Наступил 1741 год. 8 августа Швеция объявляет России войну. Причиной войны в манифесте указано вмешательство России во внутренние дела королевства, запрет вывоза хлеба в Швецию и убийство шведского дипломатического курьера М. Синклера. Так началась Русско-шведская война 1741–1743 годов, которую Швеция затеяла в надежде вернуть себе утраченные в ходе Северной войны территории.

Капитан-командор Калмыков в должности Капитана над Кронштадтским портом, принимает непосредственное участие в подготовке к боевым действиям кораблей эскадры и обучении команд.

До конца 1741 года русский и шведский флоты не вступали в огневой контакт. Капитан-командор Калмыков в составе эскадры совершает крейсерское плавание в Финском заливе. Весной 1742 года, по случаю начала на море военной кампании, командиром Балтийского флота назначают вице-адмирала З.Д. Мишукова, а Дениса Спиридоновича Калмыкова производят в контр-адмиралы и определяют к нему под команду.

Для моряков военная кампания 1742 года началась 19 мая. В этот день первыми ушли в крейсерство корабли «Астрахань», «Ревель», «Северная Звезда», «Кронштадт», три фрегата и два прама, которыми командовал контр-адмирал Калмыков. Другой частью эскадры командовал его старый друг контр-адмирал Яков Саввич Барш.

25 июня на военном совете флота было решено сблизиться с противником, стоящим у острова Аспэ. Однако командующий Балтийской эскадры вице-адмирал З.Д. Мишуков, имея флот равный по силе неприятельскому, по каким-то причинам не захотел драться со шведами. Систематически дозорные на марсах замечали шведский флот, но адмирал Мишуков на это никак не реагировал. Так с июня по октябрь 1742 года, русская эскадра активных боевых действий не вела и на зимовку вернулась в Кронштадт.

26 октября 1742 года за проявленную пассивность (трусость?) императрица Елизавета отстранила вице-адмирала Мишукова от командования корабельным флотом, перевела его на должность Командира Кронштадтского порта и над его действиями было назначено следствие.

21 апреля 1743 года вышел высочайший указ графу Николаю Фёдоровичу Головину «иметь главную команду над Нашим корабельным флотом» и немедленно отправиться в Кронштадт. С назначением нового командующего флотом Н.Ф. Головина военные операции в 1743 г. на море велись более активно, но в основном действиями гребного флота (34 галеры, 70 кончебасов). Эскадры шведского флота предпочитали в сражение не ввязываться и прятались в портах.

По окончании Русско-шведская войны (1741–1743) контр-адмирал Калмыков «присутствовал в Кронштадтской конторе над портом».