарушением ДНК.
Нет никаких сомнений в том, что повреждения митохондрий вредны для клетки и ускоряют старение, однако установить точные причины повреждений достаточно непросто. Клетка человеческого организма может нести в себе от десятков до тысяч митохондрий, у каждой из которых есть собственный геном. И если в ДНК каких-то из них обнаруживаются серьезные повреждения, оставшихся здоровых митохондрий все равно обычно хватает для того, чтобы клетка функционировала. Но в какой-то момент достигается порог, когда поврежденных митохондрий в клетке становится слишком много, и это вызывает столько проблем, что здоровые митохондрии справиться с ними не в состоянии. Бывают и такие ситуации, когда некоторые из поврежденных митохондрий начинают размножаться быстрее, потому что перестают выполнять всю ту работу, которая теперь достается здоровым митохондриям. И тогда клоны дефектных органелл могут возобладать[317], что приводит к серьезным неприятностям для клетки.
Митохондрии не просто генераторы энергии: они глубоко вовлечены в метаболизм клетки. И, накапливая с возрастом повреждения, они способствуют угасанию функций клетки, в которой живут, и ускоряют старение. И этот эффект особенно отчетливо проявляется[318] при увядании стволовых клеток, поскольку они играют такие важные и разнообразные роли. Когда эти клетки перестают функционировать, они не только больше не могут восстанавливать ткани, но и вызывают клеточное старение и хроническое воспаление, а это все – признаки общего старения организма.
Хроническое слабое воспаление – неизменный спутник старения[319], и потому его метко назвали инфламейджингом[320]. Своим существованием инфламейджинг обязан отчасти бактериальной природе далеких предков нашей митохондрии. Старые и дефектные митохондрии легко разрушаются, и их ДНК и другие молекулы попадают в цитоплазму клетки. Клетка принимает их за молекулы чужеродных бактерий и запускает воспалительный процесс. В человеческих нейронах, которые живут чрезвычайно долго, митохондрии особенно подвержены старению. В этом может заключаться одна из причин снижения когнитивных способностей в пожилом возрасте. Помимо прочего, нейроны со стареющими митохондриями менее успешно используют рециркуляционные сигнальные пути, которые помогают утилизировать дефектные белки и органеллы, расходующие энергию. В итоге с возрастом мы все менее устойчивы к деменции.
Все это говорит о том, что поддержание работоспособности митохондрий – необходимое условие хорошего здоровья организма. И механизм, с помощью которого клетки этого добиваются, тесно связан с некоторыми сигнальными путями, задействованными при ограничении потребления калорий, о котором мы уже говорили. Клетка применяет аутофагию, чтобы избавиться от целых митохондрий, которые она определяет как дефектные, и даже от оторвавшихся дефектных частей митохондрий. Процесс отбора митохондрий для их утилизации и переработки называется митофагией. Некоторые особые белки способны распознавать[321], когда что-то идет не так, – они покрывают поверхность поврежденной митохондрии маркерами, которые сигнализируют системе аутофагии, что эту митохондрию надо утилизировать. Ограничение калорий, которое повышает уровень аутофагии через сигнальные пути TOR, также активизирует и митофагию.
Избавляясь от поврежденных митохондрий, клетка должна заменять их новыми: и здесь ограничение калорий тоже может сыграть свою роль. Ингибирование TOR[322] ограничением калорий или приемом рапамицина останавливает синтез многих белков, но запускает производство других белков, участвующих в образовании новых митохондрий. Исследования на дрозофилах показали, что возросшая в результате этих процессов митохондриальная активность[323] напрямую связана с увеличением срока жизни мушки.
Помимо TOR[324] образование новых митохондрий стимулируют и другие сигналы. Впрочем, иногда эти усилия ни к чему не приводят[325]: обнаружив проблемы с митохондриальной функцией, клетка может просто начать производить новые дефектные митохондрии.
ПОКА УЧЕНЫЕ И ПРЕДСТАВИТЕЛИ ФАРМИНДУСТРИИ пытаются создать таблетку, которая помогла бы бороться с причиной митохондриальной дисфункции, существует простой, причем абсолютно бесплатный способ стимулировать образование новых митохондрий – физическая активность. Она включает часть[326] сигнальных путей, стимулирующих производство митохондрий в разных тканях организма, от мышц до мозга. И здесь тоже налицо пример гормезиса. Излишнее физическое напряжение может повредить, и даже не слишком интенсивные упражнения могут на время повысить кровяное давление, окислительный стресс и воспаление, а это все может быть опасно для здоровья. Однако, пока нагрузка не чрезмерна и не опасна – а это определяется общим состоянием здоровья человека и целым рядом индивидуальных особенностей, – она приносит огромную пользу. Один из путей, которыми она усиливает митохондриальную функцию[327], – это генерация активных соединений кислорода, образующихся при неполном окислении в процессе дыхания. Как мы отмечали ранее, эти соединения могут быть полезными для организма, если только их количество не чрезмерно. Разумеется, польза физической нагрузки не исчерпывается этим[328]: она снимает стресс, поддерживает мышечную и костную массу, помогает бороться с диабетом и ожирением, улучшает сон и усиливает иммунитет. И добавьте к этому списку оздоровительный эффект от появления свеженьких митохондрий.
В конце концов, как бы клетки ни старались утилизировать дефектные митохондрии и производить новые, митохондрии неизбежно стареют и тем самым ускоряют другие процессы общего старения организма. Если мутации, накопленные в митохондриальной ДНК, влияют на старение митохондрий, то откуда у младенцев – или у моего внука – берутся здоровые митохондрии? Тот же вопрос, который мы задаем в отношении каждого человека, можно задать и в этом случае. Почему в каждом поколении время переводится назад? Вспомним, что эта перенастройка часов старения имеет несколько причин. Во-первых, клетки зародышевой линии, формирующие следующее поколение, обладают более совершенным механизмом репарации ДНК и стареют медленнее. Во-вторых, эпигенетические метки на ДНК заново наносятся у каждого нового поколения, пока формируются половые клетки. В отличие от ядерной ДНК, митохондриальная не располагает столь сложными эпигенетическими механизмами, но в клетках зародышевой линии она лучше восстанавливается[329]. Более того, существует строгий отбор, который отсеивает мутации в митохондриальной ДНК, и яйцеклетки с поврежденными митохондриями не используются для оплодотворения. Не менее строго отбраковываются и дефектные сперматозоиды, и даже эмбрионы на ранних стадиях формирования, так что любые клетки с неполноценными митохондриями просто отсеиваются. Тем не менее этот отбор не безупречен[330]: по крайней мере, в какой-то степени утрата фертильности с возрастом объясняется старением митохондрий.
Полагаю, вы уже поняли, что все причины старения, описанные к этому моменту, тесно взаимосвязаны. Мы начали с самой, пожалуй, фундаментальной молекулы из всех – нашей ДНК, в которой записана информация, необходимая для синтеза клеткой тысяч белков в нужное время и в нужном количестве. Эту информацию необходимо защищать от искажения. Все эти тысячи белков должны работать согласованно, чтобы обеспечить функционирование здоровой клетки, и у клетки имеется множество механизмов, позволяющих справляться с проблемами по мере их возникновения. Помимо белков в клетке есть целые органеллы, такие как митохондрии, которым нужно работать в симбиозе с остальной клеткой. Скорее всего, эти митохондрии изначально были бактериями, когда-то поглощенными большей клеткой, но потом они стали ключевым звеном нашего обмена веществ. Любые повреждения, накопленные ими с возрастом, запускают целую цепь событий, в свою очередь ускоряющих старение. Все это влияет на старение каждой клетки.
Старение и смерть отдельных клеток нашего организма мы вряд ли замечаем – все-таки их у нас триллионы. Но клетки, если речь не идет о примитивных формах жизни, существуют не в изоляции. В нашем организме им приходится взаимодействовать друг с другом и совместно выполнять работу в составе той или иной ткани или органа. И когда с возрастом в организме накапливается достаточное число клеток с дефектами, начинают проявляться признаки старения, такие как артрит, утомляемость, восприимчивость к инфекциям, ослабление когнитивных способностей, а в более общем плане организм уже не способен работать так же хорошо, как в молодости. Теперь пришло время рассмотреть, каким образом старение отдельных клеток ведет к некоторым заболеваниям в пожилом возрасте.